Biomarcadores y procedimientos para determinar la sensibilidad a moduladores de recpetor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular.

Un procedimiento in vitro para identificar un mamífero que responderá terapéuticamente a un procedimiento para el tratamiento del cáncer que comprende administrar un modulador de VEGFR-2,

en el que el procedimiento comprende:

(a) medir en al menos una muestra biológica de mamífero obtenida a partir del mamífero, el nivel de al menos un biomarcador que se escoge entre los biomarcadores de la Tabla 1

(b) seguir la exposición del mamífero al modulador de VEGFR-2, midiendo en al menos una muestra biológica de mamífero obtenida a partir del mamífero, el nivel de al menos un biomarcador,

en el que la diferencia de nivel de al menos un biomarcador medido en la etapa (b) en comparación con el nivel de al menos un biomarcador medido en la etapa (a) indica que el mamífero responderá terapéuticamente a dicho procedimiento de tratamiento del cáncer y en el que al menos un biomarcador es colágeno IV.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10151105.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ROUTE 206 AND PROVINCE LINE ROAD PRINCETON NJ 08543-4000 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: Ayers,Mark David.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K49/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones para examen in vivo.
  • C07K16/22 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra factores de crecimiento.
  • C12Q1/68 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS, ÁCIDOS NUCLEICOS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas, ácidos nucleicos o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.

PDF original: ES-2380651_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Biomarcadores y procedimientos para determinar la sensibilidad a moduladores del receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular

Campo técnico

La presente invención se refiere de manera general al campo de la fármaco-genómica, y de manera más específica, a procedimientos usados para controlar la respuesta o para determinar la sensibilidad en pacientes con el fin de permitir la identificación de perfiles genéticos individualizados que contribuyan al tratamiento de enfermedades y trastornos.

Antecedentes de la invención

El cáncer es una enfermedad con amplia heterogeneidad histoclínica. Aunque algunas características clínicas e histológicas convencionales se han correlacionado con los pronósticos, el mismo tipo pronóstico aparente de tumores varía ampliamente en su respuesta a la terapia y posterior supervivencia del paciente.

Se necesitan nuevos marcadores pronósticos y predictivos, que faciliten una individualización de la terapia para cada paciente, con el fin de predecir de manera precisa la respuesta en la clínica del paciente a los tratamientos, tales como moléculas de pequeño tamaño o fármacos de moléculas biológicas, . El problema se puede resolver mediante la identificación de nuevos parámetros que puedan predecir mejor la sensibilidad del paciente al tratamiento. La clasificación de las muestras del paciente es un aspecto crucial para el diagnóstico del cáncer y el tratamiento. La asociación de la respuesta del paciente con un tratamiento con marcadores moleculares y genéticos puede abrir nuevas oportunidades para el desarrollo del tratamiento en pacientes que no desarrollan respuesta, o diferenciar una indicación de tratamiento entre otras elecciones de tratamiento de mayor confianza en cuanto a su eficacia. Además, las pre-selección de pacientes con probabilidad de respuesta positiva a un medicamento, fármaco o terapia de combinación puede reducir el número de pacientes necesario en un estudio clínico o acelerar el tiempo que se requiere para completar el programa de desarrollo clínico (M. Cockett et al, Current Opinion in Biotechnology, 11: 602-609 (2000) ) .

La capacidad para determinar que pacientes están respondiendo a las terapias de anti-angiogenésis (tales como moduladores de VEGFR-2) o predecir la sensibilidad de fármacos en pacientes es particularmente problemática debido a que las respuestas de los fármacos reflejan no solo las propiedades intrínsecas con respecto a las células diana, sino también las propiedades metabólicas del anfitrión. Los esfuerzos para usar la información genética con el fin de predecir o controlar la respuesta a fármacos se han centrado principalmente en los genes individuales que presentan amplios efectos, tales como genes de resistencia a multi-fármacos mdrl y mrpl (P. Sonneveld, J. Intern. Med., 247:521-534 (2000) ) .

El desarrollo de tecnologías de micromatrices para la caracterización a gran escala del patrón de expresión de ARNm del ge ha hecho posible la búsqueda sistemática de marcadores moleculares y la clasificación de los cánceres en distintos grupos que no resultan evidentes mediante procedimientos histo-patológicos tradicionales (J. Khan et al., Cancer. Res., 58:5009-5013 (1998) ; A. A. Alizadeh et al. Nature, 403:503-511 (2000) ; M Brittner et al., Nature, 406:536-540 (2000) ; J. Khan et al., Nature Medicine, 7 (6) : 673-679 (2001) ; y T. R. Golub et al., Science, 286:531-537 (1999) ; U . Alon et al., P. N. A. S. EE.UU., 96:6745-6750 (1999) ) . Dichas tecnologías y herramientas moleculares han hecho posible controlar el nivel de expresión de un gran número de transcripciones dentro de una población celular en un tiempo dado (véase, por ejemplo, Schena et al., Science, 270:467-470 (1995) ; Lochart et al., Nature Biotechnology, 14:1675-1680 (1996) ; Blanchard et al, Nature Biotechnology, 14:1649 (1996) ; patente de EE.UU. Nº. 5.569.588 de Ashby et al.) .

Estudios recientes demuestran que la información sobre la expresión génica generadas por el análisis de micromatrices de tumores humanos puede predecir el desenlace clínico (L. J. van´t Veer et al., Nature, 415:530-536 (2002) ; M. Ship et al., Nature Medicine, 8 (1) : 68-74 (2002) ; G. Glinsky et al., The Journal of Clin. Invest. 113 (6) :913923 (2004) ) . Esto descubrimientos aportan la esperanza de mejorar en gran medida el tratamiento del cáncer mediante la predicción y control de la respuesta de tumores individuales frente a la terapia.

Se requieren procedimientos nuevos y alternativos y procedimientos para determinar la sensibilidad del fármaco o para controlar la respuesta en pacientes con el fin de permitir el desarrollo de diagnósticos individualizados que son necesarios para tratar enfermedades y trastornos basados en la respuesta del paciente a nivel molecular.

El biomarcador estanocalcina y su uso para el control de la eficacia del tratamiento del cáncer por medio del inhibidor VEGFR-2 han sido descritos en el documento WO 2005/059179.

Sumario de la invención

Se proporcionan procedimientos para determinar la sensibilidad del paciente o controlar la respuesta a nivel molecular frente a uno o más moduladores del receptor 2 (VEGFR-2) del factor de crecimiento endotelial vascular. También se proporcionan procedimientos para determinar o predecir si un individuo que requiere terapia para un estado de enfermedad tal como cáncer responde o no al tratamiento, antes de la administración del tratamiento, en el que el tratamiento comprende la administración de uno o más moduladores de VEGFR-2. El uno o más moduladores de VEGFR-2 son compuestos que se pueden escoger entre, por ejemplo, uno o más ligandos específicos VEGFR-2, una o más inhibidores de VEGFR-2 de molécula pequeña o uno o más anticuerpos monoclonales de unión de VEGFR-2.

En un aspecto, la invención proporciona un procedimiento in vitro para identificar un mamífero que responde terapéuticamente a un procedimiento para el tratamiento del cáncer que comprende administrar una modulador VEGFR-2, en el que el procedimiento comprende: (a) medir el nivel de al menos un biomarcador escogido entre el biomarcador de la Tabla 1 en el mamífero; (b) seguir la exposición del mamífero al modulador VEGFR-2, medir el nivel de al menos un biomarcador en dicha muestra biológica, en el que la diferencia del nivel de al menos un biomarcador medida en la etapa (b) en comparación con la diferencia de nivel de al menos un biomarcador medido en la etapa (a) indica que el mamífero responde terapéuticamente a dicho procedimiento de tratamiento del cáncer, en el que el menos un biomarcador es colágeno IV.

Una diferencia de nivel de biomarcador que sea suficiente para indicar si el mamífero responde o no terapéuticamente al procedimiento de tratamiento del cáncer la puede determinar de forma sencilla un experto usando técnicas conocidas. El aumento o disminución del nivel del biomarcador se puede correlacionar para determinar si la diferencia es suficiente para identificar un mamífero que responde terapéuticamente. En un primer aspecto, se puede determinar la diferencia del nivel del biomarcador que sea suficiente antes de determinar si el mamífero responde terapéuticamente al tratamiento. En un aspecto, la diferencia en el nivel del biomarcador es una diferencia en el nivel de ARNm (medida, por ejemplo, por medio de RT-PCR o un micromatriz) , tal como una diferencia de al menos dos veces, una diferencia de al menos tres veces o una diferencia de al menos cuatro veces en el nivel de expresión. En otro aspecto, la diferencia en el nivel de expresión del biomarcador viene determinada por IHC. En otro aspecto, la diferencia en el nivel del biomarcador se refiere a un valor p < 0, 05 en el análisis de Anova. En otro aspecto, la diferencia viene determinada en un ensayo de ELISA.

Según se usa en el presente documento, responder terapéuticamente se refiere al alivio o mitigación del cáncer. Esto significa que se aumenta la esperanza de vida del individuo afectado por el cáncer o que se pueden reducir o mejorar uno o más de los síntomas del cáncer. El término engloba la reducción de la proliferación de células cancerígenas o el volumen del tumor. Se puede medir si el mamífero responde terapéuticamente por medio de procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como formación de imágenes de PET.

El mamífero puede ser, por ejemplo, un humano, rata, ratón, perro, conejo, cerdo, oveja, vaca, caballo, gato, primate o mono.

La muestra biológica puede comprender, por ejemplo, al menos uno de suero, sangre fresca, células mononucleares... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento in vitro para identificar un mamífero que responderá terapéuticamente a un procedimiento para el tratamiento del cáncer que comprende administrar un modulador de VEGFR-2, en el que el procedimiento comprende:

(a) medir en al menos una muestra biológica de mamífero obtenida a partir del mamífero, el nivel de al menos un biomarcador que se escoge entre los biomarcadores de la Tabla 1

(b) seguir la exposición del mamífero al modulador de VEGFR-2, midiendo en al menos una muestra biológica de mamífero obtenida a partir del mamífero, el nivel de al menos un biomarcador,

en el que la diferencia de nivel de al menos un biomarcador medido en la etapa (b) en comparación con el nivel de al menos un biomarcador medido en la etapa (a) indica que el mamífero responderá terapéuticamente a dicho procedimiento de tratamiento del cáncer y en el que al menos un biomarcador es colágeno IV.

2. Un procedimiento in vitro para identificar un mamífero que responderá terapéuticamente a un procedimiento para el tratamiento del cáncer que comprende administrar un modulador de VEGR-2, en el que el procedimiento comprende:

(a) seguir la exposición del mamífero al modulador de VEGFR-2, midiendo, en al menos una muestra biológica de mamífero obtenida a partir del mamífero, el nivel de al menos un biomarcador que se escoge entre los biomarcadores de la Tabla 1,

en el que la diferencia de nivel de al menos un biomarcador medido en la etapa (a) , en comparación con el nivel del biomarcador en un mamífero que no ha sido expuesto a dicho modulador de VEGFR-2 indica que el mamífero responderá terapéuticamente a dicho procedimiento de tratamiento del cáncer y en el que al menos un biomarcador es colágeno IV.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 2 en el que el modulador de VEGFR-2 es éster 2-[4- (4-fluoro2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-6-iloxi]-1-metiletílico de ácido

 

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