Un compuesto de fórmula (I):

Benzopiranos sustituidos como agonistas selectivos del receptor-beta de estrogeno.

La presente invención se refiere a nuevos ciclaquil-benzopiranos y derivados de los mismos, composiciones que contienen dichos compuestos, su uso como agonistas selectivos del receptor-beta de estrógeno, y su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor-beta de estrógeno tales como cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna (hipertrofia), cáncer testicular, cáncer de ovarios, cáncer de pulmón, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos, incontinencia urinaria, trastornos del sistema nervioso central (CNS), trastornos del tracto gastrointestinal (GI), y osteoporosis.

Los estrógenos juegan papeles importantes en el desarrollo y homeostasis de los sistemas reproductivo, nervioso central, esquelético, y cardiovascular tanto de varones como de hembras. Recientemente, se ha clonado una nueva isoforma ER, ER-beta (también conocida como ER-Betal) a partir de una biblioteca de ADNc prostático de rata y está presente en próstatas múridas y humanas. En consecuencia, la ER anterior se la designa actualmente como ER-alfa. La ER-alfa y ER-beta comparten homología aminoácida, tienen afinidades de unión por 17-ß Estradiol (E2) similares, y pueden hetero- o homodimerizarse para formar un complejo señal; Kuiper GG, y otros, Endocrinol., vol. 138, págs. 863-70, (1997); Kuiper GG y otros, Proc. Acad. Natl. Sci. USA, vol. 93, págs. 5925-30, (1996). Aunque el E2 activa tanto el ER-alfa como el ER-beta, el ER-alfa estimula la transcripción y proliferación celular, en tanto que el ER-beta suprime la activación de ER-alfa. De manera interesante, se ha propuesto que el 3-beta, 17-beta-androstanodiol y 5-alfa-androstano son ligandos endógenos para ER-beta; Weihua Z y otros, PNAS, vol. 98, págs. 6330-5, (2001). El 3-Beta, 17-beta-androstanodiol, es un metabolito fundamental de la dihidrotestosterona (DHT), el andrógeno intracelular activo 5-alfa reducido en órganos sexuales accesorios en varones. La activación de ER-beta estimula igualmente un incremento de expresión de glutationa S-transferasa y quinona reductasa. Se ha mostrado que estas dos enzimas poseen propiedades de destoxificación quimioprotectoras; Chang WY y otros, Prostate, vol. 40, págs. 115-24, (1999); Montano MM y otros, J. Biol. Chem., vol. 273, págs. 25443-9, (1998).

Con la reciente identificación de ER-beta, y el reconocimiento de que ER-alfa y ER.beta tienen papeles biológicos diferentes, los moduladores ER-selectivos poseerían de manera similar utilidad clínica significativa. Puesto que el ER-beta está fuertemente expresado en un cierto número de tejidos incluyendo próstata, vejiga, ovarios, testis, pulmón, intestino delgado, endotelio vascular, y diversas partes del cerebro, los compuestos que modulan de manera selectiva a ER-beta serían de importancia clínica en el tratamiento de una diversidad de estados de enfermedad, tales como cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer de ovarios, cáncer de pulmón, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos, incontinencia urinaria, trastornos del CNS, trastornos del tracto GI, y osteoporosis. Dichos compuestos tendrían efecto mínimo sobre los tejidos que contienen ER-alfa y, en consecuencia, muestran perfiles de efectos secundarios diferentes. Así, los agonistas de ER-beta jugarán perfiles terapéuticos diferentes comparados con los antagonistas o agonistas de ER-alfa, y serían preferencialmente beneficiosos en tejidos que cuentan con la señal ER-beta.

La glándula de la próstata produce componentes que se han encontrado en el semen y la sangre. Algunos de estos son péptidos reguladores. La glándula de la próstata comprende células de estroma y epiteliales, estando constituido este último grupo por células secretoras columnares y células no secretoras basales. La proliferación de estas células basales, así como de las células de estroma da lugar a una hiperplasia prostática benigna (BPH), que es una enfermedad común de la próstata. La BPH es un estado progresivo que se caracteriza por el agrandamiento nodular del tejido prostático, dando como resultado la obstrucción de la uretra. Esto da como consecuencia un incremento de frecuencia urinaria, noncuria, pobre caudal de orina, y hesitación o retardo en el flujo de orina. Las consecuencias de BPH pueden incluir hipertrofia del músculo liso de la vejiga, vejiga descompensada, e incremento en la incidencia de infección del tracto urinario. El desarrollo de la BHP se considera que es un fenómeno sin escapatoria para la población varón envejecida. La BHP se ha observado aproximadamente en el 70% de varones por encima de los 70 años de edad. El tratamiento con fármacos de la BPH actualmente usa antagonistas alfa andrenérgicos para el alivio sintomático o inhibidores 5-alfa reductasa de esteroides para reducir la masa de tejido hiperplásico. Estas vías son de beneficio terapéutico limitado.

Breve sumario de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados benzopirano de fórmula (I):

en la que:

R es hidrógeno o alquilo de C₁-C₆; y

G es -CH₂- o -CH₂CH₂-;

incluyendo los enantiómeros de la misma.

Los compuestos de la invención incluyen los siguientes:

a) (3aR,4S,9bS)-4-(4-hidroxi-fenil)-6-metoximetil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]-cromen-8-ol;

b) (3aS,4R,9bR)-4-(4-hidroxi-fenil)-6-metoximetil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]-cromen-8-ol;

c) (3aR,4S,9bS)-6-hidroximetil-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]-cromen-8-ol;

d) (3aS,4R,9bR)-6-hidroximetil-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]-cromen-8-ol;

e) (3aR,4S,9bS)-6-etoximetil-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;

f) (3aS,4R,9bR)-6-etoximetil-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cromen-8-ol;

y enantiómeros de los mismos.

En una segunda realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo aceptable farmacéuticamente.

En una realización adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por ER-beta tales como cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, cáncer testicular, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos, incontinencia urinaria, trastornos del sistema nervioso central (CNS), trastornos del tracto gastrointestinal (GI), y osteoporosis.

Descripción detallada de la invención

Tal como se usa en esta solicitud:

a) el término "halo" se refiere a un átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, o átomo de yodo;

b) el término "alquilo de C₁-C₆" se refiere a un radical alquilo de cadena recta o ramificada conteniendo desde 1 hasta 6 átomos de carbono, tal como metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo (t-Bu), pentilo, hexilo, etc.;

c) la designación se refiere a un enlace para el cual no se designa estereoquímica;

d) la designación se refiere a un enlace que sobresale hacia adelante fuera del plano de la página;

e) la designación se refiere a un enlace que sobresale hacia atrás fuera del plano de la página;

f) tal como se usan en las preparaciones y ejemplos, los términos siguientes tienen los significados indicados; "ng" se refiere a nanogramos; "µg" se refiere a microgramos; "mg" se refiere a miligramos; "g" se refiere a gramos; "kg" se refiere a kilogramos; "nmol"se refiere a nanomoles; "mmol" se refiere a milimoles; "mol" se refiere a moles; "µl" se refiere a microlitros; "ml" se refiere a mililitros; "l" se refiere a litros; "R_f" se refiere al factor de retención; "C" se refiere...

1. Un compuesto de fórmula (I):

en la que:

R es hidrógeno o alquilo de C₁-C₆; y

G es -CH₂- o -CH₂CH₂-;

o su sal aceptable farmacéuticamente.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo constituido por:

a) (3aR,4S,9bS)-4-(4-hidroxi-fenil)-6-metoximetil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]-cromen-8-ol;

b) (3aS,4R,9bR)-4-(4-hidroxi-fenil)-6-metoximetil-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]-cromen-8-ol;

c) (3aR,4S,9bS)-6-hidroximetil-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]-cromen-8-ol;

d) (3aS,4R,9bR)-6-hidroximetil-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]-cromen-8-ol;

e) (3aR,4S,9bS)-6-etoximetil-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cro-men-8-ol;

f) (3aS,4R,9bR)-6-etoximetil-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,9b-hexahidro-ciclopenta[c]cro-men-8-ol;

o su sal aceptable farmacéuticamente.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula:

o

o ambas, o su sal aceptable farmacéuticamente.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula:

o

o ambas, o su sal aceptable farmacéuticamente.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula:

o

o ambas, o su sal aceptable farmacéuticamente.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un vehículo aceptable farmacéuticamente.

7. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición de enfermedad mediada por el receptor beta de estrógeno, seleccionada entre cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, cáncer testicular, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos, incontinencia urinaria, trastornos del sistema nervioso central, trastornos del tracto gastrointestinal, y osteoporosis.