Derivados de compuestos bicíclicos y su uso como inhibidores de ACC.

Un compuesto representado por la fórmula (I)**Fórmula**

en donde

R1 es

(1) un grupo representado por la fórmula: -COR2 en donde R2 es

(a) un grupo alquilo C1-6;

(b) un grupo alcoxi C1-6; o

(c) un grupo amino opcionalmente mono o disustituido por grupo(s) alquilo C1-6; o

(2) un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros sustituido opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6;

R3 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno;

R4 es un átomo de hidrógeno;

X es 0 o CH2;

el anillo A es un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de 4 a 6 miembros, en donde el heterociclo está opcionalmente reticulado, o ciclohexano;

el anillo P y el anillo Q se condensan para formar**Fórmula**

en cada uno de cuyos anillos Q está opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno; y

R6 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo cicloalquilo C3-6, o una sal de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2011/060616.

Solicitante: TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 1-1 DOSHOMACHI 4-CHOME CHUO-KU OSAKA-SHI, OSAKA 541-0045 JAPON.

Inventor/es: YASUMA, TSUNEO, FUJIMORI,IKUO, KAMATA,MAKOTO, YAMASHITA,TOHRU, HIROSE,HIDEKI, MURAKAMI,MASATAKA, MIZOJIRI,RYO, FUJIMOTO,TAKUYA, IKEDA,ZENICHI, YUKAWA,TOMOYA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P3/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D498/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/496 (Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D307/81 (Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno que no formen parte de un radical nitro)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D231/54 (condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/416 (condensados con sistemas carbocíclicos, p. ej. indazol)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/08 (Sistemas puenteados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D263/58 (con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente en posición 2)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D263/56 (con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente en posición 2)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4365 (teniendo el sistema heterociclico el azufre como heteroátomo del ciclo, p. ej. ticlopidina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4355 (conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el oxígeno como heteroátomo del ciclo)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de compuestos bicíclicos y su uso como inhibidores de ACC Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto bicíclico que tiene una acción inhibidora de acetil-CoA carboxilasa (en la presente memoria, a veces se abrevia como ACC), que es útil para la profilaxis o tratamiento de obesidad, diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, fallo cardiaco, complicaciones diabéticas, síndrome metabólico, sarcopenia, cáncer.

Antecedentes de la invención

ACC es una enzima que convierte la acetil-CoA a malonil-CoA, y cataliza una reacción que determina la velocidad en el metabolismo de ácidos grasos. La malonil-CoA, que se produce por una reacción de catálisis de ACC, inhibe la oxidación de ácidos grasos en la mitocondria en base a la inhibición de reacción de carnitina palmitoil transferasa-1 (CPT-1). Por consiguiente, ACC juega un papel clave en el control del equilibrio entre el uso de carbohidratos y ácidos grasos en el hígado y el músculo esquelético, y además, en el control de la sensibilidad a la insulina en el hígado, músculo esquelético y tejido adiposo.

Un nivel reducido de malonil-CoA por la inhibición de ACC puede promover un aumento en la oxidación de ácidos grasos, secreción disminuida de lipoproteínas ricas en triglicéridos (TG) (VLDL) en el hígado, regulación de secreción de insulina en el páncreas, y además, mejora en la sensibilidad a la insulina en el hígado, músculo esquelético y tejido adiposo.

Además, la administración a largo plazo de un compuesto que tiene una acción inhibidora de ACC puede disminuir sorprendentemente el contenido en TG del hígado y tejidos adiposos y disminuir de forma selectiva la grasa corporal en sujetos de ensayo obesos que toman una dieta baja en grasas, promoviendo la oxidación de ácidos grasos y suprimiendo la síntesis de novo de ácidos grasos.

Por consiguiente, un compuesto que tiene una acción inhibidora de ACC es extremadamente útil para la profilaxis o tratamiento de síndrome metabólico, obesidad, hipertensión, diabetes, enfermedades cardiovasculares asociadas con aterosclerosis.

Por otro lado los siguientes compuestos

**(Ver fórmula)**

se han presentado (Analytical Sciences (1994), 1(1), páginas 17-23).

Además, Corbett et al., Bioorganic Medicinal Chemistry Letters (21), vol. 2, núm. 7, páginas 2383-2388 y Corbett et al., Recent Patents on Cardiovascular Drug Discovery (27), vol. 2, núm. 3, páginas 162-18 describen un intervalo de inhibidores estructuralmente diversos de acetil-CoA carboxilasa de mamífero.

Además, el documento EP2128163 describe un intervalo de compuestos espiro-anulares como inhibidores de acetil- CoA carboxilasa.

Compendio de la invención

Problemas a resolver por la invención

Hay una demanda para el desarrollo de un compuesto que tenga una acción inhibidora de ACC, que es útil como un agente para la profilaxis o tratamiento de la obesidad, diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, fallo cardiaco, complicaciones diabéticas, síndrome metabólico, sarcopenia, cáncer y que tenga una eficacia superior.

Medios de resolución de los problemas

Los actuales inventores han encontrado por primera vez que un compuesto representado por la fórmula (I):

(1) un grupo representado por la fórmula: -COR2 en donde R2 es

(a) un grupo alquilo C-i-e;

(b) un grupo alcoxi Ci_6; o

(c) un grupo amino opcionalmente mono o di-sustituido por grupo(s) alquilo Ci_6; o

(2) un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-;

R3 es un grupo alquilo Cve opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno;

R4 es un átomo de hidrógeno;

X es O o CH2;

anillo A es un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de 4 a 6 miembros, en donde el heterociclo está reticulado opcionalmente, o ciclohexano;

anillo P y anillo Q se condensan para formar

**(Ver fórmula)**

(I)

en donde

R1 es

**(Ver fórmula)**

en cada uno de los cuales el anillo Q está opclonalmente sustituido por 1 a 3 átomos halógenos; y

R6 es un grupo alquilo Cve opclonalmente sustituido por 1 a 3 sustltuyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo clcloalqullo C3-6,

o una sal de los mismos [en adelante se denominan a veces como compuesto (I)] tiene una acción inhibidora de ACC superior, que es útil para la profilaxis o tratamiento de obesidad, diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, fallo cardiaco, complicaciones diabéticas, síndrome metabólico, sarcopenia, cáncer, y tiene eficacia superior. En base a este descubrimiento, los actuales Inventores han llevado a cabo estudios intensivos y han completado la presente invención.

Por consiguiente, la presente Invención se refiere a

[1] compuesto (I);

[2] el compuesto o sal de [1] mencionado anteriormente, en donde el anillo A es azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, 8-azabiciclo[3.2.1 [octano o ciclohexano,

[3] el compuesto o sal de [1] mencionado anteriormente, que es N-[(1S)-2-({1-[6-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzoxazol- 2-il]piperidin-4-il}oxi)-1 -metiletil]acetamida o una sal del mismo,

[4] el compuesto o sal de [1] mencionado anteriormente, que es N-[(1S)-2-({1-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzoxazol- 2-il]piperidin-4-il}oxi)-1 -metiletil]acetamida o una sal del mismo,

[5] el compuesto o sal de [1] mencionado anteriormente, que es N-[(1S)-3-{1-[6-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzoxazol-2- il]piperid¡n-4-¡l}-1 -metilpropil]acetamida o una sal del mismo,

[6] el compuesto o sal de [1] mencionado anteriormente, que es N-[(1S)-2-({1-[6-(2-ciclopropiletoxi)-1,3-benzoxazol- 2-il]piperidin-4-il}oxi)-1 -metiletil]acetamida o una sal del mismo,

[7] un medicamento que comprende el compuesto o sal de [1] mencionado anteriormente,

[8] el medicamento de [7] mencionado anteriormente, para el uso como un inhibidor de acetil-CoA carboxilasa,

[9] el medicamento de [7] mencionado anteriormente, para el uso en la profilaxis o tratamiento de obesidad, diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, fallo cardiaco, complicaciones diabéticas, síndrome metabólico, sarcopenia o

cáncer,

[1] el compuesto o sal de [1] mencionado anteriormente, para el uso en la profilaxis o tratamiento de obesidad, diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, fallo cardiaco, complicaciones diabéticas, síndrome metabólico, sarcopenia o cáncer,

[11] el uso del compuesto o sal de [1] mencionado anteriormente, para la producción de un agente para la profilaxis o tratamiento de obesidad, diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, fallo cardiaco, complicaciones diabéticas, síndrome metabólico, sarcopenia o cáncer.

Un compuesto representado por la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en donde cada símbolo es como se define en [1] mencionado anteriormente, o una sal del mismo, puede producirse sometiendo un compuesto representado por la fórmula (II):

en donde cada símbolo es como se define en [1] mencionado anteriormente, o una sal del mismo a una reacción de acilación.

Efecto de la Invención

El compuesto (I) tiene una acción inhibidora de ACC, que es útil para la profilaxis o tratamiento de obesidad, diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, fallo cardiaco, complicaciones diabéticas, síndrome metabólico, sarcopenia, cáncer, y tiene eficacia superior.

Descripción detallada de la invención

La definición de cada símbolo en la fórmula (I), (II) y (I) se describe en detalle en lo siguiente.

El "átomo de halógeno" en la presente memoria significa, a menos que se especifique otra cosa, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto representado por la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en donde 5 R1 es

(1) un grupo representado por la fórmula: -COR2 en donde R2 es

(a) un grupo alquilo Ci.e;

(b) un grupo alcoxl Ci_6; o

(c) un grupo amlno opcionalmente mono o disustituido por grupo(s) alquilo Ci.e; o

(2) un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros sustituido opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados

de un grupo alquilo Ci_6;

R3 es un grupo alquilo Ci.6opclonalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno;

R4 es un átomo de hidrógeno;

X es o CH2;

el anillo A es un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de 4 a 6 miembros, en donde el heterociclo está opcionalmente reticulado, o ciclohexano;

el anillo P y el anillo Q se condensan para formar

**(Ver fórmula)**

en cada uno de cuyos anillos Q está opclonalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno; y

R6 es un grupo alquilo C1.6 opclonalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo clcloalquilo C3.6, o una sal de los mismos.

2. El compuesto o sal según la reivindicación 1, en donde el anillo 8-azablclclo[3.2.1]octano o clclohexano.

A es azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina,

3. El compuesto o sal según la reivindicación 1, que es N-[(1S).2.({1.[6.(c¡c|oprop¡|metox¡).1 3.benzoxazol.2. ¡l]p¡peridln-4-¡l}ox¡)-1-met¡let¡l]acetam¡da o una sal de la misma.

4. El compuesto o sal según la reivindicación 1, que es N-[(1 s)-2_({1_[5_(c¡c|oprop¡|metoxi)-1,3-benzOXaZOl-2-

il]piperidin-4-il}-1-metiletil]acetamida o una sal de la misma.

5. El compuesto o sal según la reivindicación 1, que es N-[(iS)-3-[l-[6-(c¡clopropilmetoxl)-1,3-benzoxazol-2- il]piperidin-4-il}-1-metilpropil]acetamida o una sal de la misma.

6. El compuesto o sal según la reivindicación 1, que es N-[(lS)-2-({1-[6-(2-ciclopropiletoxi)-1,3-benzoxazol-2- 1 il]piperidin-4-il}oxi)-1-metiletil]acetamida o una sal de la misma.

7. Un medicamento que comprende el compuesto o sal según la reivindicación 1.

8. El medicamento según la reivindicación 7, para el uso como un inhibidor de acetil-CoA carboxilasa.

9. El medicamento según la reivindicación 7, para el uso en la profilaxis o tratamiento de obesidad, diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, fallo cardiaco, complicaciones diabéticas, síndrome metabóllco, sarcopenia o cáncer.

1. El compuesto o sal según la reivindicación 1, para el uso en la profilaxis o tratamiento de obesidad, diabetes,

hipertensión, hiperlipidemia, fallo cardiaco, complicaciones diabéticas, síndrome metabólico, sarcopenia o cáncer.

11. El uso del compuesto o sal según la reivindicación 1, para la producción de un agente para la profilaxis o tratamiento de obesidad, diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, fallo cardiaco, complicaciones diabéticas, síndrome metabólico, sarcopenia o cáncer.