BENZOTIAZOLES SUSTITUIDOS Y SUS APLICACIONES TERAPEUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES HUMANAS.

Benzotiazoles sustituidos y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades humanas.

La presente invención se refiere a una familia de benzotialoles diferentemente sustituidos que presentan actividad inhibitoria de la enzima caseína quinasa 1 (CK-1), por lo que son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por esta enzima, especialmente, enfermedades relacionadas con el ritmo circadiano, enfermedades inflamatorias, autoinmunes, psiquiátricas, neurodegenerativas, neurológicas, oftalmológicas, así como para inducir regeneración celular.

BENZOTIAZOLES SUSTITUIDOS Y SUS APLICACIONES TERAPEUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE

ENFERMEDADES HUMANAS

SECTOR DE LA TÉCNICA Y OBJETO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una familia de derivados de benzotiazoles sustituidos que presentan actividad inhibitoria de la enzima caseína quinasa 1 (CK-1), por lo que son útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por dicha enzima, especialmente enfermedades inflamatorias, neurológicas, psiquiátricas, neurodegenerativas y/o oftalmológicas, así como en ciertos procesos regenerativos. Por tanto, la invención se encuadra en el campo de la química farmacéutica y la farmacología.

ESTADO DE LA TÉCNICA

La proteína quinasa CK-1 es una serina/treonina quinasa que fue caracterizada por primera vez en la década de los 70. La familia de CK-1 está formada por siete isoformas, CK-1a, CK-1y1-CK-1y3, CK-ip, CK-18 and CK-1e. Todas las isoformas conservan su dominio de quinasa (53%-98%) y difieren en la región C-terminal. Esta familia de quinasas no requiere de la fosforilación de su bucle de activación, mientras que la actividad de CK-1ó/e puede ser regulada por medio de la autofosforilación de su zona C-terminal en una reacción de tipo intramolecular. CK- 1 se encuentra en diferentes tipos celulares y en muchos compartimentos subcelulares, como por ejemplo, la membrana plasmática, el citosol y el núcleo. Al ser una quinasa ampliamente distribuida, se cree que tiene un papel esencial en procesos regulatorios, estando involucrada en diferentes funciones biológicas, como regulación de la reparación de ADN, morfología celular, modulación de la ruta metabólica de Wnt/p-catenina, y la regulación de los ritmos circadianos.

En los últimos años ha sido descrita como diana farmacéutica de interés para el tratamiento de diferentes patologías entre las que se encuentran las enfermedades neurodegenearativas [Perez, D. I.; Gil, C.; Martínez, A., Protein kinases CK-1 and CK-2 as new targets for neurodegenerativa diseases. Med Res Rev 2011, 31 (6), 924- 54], y neurológicas, y su implicación en el ritmo circadiano. Además existen datos que hacen pensar que CK-1 es una buena diana farmacológica en procesos inflamatorios crónicos así como en procesos regenerativos del sistema nervioso central y de las células madre de retina.

Se ha demostrado que la sobre-expresión o activación excesiva de CK-1, está relacionada con muchas enfermedades degenerativas, incluyendo además trastornos del sueño, inflamación y cáncer. La proteína quinasa CK-1 fosforila ciertas proteínas como TDP-43 o tau, produciendo modificaciones post-trasducionales e inclusiones proteicas anómalas.

La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una enfermedad degenerativa de tipo muscular por la cual las motoneuronas disminuyen gradualmente su funcionamiento y mueren provocando una parálisis muscular progresiva. Hoy en día no existe un tratamiento eficaz para la ELA, siendo Riluzol (Rilutek®) el único fármaco aprobado para su tratamiento que enlentece moderadamente el curso de esta enfermedad. La ELA de tipo esporádica representa el 90 - 95% de los casos de la enfermedad. Tanto en la ELA esporádica como familiar se ha descubierto recientemente que la proteína TDP-43 se encuentra hiperfosforilada en los cerebros de los pacientes. Una de las proteínas implicadas en la fosforilación de TDP-43 es la enzima CK-1. Por tanto, la búsqueda de inhibidores de CK-1 representa una nueva diana terapéutica para el tratamiento de esta enfermedad.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa que se caracteriza en su forma típica por una pérdida inmediata de la memoria y de otras capacidades mentales, a medida que las células nerviosas mueren y diferentes zonas del cerebro se atrofian. En los cerebros de los pacientes de Alzheimer se ha observado un aumento anómalo de las proteínas beta-amiloide y tau. La denominada hipótesis tau defiende que la hiperfosforilación de la proteína tau da inicio a la cascada de trastornos de la enfermedad de Alzheimer. La enzima CK-1 está considerada como una de las enzimas que participan en el proceso de fosforilación de la proteína tau.

La enzima CK-1 también se encuentra relacionada con las enfermedades inflamatorias, neurológicas, psiquiátricas y/o oftalmológicas, así como en ciertos procesos regenerativos [Fumitaka, O.; Zi-Bing, J.; Yasuhiko, H.; Hanako, I.; Teruko, D.; Kiichi, W.; Yoshiki, S.; Masayo, T. In vitro differentiation of retinal cells from human pluripotent stem cells by small-molecule induction. J. Cell Sci. 2009, 122, 3169-3179].

Los inhibidores de CK-1 con buenas propiedades farmacológicas y con buenos perfiles de seguridad pueden ser unos fármacos eficaces para el tratamiento de diversas patologías humanas actualmente sin cura.

En W02005026137 se describe una amplia familia de inhibidores con estructura benzotiazol-bencilamidas que actúan como moduladores de transportadores ABC de las membranas celulares para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson, Alzheimer y la esclerosis lateral amlotrófica. Las benzotiazol-bencilamidas descritas en la presente invención se diferencian de las descritas en W02005026137 en que, además de poseer diferentes sustituyentes, no presentan ningún centro estereogénico y, por tanto, no dan lugar a mezclas racémicas. Este hecho simplifica considerablemente el proceso de evaluación de un fármaco potencial a través de las fases clínicas a los que se les somete y que deben cumplir antes de ser introducidos en el mercado. Esto es debido a que se debe evaluar de igual manera el enantiómero no activo para demostrar que no es perjudicial para la salud.

De la presencia de un centro estereogénico en la posición situada en el carbono acetoamido de estructuras benzotiazol-bencilamida parece derivarse que dicho centro estereogénico fuera imprescindible para conseguir la actividad requerida debido a que en W02002046173 se describe a una familia similar a la descrita en W02005026137 con similar sustitución en dicha posición, cuyos compuestos actúan como activadores de la enzima glucoquinasa y que se emplean en el tratamiento de la diabetes de tipo II. Sin embargo, los compuestos de la presente invención carecen de tal centro estereogénico y, por tanto, poseen una mayor simplicidad estructural que facilita su síntesis y evita los problemas, como por ejemplo de toxicidad, que se puedan generar en el empleo de mezclas racémicas de compuestos activos frente a una enfermedad determinada a la hora de realizar las fases clínicas del desarrollo de dicho compuesto, según se ha comentado en el párrafo anterior.

En WO2012026491 se describe a una familia de benzotiazol-bencilamidas para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares por diferenciación de células del miocardio.

Debido a la necesidad de disponer de nuevas moléculas para combatir enfermedades de las que a día de hoy o bien no existe tratamiento o bien los tratamientos existentes son mejorables, la presente invención proporciona un grupo de compuestos que son inhibidores de la enzima CK-1, que es una enzima relacionada con un gran número de enfermedades especialmente las inflamatorias, neurológicas, psiquiátricas, neurodegenerativas y/o oftalmológicas, asi como en ciertos procesos regenerativos, y que constituyen una alternativa a los medicamentos existentes.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Los autores de la presente invención han desarrollado una familia de benzotiazol-bencilamidas con una mayor actividad que los descritos en el estado de la técnica y que presentan la ventaja adicional frente a dichos compuestos de no dar lugar a mezclas racémicas al no poseer centros estereogénicos.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I):

sus sales, tautómeros y/o solvatos farmacéuticamente aceptables donde

X se selecciona entre NH, CH2, CHPh, CH2CH2, CH2CHPh, CH=CH, CH2OCH2, CH2NHCO, CH2NHCOCHPh y CH2NHCOCH2.

R1 se selecciona entre R6, halógeno, CF3, OCF3, OR6, C02R6, S02N(R6)2 y N02.

R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, halógeno, O-alquilo (C1-C5) y NH2, NHR6, CN, N02, OCF3, C02R6.

R6 se selecciona entre H y alquilo (C1-C5)

con la condición de que cuando X es CHPh, CH2CHPh o CH2NHCOCHPh, entonces R2, R3, R4 y R5 son H; y con la condición de que el compuesto W-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida sea excluido de la fórmula (I),

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad mediada por la enzima caseína quinasa 1 (CK-1).

El término alquilo se refiere, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas,... [Seguir leyendo]

(I)

sus sales, tautómeros y/o solvatos farmacéuticamente aceptables donde

X se selecciona entre NH, CH2l CHPh, CH2CH2, CH2CHPh, CH=CH, CH20CH2, CH2NHCO, CH2NHCOCHPh y CH2NHCOCH2.

R1 se selecciona entre R6, halógeno, CF3, OCF3, OR6, C02R6, S02N(R6)2 y N02. 6

R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, halógeno y O-alquilo (C1-C5), NH2, NHR , CN, N02,

0CF3yC02R6.

R6 se selecciona entre H y alquilo (C1-C5)

con la condición de que cuando X es CHPh, CH2CHPh o CH2NHCOCHPh, entonces R , R , R y R son H y con la condición de que el compuesto:

- A/-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida sea excluido de la fórmula (I),

para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad mediada por la enzima CK-1.

2. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, donde R2, R3, R4 y Rs se seleccionan independientemente entre H, halógeno y O-alquilo (C1-C5).

3. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, donde X es CH2, CH2CH2, CHPh o NH.

4. Uso de un compuesto según la reivindicación 3, donde X es CH2.

5. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R1 es CF3, halógeno o alquilo.

6. Uso de un compuesto según la reivindicación 5, donde R1 es CF3 o halógeno.

7. Uso de un compuesto según la reivindicación 6, donde R1 es CF3.

8. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde X es CH2 y R1 es CF3.

9. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, donde dicho compuesto se selecciona del siguiente grupo:

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida

- A/-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida

- A/-(6-Metilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida

- A/-(6-Trifluorometilbenzot¡azol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-clorofenil)acetamlda

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetam¡da

- A/-f6-Trlfluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,415-trimetoxifenil)acetamida

- N- (6-Tr¡fluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida

- A/-(6-T rifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida

- A/-(6-Tr¡fluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-(trifluorometil)-fenil)acetamida

- A/-(Benzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida

- W-f6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida

- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida

- A/-(6-Nitrobenzotiazol-2-il)-3-fenilpropanamida

- A/-(Benzotiazol-2-il)-2-(4-fluorofenil)acetamida

- W-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida

- W-(Benzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida

- /\/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida

- W-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamlda

- A/-(6-Trifluorometox¡benzot¡azol-2-il)-2-(3-clorofen¡l)acetamida

- A/-( 6-T r¡fluorometilbenzot¡azol-2-il)-A/-(3-clorofenil)urea

- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4-d¡clorofen¡l)acetam¡da

- A/-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida

- A/-(6-T rifluorometoxibenzotiazol-2-il)- 2-(2-metoxifenil)acetamida

- A/-(6-Trifluorometoxibenzot¡azol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetam¡da

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2,5-d¡metox¡fenil)acetamida

- A/-(6-Metilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida

- A/-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida

- A/-(6-Bromobenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifen¡l)acetam¡da

y sus sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables.

10. Uso de un compuesto según la reivindicación 9, donde dicho compuesto se selecciona del siguiente grupo:

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida

- A/-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-metox¡fenil)acetamida

- A/-(6-Tr¡fluoromet¡lbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida

- A/-(6-Met¡lbenzot¡azol-2-il)-2-(3-clorofen¡l)acetam¡da

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-metox¡fen¡l)acetam¡da

- A/-(6-Trifluoromet¡lbenzotiazol-2-¡l)-2-(2-clorofen¡l)acetam¡da

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-¡l)-2-(2-metox¡fen¡l)acetamida

- A/-(6-Tr¡fluoromet¡lbenzotiazol-2-¡l)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida

- A/-(6-Tr¡fluoromet¡lbenzotiazol-2-¡l)-2-(3,4,5-trimetoxifen¡l)acetamida

- N- (6-Trifluorometoxibenzot¡azol-2-¡l)-2-(3,4,5-trimetox¡fenil)acetamida

- N-( 6-T r¡fluorometilbenzotiazol-2-¡l)-2-fenllacetamida

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-(trifluorometil)-fen¡l)acetamida y sus sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables.

11. Uso de un compuesto según la reivindicación 10, donde dicho compuesto se selecciona del siguiente grupo:

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida

- A/-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida

- A/-( 6-T rifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida

- A/-(6-T rifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida

y sus sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde la enfermedad mediada por la enzima CK-1 es una enfermedad seleccionada entre síndrome transoceánico, trastorno del sueño del trabajador nocturno, síndrome de la fase del sueño retrasada y síndrome del adelanto de la fase del sueño.

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde la enfermedad mediada por la enzima CK-1 es una enfermedad seleccionada entre enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, encefalitis, mielitis y encefalomielitis, vasculitis, artritis, aterosclerosis, artrosis y artritis reumatoide.

14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde la enfermedad mediada por la enzima CK-1 es una enfermedad seleccionada entre trastorno neurológico agudo, trastornos bipolares y los trastornos de conducta, ansiedad y depresión.

15. Uso según la reivindicación 14, donde la enfermedad se selecciona entre depresión y trastorno bipolar.

16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la fabricación de un medicamento para promover procesos de regeneración celular mediados por la CK-1 en el sistema nervioso, sistema hematopoyético, sistema óseo, el miocardio y la retina.

17. Uso según reivindicación 16 donde el proceso de regeneración celular es la regeneración celular en retina.

18. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde la enfermedad mediada por la enzima CK-1 es una enfermedad seleccionada entre glaucoma, degeneración macular y retinosis pigmentaria.

19. Uso según la reivindicación 18, donde la enfermedad es la retinosis pigmentaria.

20. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde la enfermedad mediada por la enzima CK-1 es una enfermedad seleccionada entre, Alzheimer, Parkinson, parkinsonismos post-encefálicos, síndrome de Tourette, patologías de movimientos limbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas, enfermedad de Huntington, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, demencia frontotemporal, esclerosis lateral amiotrófica, distrofia muscular de Duchenne, la distrofia miotónica, y distrofia muscular distal; parálisis cerebral; ataxia de Friedreich, síndrome congénito miasténico y miastenia gravis.

21. Uso según la reivindicación 20, donde la enfermedad se selecciona entre Alzheimer y demencia frontotemporal.

22. Uso según la reivindicación 20, donde la enfermedad es la enfermedad de Parkinson.

23. Uso según la reivindicación 20, donde la enfermedad se selecciona entre esclerosis lateral amiotrófica y demencia frontotemporal.

24. Compuesto de fórmula (I):

sus sales, tautómeros y/o solvatos farmacéuticamente aceptables, donde

X se selecciona entre NH, CH2, CHPh, CH2CH2, CH2CHPh, CH=CH, CH2OCH2, CH2NHCO, CH2NHCOCHPh y CH2NHCOCH2.

R1 se selecciona entre R6, halógeno, CF3, OCF3, OR6, C02R6, S02N(R®)2 y N02.

R2 R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, halógeno y O-alquilo (C1-C5).

Ré se selecciona entre H y alquilo (C1-C5) con la condición de que:

cuando X es CHPh, CH2CHPh o CH2NHCOCHPh, entonces R2, R3, R4 y R5 son H cuando R3 y R4 sean ambos O-alquilo (C1-C5), entonces R5 es O-alquilo (C1-C5) y con la condición de que los siguientes compuestos sean excluidos:

- A/-(6-Metilsulfonilbenzotiazol-2-il)-2-(tiofen-2-il)acetamida

- A/-(6-(A/,A/-Dietilsulfamoilbenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida

- A/-(6-Sulfamoilbenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida

- A/-(6-(A/-Butilsulfamoilbenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida

- /V-(6-(A/-Etilsulfamoilbenzotiazol-2-il)-2,2-difen¡lacetam¡da

- A/-(6-Nitrobenzotiazol-2-il)-3-fenilpropanamida

- A/-(Benzothiazol-2-il)-2-(4-fluorofenil)acetamida

- A/-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida

- Carboxilato [2-(2,2-difenilacetamido)benzotiazol-6-il] de etilo

- (E)-A/-(Benzotiazol-2-il)-3-(2,4-dimetoxifenil)acrilamida

- A/-(Benzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida

- /V-(Benzotiazol-2-il)-3,3-difenilpropanamida

- A/-(Benzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida

- A/-(Benzotiazol-2-il)-3-(3-clorofenil)propanamida

- A/-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)- 2-(3-clorofenil)acetamida

- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida

- A/-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida

- /V-(6-Metoxibenzot¡azol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetam¡da

- /V-(6-Etox¡benzotiazol-2-il)-2-(4-metox¡fen¡l)acetam¡da

- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida

- A/-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida

- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(2-clorofenil)acetamida

- A/-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(2-clorofenil)acetamida

- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida

- A/-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida

- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida

- /V-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida

- W-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida

- A/-(6-Etoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida

- /V-(6-Etox¡benzot¡azol-2-¡l)-2-(3,4-d¡clorofen¡l)acetamida

- W-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-¡l)-2-(2-metoxifenil)acetamida

- A/-(6-Fluorobenzotiazol-2-il)-2-(2-metox¡fenil)acetamida

- A/-(6-Clorobenzotiazol-2-¡l)-2-(2-metoxifenil)acetamida

- /V-(6-Bromobenzotiazol-2-¡l)-2-(2-metox¡fen¡l)acetamida

- A/-(6-Metilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida

- A/-[2-(Benzotiazol-2-ilamino)-2-oxoet¡l]benzamida

- /V-(Benzotiazol-2-il)-2-(2-fenilacetamido)acetamida

- A/-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(2,5-d¡metox¡fen¡l)acetam¡da

- /V-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(2,5-dimetox¡fen¡l)acetamida

25. Compuesto según la reivindicación 23, donde X es CH2, CH2CH2, CHPh o NH.

26. Compuesto según la reivindicación 25, donde X es CH2.

27. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, donde R1 es CF3, halógeno o alquilo.

28. Compuesto según la reivindicación 27, donde R1 es CF3 o halógeno.

29. Compuesto según la reivindicación 28, donde R1 es CF3.

30. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 29, donde X es CH2 y R1 es CF3.

31. Compuesto según la reivindicación 24, donde dicho compuesto se selecciona de entre el siguiente grupo:

- /V-(6-Tr¡fluoromet¡lbenzot¡azol-2-¡l)-2-(4-clorofen¡l)acetam¡da

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-clorofenil)acetamida

- /V-(6-Trifluoromet¡lbenzotiazol-2-¡l)-2-(3-clorofen¡l)acetam¡da

- A/-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida

- A/-(6-Trlfluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida

- A/-f6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida

- N-(6-Trifluorometilbenzot¡azol-2-il)-2,2-difenilacetamida

- A/-(Benzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida

- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida

- N-{6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-¡l)-A/-(3-clorofenil)urea

- A/-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2,5-dimetoxifenil)acetamida

- A/-(Benzotiazol-2-il)-2-benciloxiacetamida

- A/-(Benzotiazol-2-il)-2-(2,2-difenilacetamido)acetamida

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-/V-(4-metoxifenil)urea

- (£)-A/-(6-(A/,A/-Dimetilsulfamoil)benzotiazol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxifenil)acrilamida o sus sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables.

32. Compuesto según la reivindicación 31, donde dicho compuesto se selecciona de entre el siguiente grupo:

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida

- /\/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-clorofenil)acetamida

- W-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida

- A/-(6-Tr¡fluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-¡l)-2-(4-metoxifenil)acetamida

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida

- /V-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida

- W-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida

- W-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida

- N-(Benzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida

- A/-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida

- A/-(6-T rifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida

- A/-(6-T rifluorometilbenzotiazol-2-il)-Af-(3-clorofenil)urea

- A/-(6-Trifluorometoxibenzotiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida

- /\/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(215-dimetoxifenil)acetamida o sus sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables.

33. Compuesto según la reivindicación 32, donde dicho compuesto se selecciona de entre el siguiente grupo:

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-¡l)-2-(3-clorofen¡l)acetamida

- A/-(6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida

- A/-(6-Trifluorometilbenzot¡azol-2-il)-2-(2-metox¡fen¡l)acetamida

- A/-(6-Trifluoromet¡lbenzot¡azol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifen¡l)acetamida

- N-{6-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida

o sus sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables.

34. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 24 a 33.

35. Composición según la reivindicación 34 que además comprende otro principio activo.

36. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 24 a 33 que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III), donde R1, R2, R3, R4 y R5 se definen según reivindicación 24,

en presencia o ausencia de un disolvente, bajo irradiación microondas.

37. El procedimiento según la reivindicación 36 donde el disolvente es tetrahidrofurano y la reacción es llevada a cabo en un rango de temperatura comprendido entre 100 - 200 °C durante un tiempo comprendido entre 2 y 30

min.

38. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 24 a 33 que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (V), donde R1, R2, R3, R4 y R5 se definen según reivindicación 24,

#-0:1.

R5

NH,

(II)

en presencia o ausencia de un disolvente, en un horno microondas.

R4

R3

39. El procedimiento según la reivindicación 38 donde el disolvente es tetrahidrofurano y la reacción es llevada a cabo en un rango de temperatura comprendido entre 100 - 200 °C durante un tiempo comprendido entre 0,5 - 5 horas.

40. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I') como se define en cualquiera de las reivindicaciones 24 a 33 que comprende la adición de un compuesto de fórmula (II) sobre una disolución que comprende un disolvente orgánico aprótico, un agente acoplante, una base y un compuesto de fórmula (IV), donde R1, R2, R3, R4 y R5 se definen según reivindicación 24,

41. El procedimiento según la reivindicación 40 donde el disolvente es diclorometano, el agente acoplante es hexafluorofosfonato de benzotriazol-1-il-oxi-tris[pirrolidino]-fosfonio, la base es trietilamina, y la reacción es llevada a cabo en un rango de temperatura comprendido entre 0 - 60 °C durante un tiempo comprendido entre 0,5-12 horas.