Un compuesto de fórmula I: **Fórmula** en la que: G es -CF2- o -C(O)-;

R es halo, metilo, etilo o R3-(CH2)m-; R3 es ciano, hidroxilo, vinilo, o metoxi; y m es 0 o 1; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables

La presente invención se refiere a compuestos novedosos de benzopirano agonistas del ER-β, a sus composiciones farmacéuticas, y al uso de estos compuestos para tratar una enfermedad mediada por ER-β, tal como hipertrofia prostática benigna, obesidad, demencia, hipertensión, incontinencia, cáncer de colon, cáncer de próstata, infertilidad, depresión, leucemia, enfermedad inflamatoria del intestino, y artritis

Los estrógenos juegan importantes papeles en el desarrollo y la homeostasis de los sistemas reproductor, nervioso central, esquelético, y cardiovascular tanto de hombres como de mujeres. Recientemente, se ha clonado una nueva isoforma del receptor estrógeno (“ER”), ER-β, a partir de una biblioteca de ADNc prostático de rata y está presente en próstatas de murino y humanas. En consecuencia, el ER previamente conocido se designa ahora como ER-α. ER-α y ER-β comparten una elevada homología de aminoácidos, tienen afinidades de unión a 17-β Estradiol (E2) similares, y pueden heterodimerizarse u homodimerizarse para formar un complejo de señalización. Véanse, por ejemplo, Kuiper GG, y col., Endocrinol. 138: 863-70 (1997); y Kuiper GG y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 592530 (1996). Aunque E2 activa ambos ER-α y ER-β, se han señalado diferencias en la distribución tisular y funcional entre los dos, haciendo los ligandos selectivos de subtipo más atractivos para algunas enfermedades diana. De manera interesante, se han propuesto 3-beta, 17-beta-androstanodiol y 5-alfa-androstano como ligandos endógenos de ER-β. Véase por ejemplo, Weihua Z. y col. PNAS 98: 6330-5 (2001). El 3-beta, 17-betaandrostanodiol es un metabolito principal de la dihidrotestosterona (DHT), el andrógeno intracelular activo 5-alfareducido en órganos sexuales auxiliares de varones. La activación de ER-β estimula también el aumento de expresión de la glutatión-S-transferasa y la quinona reductasa. Estas dos enzimas han demostrado poseer propiedades de detoxificación quimioprotectoras; Chang WY y col., Prostate 40: 115-24 (1999); Montano MM y col.,

J. Biol. Chem. 273: 25443-9 (1998).

Con la reciente identificación de ER-β y el reconocimiento de que ER-α y ER-β tienen papeles biológicos diferentes, los moduladores selectivos de ER podrían similarmente poseer utilidad clínica significativa. Debido a que ER-β se expresa fuertemente en numerosos tejidos entre los que se incluyen próstata, vejiga, ovarios, testículos, pulmón, intestino delgado, endotelio vascular, y diversas partes del cerebro, se ha sugerido que los compuestos que modulan selectivamente ER-β son útiles en el tratamiento de una variedad de estados de enfermedad, tales como obesidad, demencia, hipertensión, incontinencia, cáncer de colon, cáncer de próstata, infertilidad, depresión, leucemia, enfermedad inflamatoria del intestino, y artritis. Véase, por ejemplo, J. Gustafsson, TIPS, 24 (9), p 479485 (2003); y Endocrinology, 144, p. 4241-4249 (2003). Los compuestos selectivos deberían tener un efecto mínimo sobre los tejidos que contienen ER-α, y de esta manera, presentar perfiles diferentes de efectos secundarios. Por tanto, los agonistas de ER-β mostrarán perfiles terapéuticos diferentes en comparación con los antagonistas o agonistas de ER-α, y serán preferentemente beneficiosos en tejidos relacionados con la señalización de ER-β.

La glándula prostática produce componentes que se encuentran en el semen y la sangre. Algunos de estos son péptidos reguladores. La glándula prostática comprende células del estroma y del epitelio, el último grupo consiste en células secretorias columnares y células no secretorias basales. La proliferación de estas células basales, así como de células del estroma ocasiona un aumento de la hiperplasia prostática benigna (BPH), que es una enfermedad común de la próstata. BPH es una dolencia progresiva que está caracterizada por el alargamiento nodular del tejido prostático dando como resultado la obstrucción de la uretra. Esto da como resultado un aumento de la frecuencia de la urinación, nicturia, mala corriente de orina, y duda o retraso al inicio del flujo urinario. Las consecuencias de BHP pueden incluir hipertrofia del músculo liso de la vejiga, afectación de la vejiga, y aumento en la incidencia de infección del tracto urinario. Se considera que el desarrollo de BHP es un fenómeno ineludible para la población de varones que envejece. Se observó BHP en aproximadamente el 70% de varones con más de 70 años de edad. El tratamiento farmacológico de BHP emplea actualmente antagonistas alfa adrenérgicos para el alivio sintomático o los inhibidores esteroides de la 5-alfa reductasa para reducir el volumen del tejido hiperplásico. Debido a que estas soluciones son de limitado beneficio terapéutico, se necesitan nuevas terapias.

Breve resumen de la invención

En la 1ª forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I: en la que:

**(Ver fórmula)**

G es –CF2-o –C(O)-;

R es halo, metilo, etilo o R3-(CH2)m-;

R3 es ciano, hidroxilo, vinilo, metoxi o etoxi; y

m es 0 o 1;

y sus sales farmacéuticamente aceptables

En una forma de realización específica del compuesto de Fórmula I:

G es –CF2-;

R es halo, metilo, etilo o R3-(CH2)m-;

R3 es ciano, hidroxilo, vinilo, metoxi o etoxi; y

m es 0 o 1;

En otra forma de realización específica del compuesto de Fórmula I:

G es –CF2-o –C(O)-;

R es halo, metilo o R3-(CH2)m-;

R3 es ciano, hidroxilo, vinilo o metoxi; y

m es 0 o 1

En otra forma de realización específica del compuesto de Fórmula I: G es –CF2-o C(O)-y R es halo, hidroxilo,

ciano, metilo, metoximetilo, cianometilo, hidroximetilo o vinilo. En otra forma de realización específica del compuesto de Fórmula I: G es –CF2-y R es metilo o metoximetilo. En otra forma de realización específica, el compuesto de Fórmula I se selecciona entre el grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

que incluye todas las mezclas racémicas y sus enantiómeros específicos.

En un 2ª forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una 3ª forma de realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de Fórmula I para la fabricación de un medicamente para el tratamiento de nicturia, uropatía, obesidad, demencia, hipertensión, incontinencia, cáncer de colon, cáncer de próstata, infertilidad, depresión, leucemia, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis, o hipertrofia prostática benigna.

En una forma de realización específica, el medicamento es para el tratamiento de la hipertrofia prostática benigna. En otra forma de realización específica, el medicamento es para el tratamiento del cáncer de próstata.

Descripción detallada de la invención

Tal como se usa en el presente documento:

a) el término haluro se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un átomo de yodo;

b) la designación “

**(Ver fórmula)**

25 c) la designación “ “ se refiere a un enlace que sobresale hacia delante del plano de la página;

d) la designación “

**(Ver fórmula)**

e) tal como se usa en las preparaciones y ejemplos, los siguientes términos tienen los significados indicados; “ng” se refiere a nanogramos; “µg” se refiere a microgramos; “mg” se refiere a miligramos; “g” se refiere a gramos; “kg” se refiere a kilogramos; “nmol” se refiere a nanomoles; “mmol” se refiere a milimoles; “mol” se refiere a moles; “µl” 30 se refiere a microlitros; “ml” se refiere a mililitros,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

en la que: G es –CF2-o –C(O)-; R es halo, metilo, etilo o R3-(CH2)m-; R3 es ciano, hidroxilo, vinilo, o metoxi; y m es 0 o 1;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 2. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que: G es –CF2-o –C(O)-; R es halo, metilo, etilo o R3-(CH2)m-; R3 es ciano, hidroxilo, vinilo o metoxi; y m es 0 o 1;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 3. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o 2, en el que: G es –CF2-o –C(O)-; y R es halo, hidroxilo, ciano, metilo, metoximetilo, cianometilo, hidroximetilo o vinilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3: en el que: G es –CF2-, y R es metilo o metoximetilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 5. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

6. Una composición farmacéutica que comprende: un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. Uso de un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipertrofia prostática benigna.

8. Uso de un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamente para el tratamiento del cáncer de próstata.