Biomarcador para el control de pacientes.

Procedimiento ex vivo para evaluar la eficacia de un tratamiento que comporta la administración a un paciente deuna composición inmunogénica que comprende,

como mínimo, un vector vírico recombinante que codifica unantígeno diana, que comprende:

- medición de los niveles de linfocitos T activados CD3+ CD69+ en una muestra biológica extraída del cuerpode dicho paciente en el que una o varias dosis de dicha composición inmunogénica han sido administradasa dicho paciente y en el que dicha muestra biológica ha sido extraída siguiendo, como mínimo, una dedichas administraciones;

- en el que los niveles de linfocitos T activados CD3+ CD69+ por encima de 10,4 % aproximadamente,indican que el sujeto es indicativo de un resultado clínico satisfactorio del tratamiento.

Biomarcador para el control de pacientes La presente invención se refiere al campo de la inmunoterapia y se refiere a procedimientos para determinar la eficacia de ciertos tratamientos de inmunoterapia. Los procedimientos de la invención incluyen la medición de un biomarcador especial en un cierto momento después del inicio del tratamiento de inmunoterapia, para evaluar el resultado clínico de dicho tratamiento. La invención tiene, por lo tanto, aplicaciones en el campo de la medicina.

Las técnicas de vacunación tradicionales que comportan la introducción de un antígeno en un sistema animal (por ejemplo, péptidos, proteínas) que puede inducir una respuesta inmune, y proteger, por lo tanto, dicho animal contra infecciones, por ejemplo, se han dado a conocer desde hace muchos años. Estas técnicas han incluido además el desarrollo de vacunas vivas y vacunas inactivadas. Las vacunas vivas son de manera típica, versiones atenuadas no patógenas de un agente infeccioso que son capaces de iniciar una respuesta inmune dirigida contra una versión patógena del agente infeccioso.

En estos últimos años se han producido avances en el desarrollo de vacunas recombinantes, especialmente vacunas recombinantes vivas, en las que antígenos externos de interés se codifican y expresan a partir de un vector. Entre ellas, los vectores basados en virus recombinantes han mostrado grandes posibilidades y desempeñan un importante papel en el desarrollo de nuevas vacunas. Se han investigado muchos virus en cuanto a su capacidad de expresar proteínas a partir de patógenos externos o tejidos tumorales, y en inducir respuestas inmunológicas específicas contra estos antígenos in vivo. De manera general, estas vacunas basadas en genes pueden estimular potentes respuestas humorales y celulares inmunes y los vectores víricos pueden ser una estrategia efectiva tanto para facilitar genes que codifican antígenos como para facilitar e incrementar la presentación del antígeno. Para su utilización como portador de vacuna, el vector vírico ideal debe ser seguro y debe posibilitar una presentación eficiente de los antígenos requeridos específicos del patógeno al sistema inmune. Además, el sistema vector debe cumplir criterios que posibilitan su producción en gran escala. Se han presentado varios vectores de vacunas hasta el momento, algunos de los cuales tienen relativas ventajas y límites dependientes de la aplicación propuesta (se puede encontrar un resumen de vacunas víricas recombinantes, por ejemplo, en el trabajo de Harrop y Carroll, 2006, Front Biosci., 11, 804-817; Yokoyama y otros, 1997, J Vet Med Sci., 59, 311-322) . La utilización de dichas vacunas recombinantes es designada habitualmente inmunoterapia dirigida o inmunoterapia específica de antígeno e inmunoterapia activa.

Como resultado de la observación a principios de los años 1990 de que vectores de ADN de plásmidos podían transfectar directamente células de animales in vivo, se han realizado esfuerzos de investigación significativos para desarrollar técnicas de inmunoterapia basadas en la utilización de plásmidos de ADN para inducir respuesta inmune por introducción directa en animales de ADN que codifica para antígenos. Estas técnicas a las que se hace ampliamente referencia como vacuna de ADN o inmunoterapia de ADN, se han utilizado en la actualidad para producir respuestas inmunes protectoras en un gran número de modelos de enfermedad. Se puede encontrar un resumen de vacunas de ADN en la obra Reyes-Sandoval y Ertl, 2001 (Current Molecular Medicine, 1, 217-243) .

Un problema general en el sector de la inmunoterapia ha sido, no obstante, la identificación de un medio para inducir una respuesta inmune suficientemente fuerte en individuos tratados para protección contra infecciones y enfermedades.

Por lo tanto, se han producido, por ejemplo, en estos últimos años, esfuerzos importantes para descubrir nuevos compuestos medicamentosos que actúan estimulando ciertos aspectos clave del sistema inmune, que servirán para incrementar la respuesta inmune inducida por las inmunoterapias. La mayor parte de estos compuestos, a los que se designa como modificadores (IRM) o coadyuvantes de la respuesta inmune, parecen actuar a través de mecanismos básicos del sistema inmune a través de receptores de tipo peaje (“Toll-like”) (TLR) para inducir la biosíntesis de importantes citoquinas (por ejemplo, interferones, interleuquinas, factor de necrosis tumoral, etc., ver por ejemplo, Schiller y otros, 2006, Exp Dermatol., 15, 331-341) . Estos compuestos se ha demostrado que estimulan una liberación rápida de ciertas células dendríticas, citoquinas derivadas de monocitos/macrófagos, y son también capaces de estimular células B para segregar anticuerpos, que juegan un papel importante en las actividades 55 antivírica y antitumoral de los compuestos IRM.

De manera alternativa, se han propuesto estrategias de inmunoterapia, basándose la mayor parte de ellas en un régimen de vacunación (“prime-boost”) . De acuerdo con estos protocolos de inmunoterapia “prime-boost”, el sistema inmune es inducido en primer lugar para administración al paciente de un compuesto iniciador o cebador, y a continuación es amplificado por la administración de una segunda composición amplificadora (ver, por ejemplo, los documentos EP1411974 o US20030191076.

Además, se ha demostrado en el contexto de los cuidados de la salud, que un tratamiento puede ser efectivo solamente en un grupo específico de pacientes. Por lo tanto, es deseable facilitar a los médicos herramientas y 65 procedimientos que posibiliten a los mismos adecuar terapias óptimas personalizadas para los pacientes, es decir, prescribir la terapia apropiada al paciente en el momento apropiado para proporcionar una tasa de éxito del

tratamiento más elevada, controlar la respuesta al tratamiento, incrementar la eficacia del medicamento y la seguridad del mismo, eliminar el tratamiento innecesario de pacientes para los que la terapia no es apropiada, ahorrarle al paciente toxicidades innecesarias y efectos secundarios, reducir el coste a los pacientes y aseguradoras de medicación inefectiva, innecesaria o peligrosa y mejorar la calidad de vida del paciente, transformando eventualmente el cáncer en una enfermedad controlada con análisis de seguimiento según necesidades.

Teniendo en cuenta estos aspectos, la literatura especializada propone diferentes herramientas y procedimientos, tales como, por ejemplo:

- Farmacogenética, que consiste en el estudio de la respuesta individual a medicamentos como función de diferencias genéticas. Estas respuestas se refieren a la forma en que un medicamento funciona en un individuo determinado, cómo es metabolizado, su toxicidad y exigencias de dosificación. Con el proyecto de genoma humano, la farmacogenética se ha expandido a la farmacogenómica. La farmacogenómica va más allá de la farmacogenética con potencial de encontrar utilizaciones a partir del descubrimiento de medicamentos y su desarrollo, descubrimiento y validación de dianas y pruebas clínicas;

-También se puede aplicar metabolómica al campo de la medicina predictiva. A diferencia de la farmacogenética, que está limitada a factores genéticos, la fármaco-metabolómica es capaz de predecir la respuesta de un individuo a un medicamento basándose, no solamente en factores genéticos, sino también

en factores no genéticos, tales como otros medicamentos en el cuerpo del paciente, estado actual de salud del paciente, etc;

-El papel de los biomarcadores va resultando cada vez más importante en el desarrollo clínico de terapéuticas. Un biomarcador puede ser un indicador de procesos biológicos normales, procesos de

enfermedad, o respuestas farmacológicas a intervención terapéutica. Su función varía desde la clasificación de la población de pacientes para ayudar a identificar respondedores con respecto a no respondedores, hasta determinar la eficacia de la terapéutica. Los biomarcadores pueden ser una herramienta valiosa en la toma de decisiones más apropiadas que reducirán el coste del desarrollo de medicamentos y posibilitarán que las terapias alcancen a la población del paciente adecuada de manera más rápida.

Varias publicaciones describen la determinación de niveles de células T CD3+ y/o CD69+ en relación con diferentes estados de enfermedad o diferentes tratamientos (por ejemplo, Rossi y otros (Cancer Res. 65 (2005) , 10555-10561) , Ampel y otros, (Mycopathologia 161 (2006) , 67-72) , Melichar y otros, (Immunopharmacology and Immunotoxicology 23 (2001) , 163-173) , Devarapu y otros (Immunopharmacology and Immunotoxicology 28 (2006) , 387-395) ,

Lavasani y otros, (Scandinavian J. Immunol.... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento ex vivo para evaluar la eficacia de un tratamiento que comporta la administración a un paciente de una composición inmunogénica que comprende, como mínimo, un vector vírico recombinante que codifica un 5 antígeno diana, que comprende:

-medición de los niveles de linfocitos T activados CD3+ CD69+ en una muestra biológica extraída del cuerpo de dicho paciente en el que una o varias dosis de dicha composición inmunogénica han sido administradas a dicho paciente y en el que dicha muestra biológica ha sido extraída siguiendo, como mínimo, una de

dichas administraciones; -en el que los niveles de linfocitos T activados CD3+ CD69+ por encima de 10, 4 % aproximadamente, indican que el sujeto es indicativo de un resultado clínico satisfactorio del tratamiento.

2. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que el resultado clínico satisfactorio es el aumento de la tasa de 15 supervivencia.

3. Procedimiento, según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha composición inmunogénica comprende además, como mínimo, un modificador de respuesta inmune.

4. Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho paciente sufre cáncer.

5. Procedimiento, según la reivindicación 4, en el que dicho cáncer es un Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas o cáncer de riñón.

6. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho antígeno diana es un antígeno específico de tumor.

7. Procedimiento, según la reivindicación 6, en el que dicho antígeno específico de tumor es MUC1.

8. Utilización de niveles de linfocitos T activados CD3+ CD69+ como biomarcadores para control, modificación o ajuste de un tratamiento que comporta la administración de una composición inmunogénica que comprende, como mínimo, un vector vírico recombinante que codifica un antígeno diana a un paciente, en el que los niveles de linfocitos T activados CD3+ CD69+ por encima de aproximadamente 10, 4% indican que el sujeto muestra un resultado clínico satisfactorio del tratamiento.

9. Utilización de la reivindicación 8, en la que dicho resultado clínico satisfactorio es el incremento en la tasa de supervivencia.