Biomarcadores para evaluar una respuesta neuropática periférica a un tratamiento con un inhibidor de proteasoma.

Método para identificar si un paciente presenta un mayor riesgo de desarrollar un acontecimiento neurológico adverso en respuesta a un tratamiento anticanceroso

, en el que dicho tratamiento anticanceroso comprende administrar un inhibidor de proteasoma, y en el que dicho método comprende:

determinar si dicho paciente posee, o no, uno o más biomarcadores para dicho mayor riesgo, seleccionados del grupo que consiste en

el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de rs4553808;

el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de rs1474642;

el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de rs12568757;

el genotipo homocigótico del alelo minoritario, A, de rs11974610;

1 ó 2 copias del alelo minoritario, G, de rs916758 y

1 ó 2 copias del alelo minoritario, T, de rs1261134,

en el que la presencia de dicho biomarcador indica un mayor riesgo de dicho acontecimiento neurológico adverso.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/028459.

Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V..

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: TURNHOUTSEWEG 30 2340 BEERSE BELGICA.

Inventor/es: VAN DE VELDE,HELGI, SUN,YU, COHEN,NADINE, FAVIS,REYNA, LI,QINGQIN, RICCI,DEBORAH.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS... > Procesos de medida, investigación o análisis en... > C12Q1/68 (en los que intervienen ácidos nucleicos)

PDF original: ES-2546879_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente Invención se refiere en general al campo de la farmacogenómica, y más específicamente al análisis farmacogenómlco de genes candidatos de neuropatía periférica.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El tratamiento con fármacos anticancerosos tal como el bortezomib se ha asociado con acontecimientos adversos (AE) tales como la neuropatía periférica (PN). La neuropatía periférica inducida por bortezomib se produce por lo general dentro de los primeros ciclos de tratamiento con bortezomib y generalmente alcanza una meseta en el ciclo 5 (Wlndebank y Grlsold (2008) J. Perisher Nerv Syst. 13:27-46). Principalmente, se produce una neuropatía distal sensorial axonal, dolorosa y de fibras pequeñas. El dolor asociado tiene una calificación media de 7,8 (en una escala de 0 para ningún dolor y 10 para el peor dolor Imaginable) (Cata et al. (2007) J. Pain. 8:296-306).

El dolor Inducido por bortezomib se asocia con tres tipos de fibras principales (fibras aferentes primarias de calibre AIS, A6 y C) en los nervios sensoriales. Un estudio electrofisiológico de conducción nerviosa muestra baja amplitud del potencial de acción sensorial (neuropatía distal, sensorial, axonal) (Richardson et al. (2006) J. Clin. Oncol. 24:31 i3-3120). Los estudios de conducción son coherentes con un proceso de desmielinlzaclón primaria o secundaria debido al daño primario de las células de Schwann mielínicas o la degeneración de las fibras de conducción rápida (neuropatía desmielinizante observada en los nervios cubitales) (Badros et al. (2007) Cáncer 110:1042-1049).

El daño mitocondrial y del retículo endoplásmico, además de otros factores, pueden jugar un papel clave en el desarrollo de la neuropatía periférica inducida por bortezomib en seres humanos. El bortezomib activa la vía apoptótica mitocondrial (Pei et al. (2004) Clin. Cáncer Res. 10:3839-3852). El bortezomib también puede desempeñar un papel en la desregulaclón de las neurotroflnas como se evidencia por la inhibición de la activación de NF-kB que ha demostrado bloquear la transcripción de la supervivencia neuronal mediada por el factor de crecimiento nervioso (NGF) (NGF induce la diferenciación y la supervivencia de las células nerviosas sensoriales) (Landowskl et al., (2005) Cáncer Res. 65:3828-3836).

Se ha observado que la neuropatía periférica inducida por bortezomib es predominantemente sensorial. Los pacientes con signos anteriores de neuropatía periférica pueden experimentar un empeoramiento de la neuropatía periférica durante el tratamiento. La reducción de la dosis dio como resultado una mejoría o la resolución de la neuropatía periférica en un 51% de los pacientes con PN de grado > 2 en un estudio de fase 2 de mieloma múltiple. La Interrupción del tratamiento dio como resultado la mejora o resolución de la neuropatía periférica en el un 73% de los pacientes que lo interrumpieron debido a la neuropatía periférica de grado 2 o que tenían una neuropatía periférica de grado > 3 en un estudio de fase 2 de mieloma múltiple.

Las respuestas adversas a medicamentos constituyen un problema médico Importante. En la medida en que algunos de estos acontecimientos adversos se deben a la diversidad bioquímica codificada genéticamente entre los pacientes en las vías que efectúan la acción del fármaco, la Identificación de las varlanzas que son predictivas de tales efectos permitirá un uso más eficaz y más seguro de los fármacos. Por lo tanto, existe la necesidad de biomarcadores útiles para identificar a los pacientes con mayor riesgo de neuropatía Inducida por bortezomib.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La invención proporciona un método para Identificar si un paciente presenta un mayor riesgo de desarrollar un acontecimiento neurológico adverso en respuesta a un tratamiento anticanceroso, en el que dicho tratamiento anticanceroso comprende administrar un inhibidor de proteasoma, y en el que dicho método comprende: determinar si dicho paciente posee, o no, uno o más biomarcadores para dicho mayor riesgo, seleccionados del grupo que consiste en

el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de rs4553808; el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de rs1474642; el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de rs12568757; el genotipo homocigótico del alelo minoritario, A, de rs11974610;

1 ó 2 copias del alelo minoritario, G, de rs916758 y 1 ó 2 copias del alelo minoritario, T, de rs1261134,

en el que la presencia de dicho biomarcador indica un mayor riesgo de dicho acontecimiento neurológico adverso.

La invención también proporciona el uso de un kit de diagnóstico para identificar a los pacientes con probabilidad de desarrollar un acontecimiento neurológico adverso en respuesta a un tratamiento para el cáncer, en el que dicho tratamiento anticanceroso comprende administrar un inhibidor de proteasoma, y en el que dicho kit comprende: sondas para uno o más biomarcadores seleccionados del grupo que consiste en

el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de la varianza de secuencia rs4553808; el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de la varianza de secuencia rs1474642; el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de la varianza de secuencia rs12568757; el genotipo homocigótico del alelo minoritario, A, de la varianza de secuencia rs11974610;

1 ó 2 copias del alelo minoritario, G, de la varianza de secuencia rs916758 y 1 ó 2 copias del alelo minoritario, T, de la varianza de secuencia rs1261134;

e instrucciones para emplear dicha sonda para identificar a los pacientes con probabilidad de desarrollar una neuropatía periférica en respuesta a un tratamiento para el cáncer.

La invención también proporciona un método para seleccionar un método para tratar a un paciente para un cáncer que comprende: determinar si dicho paciente posee, o no, uno o más biomarcadores para un mayor riesgo de desarrollar un acontecimiento neurológico adverso en respuesta a un tratamiento anticanceroso, en el que dicho tratamiento anticanceroso comprende administrar un inhibidor de proteasoma, y en el que dicho biomarcador está seleccionado del grupo que consiste en

el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de rs4553808; el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de rs1474642; el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de rs12568757; el genotipo homocigótico del alelo minoritario, A, de rs11974610;

1 ó 2 copias del alelo minoritario, G, de rs916758, y 1 ó 2 copias del alelo minoritario, T, de rs1261134,

en el que la presencia de dicho biomarcador indica un mayor riesgo de dicho acontecimiento neurológico adverso; y seleccionar un primer método de tratamiento o un segundo método de tratamiento, en el que dicho primer método de tratamiento y segundo método de tratamiento dependen de si es probable que dicho paciente desarrolle una neuropatía periférica en respuesta a dicho tratamiento para el cáncer.

La invención también proporciona un método para seleccionar un paciente para la administración de un método de tratamiento para el cáncer, en el que dicho tratamiento anticanceroso comprende administrar un inhibidor de proteasoma, en el que dicho método comprende:

comparar una presencia o ausencia de al menos un biomarcador seleccionado del grupo que consiste en

el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de la varianza de secuencia rs4553808;

el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de la varianza de secuencia rs1474642;

el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de la varianza de secuencia rs12568757;

el genotipo homocigótico del alelo minoritario, A, de la varianza de secuencia rs11974610;

1 ó... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Método para identificar si un paciente presenta un mayor riesgo de desarrollar un acontecimiento neurológico adverso en respuesta a un tratamiento anticanceroso, en el que dicho tratamiento anticanceroso comprende administrar un inhibidor de proteasoma, y en el que dicho método comprende:

determinar si dicho paciente posee, o no, uno o más biomarcadores para dicho mayor riesgo, seleccionados del grupo que consiste en

el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de rs4553808; el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de rs1474642; el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de rs12568757; el genotipo homocigótico del alelo minoritario, A, de rs11974610;

1 ó 2 copias del alelo minoritario, G, de rs916758 y 1 ó 2 copias del alelo minoritario, T, de rs1261134,

en el que la presencia de dicho biomarcador indica un mayor riesgo de dicho acontecimiento neurológico adverso.

2. Método según la reivindicación 1, en el que dicho acontecimiento neurológico adverso está seleccionado del grupo que consiste en una neuropatía periférica, una neuropatía sensorial periférica y una neuralgia.

3. Método según la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de proteasoma comprende bortezomib.

4. Método según la reivindicación 1, en el que dicha determinación comprende realizar un análisis de genotipado en una muestra biológica obtenida de dicho paciente.

5. Uso de un kit de diagnóstico para identificar a los pacientes con probabilidad de desarrollar un acontecimiento neurológico adverso en respuesta a un tratamiento para el cáncer, en el que dicho tratamiento anticanceroso comprende administrar un inhibidor de proteasoma, y en el que dicho kit comprende:

sondas para uno o más biomarcadores seleccionados del grupo que consiste en el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de la varianza de secuencia rs4553808; el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de la varianza de secuencia rs1474642; el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de la varianza de secuencia rs12568757; el genotipo homocigótico del alelo minoritario, A, de la varianza de secuencia rs11974610;

1 ó 2 copias del alelo minoritario, G, de la varianza de secuencia rs916758 y 1 ó 2 copias del alelo minoritario, T, de la varianza de secuencia rs1261134;

e instrucciones para emplear dicha sonda para identificar a los pacientes con probabilidad de desarrollar una neuropatía periférica en respuesta a un tratamiento para el cáncer.

6. Método para seleccionar un método para tratar a un paciente para un cáncer que comprende:

determinar si dicho paciente posee, o no, uno o más biomarcadores para un mayor riesgo de desarrollar un acontecimiento neurológico adverso en respuesta a un tratamiento anticanceroso, en el que dicho tratamiento anticanceroso comprende administrar un inhibidor de proteasoma, y en el que dicho biomarcador está seleccionado del grupo que consiste en el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de rs4553808; el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de rs1474642; el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de rs12568757; el genotipo homocigótico del alelo minoritario, A, de rs11974610;

1 ó 2 copias del alelo minoritario, G, de rs916758, y 1 ó 2 copias del alelo minoritario, T, de rs1261134,

en el que la presencia de dicho biomarcador indica un mayor riesgo de dicho acontecimiento neurológico adverso; y seleccionar un primer método de tratamiento o un segundo método de tratamiento, en el que dicho primer método de tratamiento y segundo método de tratamiento dependen de si es probable que dicho paciente desarrolle una neuropatía periférica en respuesta a dicho tratamiento para el cáncer.

7. Método según la reivindicación 6, en el que si se determina que no es probable que dicho paciente desarrolle una neuropatía periférica en respuesta a dicho tratamiento para el cáncer, se selecciona dicho primer método de tratamiento.

8. Método según la reivindicación 6, en el que si se determina que es probable que dicho paciente desarrolle una neuropatía periférica en respuesta a dicho tratamiento para el cáncer, se selecciona dicho segundo método de tratamiento.

9. Método según la reivindicación 7, en el que dicho primer método de tratamiento comprende tratar a dicho paciente con un agente que proporciona un efecto fisiológico dirigido contra dicho cáncer sin modificación para la neuropatía periférica.

10. Método según la reivindicación 8, en el que dicho segundo método de tratamiento comprende tratar a dicho paciente con un agente que proporciona un efecto fisiológico dirigido contra dicho cáncer con modificación para la neuropatía periférica.

11. Método según la reivindicación 10, en el que dicha modificación comprende:

a. la reducción de una dosis de dicho agente;

b. la eliminación del uso de dicho agente; o

c. la administración de un agente que se sabe trata una neuropatía periférica.

12. Método para seleccionar un paciente para la administración de un método de tratamiento para el cáncer, en el que dicho tratamiento anticanceroso comprende la administración de un inhibidor de proteasoma, en el que dicho método comprende: comparar una presencia o ausencia de al menos un biomarcador seleccionado del grupo que consiste en

el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de la varianza de secuencia rs4553808;

el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de la varianza de secuencia rs1474642;

el genotipo homocigótico del alelo minoritario, G, de la varianza de secuencia rs12568757;

el genotipo homocigótico del alelo minoritario, A, de la varianza de secuencia rs11974610;

1 ó 2 copias del alelo minoritario, G, de la varianza de secuencia rs916758 y 1 ó 2 copias del alelo minoritario, T, de la varianza de secuencia rs1261134,

en las células de dicho paciente con una lista de varianzas, en el que la presencia de al menos una varianza es indicativa de que dicho método de tratamiento para el cáncer puede ser perjudicial para dicho paciente, y modificar dicho método de tratamiento para el cáncer si dicha al menos una varianza está presente en las células de dicho paciente.