Un biomaterial interfacial para recubrir una superficie de un implante,

comprendiendo el biomaterial:

(a) al menos un módulo de unión que se une a la superficie de un implante, comprendiendo el módulo de unión un péptido que se une específicamente a un material de la superficie de un implante;

(b) al menos un módulo de unión que se une a un factor de crecimiento, en el que un módulo de unión comprende un péptido que tiene una secuencia Trp-X-X-Phe-X-X-Leu (SEC ID Nº: 73) o (Leu o Val)-X-Phe-Pro-Leu-(Lys o Arg)-Gly (SEC ID Nº: 28) en el que el al menos un módulo de unión que se une a la superficie de un implante y el al menos un módulo de unión que se une a un factor de crecimiento están unidos por un enlazador

Biomateriales interfaciales (IFBM) para promover la adhesión específica de substancias a analizar.

Campo de la invención

La presente invención proporciona materiales y métodos para recubrir superficies de dispositivos médicos con biomateriales interfaciales que promueven el reconocimiento específico y la adhesión del analito a la superficie del dispositivo.

Antecedentes de la invención

Los implantes ortopédicos se usan para una diversidad de reemplazos articulares y para promover la reparación ósea en seres humanos y en animales. De acuerdo con analistas de la industria médica, en la actualidad existen más de 800.000 reemplazos articulares de cadera y de rodilla realizados en pacientes humanos cada año en los Estados Unidos. Además, cientos de miles de pacientes humanos se someten a procedimientos quirúrgicos en los que se usan implantes ortopédicos, por ejemplo, para tratar diversos tipos de fracturas óseas o para aliviar la dorsalgia lumbar grave.

Con todos estos procedimientos, hay una necesidad para una curación controlada dirigida y rápida. Los individuos que se someten a reemplazo articular a menudo experimentan curación y restauración de la función sin complicaciones. Por desgracia, existe una elevada tasa de complicaciones, incluyendo "fallos finales". La tasa de cirugía de revisión para el reemplazo articular total en seres humanos varía entre el 10 al 20% (Malchau et al. (2002) "Prognosis of total hip replacement: Update of results and risk-ratio analysis for revision and re-revision from the Swedish National Hip Arthroplasty Registry, 1979-2000", scientific exhibition at the 69th Annual Meeting of the American Academy of Orthopaedic Surgeons, Dallas, Texas, February 13-17, 2002; Fitzpatrick et al. (1998) Health Technol. Assess. 2:1-64; Mahomed et al. (2003) J. Bone Joint Surg. Am. 85-A: 27-32)). La mayoría de estas cirugías de revisión se hicieron necesarias por fallos en la interfaz entre implante y hueso.

Los implantes ortopédicos están fabricados de materiales que son relativamente inertes (materiales "aloplásticos"), típicamente materiales metálicos, de cerámica o de plástico. Las estrategias anteriores para mejorar los resultados de las cirugías de implantes ortopédicos se han centrado principalmente en cambios físicos para la superficie del implante que dan como resultado la formación aumentada. Estas estrategias incluyen el uso de implantes con superficies metálicas porosas para promover el crecimiento interno óseo y los implantes de pulverización con plasma de hidroxiapatita. Las estrategias que usan implantes dentales también han incluido el uso de superficies de titanio topográficamente reforzadas en las que se imparte rugosidad en la superficie mediante un método tal como pulido con chorro de arena, ataque ácido u oxidación. Aunque estas técnicas han mejorado los resultados de las cirugías de implantes ortopédicos, aún hay margen de considerable mejora adicional.

Se sabe que la respuesta de los tejidos en relación a un material aloplástico está influenciada por la adhesión celular a la superficie del material, y se ha dedicado mucha investigación para mejorar la adhesión celular a los materiales aloplásticos. Se sabe que la adhesión celular entre células in vivo se controla principalmente por la unión de dominios cortos de proteína expuestos en la matriz extracelular a los receptores de la superficie celular (LeBaron y Athanasiou (2000) Tissue Eng. 6: 85-103; Yamada (1997) Matrix Biol. 16: 137-141). En particular, una clase de receptores conocidos como integrinas se han implicado en la adhesión celular a las superficies de los implantes. Se ha demostrado que las integrinas y sus ligandos diana estimulan la adhesión y proliferación de osteoblastos así como la formación ósea (véase, por ejemplo, Kantlehner et al. (2000) Chem Bio Chem 1: 107-114; Sarmento et al. (2004) J. Biomed. Mater. Res. 69A: 351-358; Hayashibara et al. (2004) J. Bone Mineral Res. 19: 455-462. Las integrinas pueden ser útiles dirigiendo la adhesión celular a los implantes y de esta manera pueden mejorar la integración de los implantes en el hueso adyacente.

Otras investigaciones han demostrado que la expresión local de factores de crecimiento y citocinas puede potenciar las reacciones de los tejidos en las superficies de implantes aloplásticos. Por ejemplo, Cole et. al. ((1997) Clin. Orthop. 345: 219-228) han demostrado que los factores de crecimiento pueden promover la integración de un implante en el hueso adyacente ("osteointegración") así como aumentar la tasa de formación ósea próxima a la superficie del implante. Véase también la Patente de Estados Unidos Nº 5.344.654. Los factores de crecimiento que estimulan la producción de hueso nuevo ("proteínas osteoinductoras") incluyen, pero sin limitación, al factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factores de crecimiento 1 y 2 similares a insulina (IGF-1 e IGF-2), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento transformante (TGF-ß), proteínas morfogénicas óseas (BMP), y miembros de la familia asociados.

Las proteínas osteoinductoras más eficaces son las proteínas morfogenéticas óseas (BMP). Las BMP son miembros de la superfamilia de TGF-ß que comparten una serie de restos cisteína conservados y un alto nivel de identidad de secuencia global. Se ha identificado más de 15 BMP diferentes y la mayoría de las BMP estimulan la cascada de eventos que conducen a la formación de nuevo hueso (véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 5.013.649, 5.635.373, 5.652.118 y 5.714.589; también revisadas por Reddi y Cunningham (1993) J. Bone Miner. Res. 8 Supl. 2: S499-S502; Issack y DiCesare (2003) Am. J. Orthop. 32: 429-436, y Sykaras y Opperman (2003) J. Oral Sci. 45: 57-73). Esta cascada de eventos que conduce a la formación de hueso nuevo incluye la migración de células madre mesenquimales, la deposición de matriz osteoconductora, la proliferación de células osteoprogenitoras y la diferenciación de células progenitoras en células productoras de hueso. Se han dedicado mucha investigación al uso de las BMP en o cerca de implantes con objeto de promover la osteointegración de los implantes (véase, por ejemplo: Friedlander et al. (2001) J. Bone Joint Surg. Am. 83-A Supl. 1 (Pt. 2): S151-58; Einhorn (2003) J. Bone Joint Surg Am. 85-A Supl.3: 82-88; Burkus et al. (2002) J. Spinal Disord Tech. 15(5): 337-49). Sin embargo, una de las cuestiones críticas que permanece sin resolver es el método de injertar o inmovilizar una BMP activa en otra biomolécula activa sobre la superficie de un implante.

Se ha demostrado que la presentación de las BMP es crítica para producir la formación de hueso deseada cerca de un dispositivo de implante. Se han diseñado estrategias para mejorar implantes en vista del proceso natural de la formación del hueso. En el hueso humano, el colágeno sirve como un armazón para la formación del hueso y como un vehículo natural para las BMP. El hueso desmineralizado se ha usado con éxito como un material de injerto óseo; los principales componentes del hueso desmineralizado son el colágeno y las BMP (véase la Patente de Estados Unidos Nº 5.236.456). Se han desarrollado muchos sistemas de matriz diseñados para fomentar la formación ósea por liberación constante de factores de crecimiento y otras moléculas bioactivas a medida que se degrada la matriz. La eficacia de la liberación de la BMP de las matrices poliméricas depende de características de la matriz tales como la afinidad de la BMP por la matriz, velocidad de reabsorción, densidad y tamaño del poro. Los materiales usados en dichos sistemas de la matriz incluyen polímeros orgánicos que se hidrolizan fácilmente en el cuerpo dentro de monómeros inertes. Dichos polímeros orgánicos incluyen polilácticos, poliglicólicos, polianhídridos, y poliortoésteres (véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 4.563.489, 5.629.009 y 4.526.909). Otros materiales descritos como siendo útiles en matrices que contienen BMP incluyen copolímeros del ácido poliláctico y poliglicólico, alginato, poli(etilenglicol), óxido de polioxietileno y polímero de carboxivinilo y poli(vinil alcohol) (véase la Patente de Estados Unidos Nº 5.597.897). También se han usado proteínas naturales de la matriz para suministrar las BMP a áreas óseas, estas proteínas naturales incluyen colágeno, glucosaminoglucanos y ácido hialurónico, que se digieren enzimáticamente en el cuerpo (véase las Patentes de Estados Unidos Nº. 4.394.320, 4.472.840, 5.366.509, 5.606.019, 5.645.591 y 5.683.459).

Incluso...

1. Un biomaterial interfacial para recubrir una superficie de un implante, comprendiendo el biomaterial:

2. El biomaterial de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la superficie de implante, para el cual el al menos un módulo de unión tiene especificidad de unión, comprende un material seleccionado del grupo constituido por polímero, cerámica, plástico, metal y una combinación de los mismos.

3. El biomaterial de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el material de la superficie, para el cual el al menos un módulo de unión tiene especificidad de unión, comprende un polímero que comprende colágeno.

4. El biomaterial de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el material de la superficie, para el cual el al menos un módulo de unión tiene especificidad de unión, comprende un polímero que comprende politetrafluoroetileno.

5. El biomaterial de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el material de la superficie, para el cual el al menos un módulo de unión tiene especificidad de unión, comprende un metal que comprende aleación de titanio.

6. El biomaterial de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el material de la superficie, para el cual el al menos un módulo de unión tiene especificidad de unión, comprende una cerámica que comprende óxido de zirconio.

7. El biomaterial de la reivindicación 1, en el que el al menos un módulo de unión que se une a la superficie de un implante y el al menos un módulo de unión que se une a un factor de crecimiento son un péptido continuo y el enlazador es uno de los enlaces en el péptido.

8. El biomaterial de la reivindicación 1, en el que el enlazador comprende un polímero, incluyendo un polímero sintético o un polímero natural.

9. El biomaterial de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el factor de crecimiento, para el cual el al menos un módulo de unión tiene especificidad de unión, comprende proteína morfogenética ósea.

10. El biomaterial de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente al menos un módulo de unión que comprende un péptido que se une a una célula.

11. El biomaterial de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la célula es un osteoblasto.

12. El biomaterial de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el al menos un módulo de unión que se une a una célula comprende una secuencia de aminoácidos de RGD.

13. El biomaterial de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el al menos un módulo de unión que se une a una célula comprende una secuencia de aminoácidos de YIGSR.

14. El biomaterial de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el al menos un módulo de unión que se une a una célula comprende una secuencia de aminoácidos de IKVAV.

15. Un implante cubierto con un biomaterial de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14.

16. Un módulo de unión que se une a un factor de crecimiento, comprendiendo el módulo de unión un péptido que comprende una secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 73 o en la SEC ID Nº: 28.