Benzo[c]fenantridinas pseudobásicas con eficacia, estabilidad y seguridad mejoradas.

Un compuesto de fórmula**Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la que:

R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C6, o éster de alquilo C1-C6; o

R1 y R2 están unidos por un grupo -O-CH2-O-;

R3 es hidrógeno o metoxi;

R4 y R5 son independientemente metilo o hidrógeno; o

R4 y R5 están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros que no contiene heteroátomos adicionales; y R es

(i) un grupo de fórmula -AB, en la que

A es -NR6-, -O-, -NR6(C-O)-, -S(O)m-, -CH2C(≥O)-, -S(O)mNR6-, -NR6S(O)m-, -OS(O)m-, -NR6(S-O)NR7-, -O(C-O)-, o -NR6(C-O)NR7-, en las que m es 0, 1, o 2;

B es alquinilo C2-C8, alcanoilo C2-C4, (carbociclo)alquilo C0-C2 o (heterociclo)alquilo C0-C2, en la que el heterociclo tiene entre 1 y 3 anillos condensados o colgantes, cada uno de B que está sustituido por 0 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, éster de alquilo C1-C6, mono- o di-(alquilo C1-C4)amino, haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi C1-C2; con la condición de que B no sea acetilo cuando A es -O-. (ii)**Fórmula**

(iii) un grupo heteroarilo de 5 miembros que tiene al menos un miembro de nitrógeno en el anillo, y 0, 1, o 2 miembros adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre N, O, y S, en el que el grupo heteroarilo de 5 miembros está unido a través de un átomo de nitrógeno y está sustituido por 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, mono- y di-(alquilo C1- C4)amino, haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi C1-C2; o

(iv) un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros unido a través de un átomo de nitrógeno, en el que el heterocicloalquilo está sustituido por 0 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, éster de alquilo C1-C6, mono- y di-(alquilo C1-C4)amino, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, y un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; en las que

R6, R7, R8, R9, y R10 son cada uno independientemente

hidrógeno, o

alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, alcanoilo C2-C4, (cicloalquilo C3-C10)alquilo C0-C8, (heterocicloalquilo)alquilo C0-C8, o fenilo cada uno de los cuales está sustituido por 0 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, mono- y di- (alquilo C1-C4)amino, haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi C1-C2.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/017095.

Solicitante: YALE UNIVERSITY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: Two Whitney Avenue New Haven, CT 06510 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SHAW, KENNETH R., ZHANG,MINGBAO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/357 (teniendo dos o más átomos de oxígeno en el mismo ciclo, p. ej. eteres en corona, guanadrel)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D317/70 (condensados con sistemas cíclicos que contienen dos o más ciclos fundamentales)

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Fragmento de la descripción:

Benzo[c]fenantridinas pseudobásicas con eficacia, estabilidad y seguridad mejoradas 5 Campo de la invención

[1] En este documento se proporcionan benzo[c]fenantridinas pseudobásicas. Ciertas benzo[c]fenantridinas pseudobásicas proporcionadas en este documento actúan como profármacos, dirigiendo el alcaloide parental benzo[c]fenantridinio a regiones hidrófilas o hidrófobas del cuerpo. En este documento se

proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una benzo[c]fenantridina pseudobásica y un vehículo, excipiente o diluyente. También se proporcionan métodos de tratamiento o prevención de infecciones microbianas y métodos de tratamiento de enfermedades y trastornos sensibles a la modulación de la proteína quinasa C, y la modulación de la topoisomerasa I y/o II.

Antecedentes

[2] Los alcaloides de benzo[c]fenantridinio son una clase de compuestos farmacéuticamente activos de origen natural que se conocen desde hace siglos. Alcaloides de benzo[c]fenantridinio muy conocidos incluyen la sanguinarina, la queleritrina, la nitidina, y la fagaronina.

[3] Se demostrado la utilidad farmacéutica de varios alcaloides de benzo[c]fenantridinio. La sanguinarina y la queleritrina poseen actividad antagonista de la proteína quinasa C (PKC), actividad antimicrobiana, y propiedades antifúngicas. Estos compuestos son los constituyentes principales de un extracto usado para tratar la enfermedad de las encías y reducir la placa. El extracto de sanguinaria (que contiene aproximadamente el 5 % de

sanguinarina y el 25 % de queleritrina) se ha utilizado en enjuagues dentales y pastas de dientes comerciales. La nitidina y la fagaronina tienen actividad anticancerígena y se han sometido a investigación en ensayos clínicos. La toxicidad cardiovascular ha limitado el desarrollo de la nitidina como fármaco anticancerígeno.

[4] En general, los alcaloides de fenantridinio tienen una potente actividad citotóxica y son inhibidores 3 activos de la topoisomerasa I, y/o la topoisomerasa II y moduladores de una serie de diferentes receptores y

enzimas, en particular proteína quinasas. La queleritrina no estabiliza el aducto de ADN como sucede con los demás de esta clase.

[5] Todos los alcaloides de benzo[c]fenantridinio poseen un núcleo de fenantridina común y además 35 tienen en común un nitrógeno cuaternario. Se considera que el nitrógeno cuaternario y la planaridad molecular son

los responsables de la rica farmacología asociada a estos alcaloides puesto que la reducción al análogo dihidro produce una reducción importante de sus actividades farmacológicas.

[6] El nitrógeno cuaternario confiere reactividad química inherente a estos alcaloides. Los nucleófilos se 4 pueden añadir fácilmente al carbono adyacente para crear una pseudobase neutra. El agua forma un aducto

inestable con la queleritrina que se puede observar en estudios de RMN. Además, se ha informado de la 6-metoxi- 5,6-dihidroqueleritrina y 6-etoxi-5,6-dihidroqueleritrina (Artarine) como subproductos formados durante el aislamiento de la queleritrina a partir de plantas utilizando extracciones con metanol y etanol. La capacidad de esta clase de compuestos para formar pseudobases que se pueden volver a convertir al carbono cuaternario depende de la 45 solubilidad de la pseudobase resultante en medios biológicos, la basicidad del grupo saliente adyacente a la posición que se ha de convertir en un grupo cuaternario y el patrón de sustituciones aromáticas y la naturaleza de los agentes sustituyentes (donadores o sustractores de electrones). La sanguinarina forma la pseudobase de hidroxilo en agua a pH 7,4 en una mayor proporción que la queleritrina. En condiciones acuosas básicas, la hidroxipseudobase de la queleritrina se dimerizará para formar un puente éter entre dos moléculas de queleritrina unidas al átomo de carbono 5 adyacente al nitrógeno del anillo. Este éter es bastante insoluble y no se convierte fácilmente en queleritrina en fluidos gástricos simulados debido a su baja solubilidad. Si el dímero de queleritrina se pone en HCI ,1 N y a continuación se añade metanol al 3 %, la conversión a queleritrina se produce rápidamente.

[7] Los pseudoalcoholatos (metoxi y etoxi) de sanguinarina y queleritrina son agentes antimicrobianos 55 más potentes que los alcaloides parentales de estos compuestos. Las metoxi, etoxi y ciano pseudobases de la

sanguinarina son aproximadamente el doble de potentes que la sanguinarina en ensayos antimicrobianos. Una mezcla en bruto de metoxi y etoxi pseudoalcoholatos de queleritrina también ha demostrado una eficacia mejorada sobre los compuestos parentales en ensayos antimicrobianos. Se ha postulado que estos pseudoalcoholatos pueden actuar como profármacos de sus alcaloides de fenantridinio parentales, no obstante, esta hipótesis no es

general puesto que los pseudoalcoholatos (metanol y etanol) de nitidina son menos activos en ensayos de leucemia que el compuesto parental, la nitidina. Las pseudobases lipófilas son neutras, y más capaces de su difusión pasiva a través de las membranas celulares y la barrera hematoencefálica que el alcaloide parental. Una vez en el interior de la célula o en el mlcroamblente adecuado en las membranas es probable que la pseudobase se vuelva a convertir 5 en el alcaloide parental benzo[c]fenantrld¡n¡o dando lugar a un incremento en la potencia y/o la seguridad. Las fenantridinas pseudobáslcas polares se pueden sintetizar para que ofrezcan actividad en los receptores, enzimas y tipos celulares en la sangre con una mayor selectividad que el alcaloide de fenantrldlnlo parental. En ciertos casos los profármacos de agentes farmacéuticos activos tienen propiedades muy deseables. Por ejemplo, los profármacos pueden proporcionar una eficacia y una seguridad superiores. Así, los profármacos de alcaloides de fenantrldlnlo 1 son muy deseables. La Invención proporciona dichos compuestos y también proporciona ventajas adicionales, que se describen en este documento.

Sumario de la invención

[8] De acuerdo con el primer aspecto de la presente Invención se proporciona un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

R4

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la que: Ri y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, 2 halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C3, alcoxl Ci-Ce, o éster de alquilo C1-C6; o R1 y R2 están unidos por un grupo -O-CH2- -; R3 es hidrógeno o metoxl; R4 y Rs son Independientemente metilo o hidrógeno; o R4 y Rs están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros que no contiene heteroátomos adicionales; y R es (i) un grupo de fórmula -AB, en la que A es -NRe-, -O-, -NRe(C=)-, -S()m-, -CH2C(=)-, -S()mNR6-, -NR6S()m-, -OS()m-, - NR6(S=)NR7-, -(C=)-, o -NR6(C=)NR7-, en las que m es , 1, o 2 y B es alquinilo C2-C8, alcanoilo C2-C4, 25 (carbociclo)alquilo C-C2 o (heterociclo)alquilo C-C2, en la que el heterociclo tiene entre 1 y 3 anillos condensados o colgantes, cada uno de B que está sustituido por a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, éster de alquilo C1-C6, mono- o di-(alquilo Ci-C4)amino, haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi C1-C2; con la condición de que B no sea acetilo cuando A es -O-; (ii)

**(Ver fórmula)**

un grupo heteroarilo de 5 miembros que tiene al menos un miembro de nitrógeno en el anillo, y , 1, o 2 miembros adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre N, O, y S, en el que el grupo heteroarilo de 5 miembros está unido a través de un átomo de nitrógeno y está sustituido por a 3 sustituyentes seleccionados 35 independientemente entre halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, mono- y di-(alquilo Ciclamino, haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi C1-C2; o

... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la que:

Ri y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C3, alcoxl C1-C6, o éster de 1 alquilo C1-C6; o

R1 y R2 están unidos por un grupo -O-CH2-O-;

R3 es hidrógeno o metoxi;

R4 y Rs son independientemente metilo o hidrógeno; o

R4 y Rs están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros que no contiene heteroátomos adicionales; y 2 R es

(i) un grupo de fórmula -AB, en la que

A es -NRe-, -O-, -NRs(C=)-, -S()m-, -CH2C(=)-, -S()mNRe-, -NReS()m-, -S()m-, -NR6(S=)NR7-, -(C=)-, 25 o -NR6(C=)NR7-, en las que m es , 1, o 2;

B es alquinilo C2-C8, alcanoilo C2-C4, (carboc¡clo)alquilo C-C2 o (heterociclo)alqu¡lo C-C2, en la que el heterociclo tiene entre 1 y 3 anillos condensados o colgantes, cada uno de B que está sustituido por a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, éster de 3 alquilo C-i-Ce, mono- o dl-(alqullo Ci-C4)am¡no, haloalqullo C1-C2, y haloalcoxl C1-C2; con la condición de que B no sea acetilo cuando A es -O-,

(¡i)

**(Ver fórmula)**

(iii) un grupo heteroarilo de 5 miembros que tiene al menos un miembro de nitrógeno en el anillo, y , 1, o 2 miembros adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre N, O, y S, en el que el grupo heteroarilo

de 5 miembros está unido a través de un átomo de nitrógeno y está sustituido por a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, mono- y di-(alquilo C1- C4)amino, haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi C1-C2; o

(iv) un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros unido a través de un átomo de nitrógeno, en el que el heterocicloalquilo está sustituido por a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, éster de alquilo Ci-Ce, mono- y dl-(alqu¡lo Ci-C4)amlno, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, y un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; en las que

Re, R7, R8, Re, y R1 son cada uno independientemente

hidrógeno, o

alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, alcanoilo C2-C4, (cicloalquilo C3-Cio)alquilo Co-Cs, 15 (heterocicloalquilo)alquilo Co-Cs, o fenilo cada uno de los cuales está sustituido por a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, mono- y di- (alquilo Ci-C4)amino, haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi C1-C2.

2. Un compuesto o sal de la reivindicación 1 en el que R1 y R2 son cada uno independientemente

hidrógeno, metilo, o metoxi.

3. Un compuesto o sal de la reivindicación 1 que tiene la fórmula

O

**(Ver fórmula)**

r5

R<

**(Ver fórmula)**

o

4. Un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que

R1 y R2 son ambos metoxi y R3 es hidrógeno, o

R1 es hidrógeno y R2 y R3 son ambos metoxi.

5. Un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R es (i) un grupo de

fórmula -AB, en la que A es -NRe-, -O-, -NRe(C=)-, -S()2-, -S()2-, -S- o -(C=)-; y B es alquilo Ci-Ce, (fenil)alquilo C-C2, (cicloalquilo C3-C7)alquilo C-C2, (heterocicloalquilo)alquilo C-C2, o (heteroanl)alqullo C-C2, cada uno de los cuales está sustituido por a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, 4 hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, mono- y di-(alquilo Ci-C4)am¡no, haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi C1-C2.

6. Un compuesto o sal de la reivindicación 5 en el que B es (fenil)alquilo C-C2, (cicloalquilo C3-C7) alquilo

C-C2, (pirrolidinil)alquilo C-C2, (piperidinil)alquilo C-C2, (piperazinil)alquilo C-C2, (morfolinil)alquilo C-C2, 45 (piridil)alquilo C-C2, (tienil)alquilo C-C2, (pirrolil)alquilo C-C2, (furanil)alquilo C-C2, (imidazolil)alquilo C-C2, (tiazolil)alquilo C-C2, (pirimidinil)alquilo C-C2, o (pirazinil)alquilo C-C2, cada uno de los cuales está sustituido por

a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, mono- y di-(alquilo Ci-C4)amino, haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi C1-C2.

7. Un compuesto o sal de la reivindicación 3, en el que

R1 y R2 son ambos metoxi y R3 es hidrógeno, o R1 es hidrógeno y R2 y R3 son ambos metoxi;

R es (i) un grupo de fórmula -AB

en la que A es -NRe-, -O-, -NRe(C=)-, -S()2-, -S()2-, -S- o -(C=)-; y

B es (fenil)alquilo C-C2, (cicloalquilo C3-C7) alquilo C-C2, (piridil)alquilo C-C2, (imidazolil)alquilo C-C2, (tiazolil) 15 alquilo C-C2, o (pirimidinil)alquilo C-C2, cada uno de los cuales está sustituido por a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, mono- y di-(alquilo Ci-C2)amino, trifluorometilo, difluorometilo, y trifluorometoxi.

8. Un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R es (ii) un grupo de

fórmula

**(Ver fórmula)**

I

/W1

R

**(Ver fórmula)**

O

\

Ra

en las que R6 es hidrógeno, y R7 y Rs son independientemente alquilo C1-C4 o fenilo sin sustituir.

9. Un compuesto o sal de la reivindicación 1, en el que

Re, R7, Rs, R9, y R1 son independientemente 35

hidrógeno o

alquilo C1-C8, alcanoilo C2-C4, o (cicloalquilo C3-C7)alquilo C-C2, cada uno de los cuales está sustituido por a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, 4 mono- y di-(alquilo Ci-C4)amino, haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi C1-C2; o cada uno de ellos es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4.

1. Un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R es: (iii) un grupo

heteroarilo de 5 miembros que tiene al menos un miembro de nitrógeno en el anillo, y , 1, o 2 miembros adicionales en el anillo seleccionados Independientemente entre N, O, y S, en el que el grupo heteroarilo de 5 miembros está unido a través de un átomo de nitrógeno y está sustituido por a 3 sustituyeles seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, mono- y di-(alquilo Ci-C4)amino, haloalqullo C1- 5 C2, y haloalcoxl C1-C2; pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolllo, o ¡soxazolilo, cada uno de los cuales está unido a través de un átomo de nitrógeno y sustituido por a 3 sustituyeles seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, arrimo, ciano, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, mono- y di-(alqullo Ci-C2)am¡no, trifluorometilo, y trlfluorometoxl; (¡v) un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros unido a través de un átomo de nitrógeno, en el que el heterocicloalquilo está sustituido por a 4 sustituyentes seleccionados Independientemente entre halógeno, 1 hidroxilo, arrimo, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, éster de alquilo Ci-Ce, mono- y di-(alquilo Ci-C4)amino, haloalqullo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, y un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; o morfolinilo, piperidinilo, o pirrolidinilo cada uno de los cuales está unido a través de un átomo de nitrógeno y sustituido por a 3 sustituyentes seleccionados Independientemente entre halógeno, hidroxilo, arrimo, ciano, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, mono- y di- (alqullo Ci-C2)amlno, trifluorometilo, trifluorometoxi, y piperidinilo.

11. Un compuesto o sal de la reivindicación 1, en el que RH tiene un pKa de 8 a 25, en el que RH es una combinación de un anión, R- que tiene la definición de R de la reivindicación 1, y un protón H+.

12. Un compuesto o sal de la reivindicación 11 en el que RH tiene un pKa de 1 a 22.

13. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por N-(5-(tr¡fluorometil)piridin-2-¡l)-5,6-dihidroqueleritri na;

N-(5-(tr¡fluorometil)pirazin-2-il)-5,6-dihidroqueleritrin-6-amina;

N-(3-(tr¡fluorometil)fenil)-5,6-dihidroqueleritri n-6-amina;

6-(fenilsulfonil)-5,6-dihidroqueleritrina;

5,6-dihidroqueleritri n-6-il)-N-(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)acetamida;

N-5,6-dihidroqueleritrin-6-il)-acetamida;

N-5,6-dihidroqueleritrin-6-il)-N-metllacetamida;

6-(ciclopentiloxi)-5,6-di hidroqueleritrina;

6-fenoxi-5,6-dihidroqueleritri na;

6-(pirid¡ n-2-iloxi)-5,6-di hidroqueleritrina;

6-N-(p¡ridin-2-il)-5,6-dihidroqueleritrina;

6-(2-(p¡rrolidin-1-il)etoxi)-5,6-dihidroqueler¡trina;

bencenosulfonato de 5,6-dihidroqueleritr¡n-6-¡lo;

N-(5,6-dlhldroqueleritrin-6-il)benzam¡da;

2-(dietllam¡no)-N-(5,6-dihidroqueleritr¡n-6-¡l)acetamida;

N-(tiazol-5-il)-5,6-di hidroqueleritrin-6-am¡ na;

1 -N-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)-5,6-dihidroqueleritrin-6-amina;

6-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)-5,6-dihidroqueleritrina;

2-(5,6-dlh¡dron¡t¡d¡n-6-il)-N,N-dimetil-3-oxobutanamida;

2- (5,6-dihidroqueleritrin-6-il)-N,N-dimetil-3-oxobutanam¡da;

6-N-(piperidin-1-¡l)-5,6-dihidroqueleritrina;

6-morfolino-5,6-dihidroqueleritrina;

6-N-(4-pi peridinopiperidin-1 il)-5,6-dihidroqueler¡tr¡na;

2-(5,6-dihidroqueleritrin-6-ilamino)benzoato de metilo;

6-(hexiltio)-5,6-dihidroqueleritrina;

N-(isopropil)-5,6-dihidroqueleritrin-6-am¡na;

6-(ciclohexoxi)-5,6-dihidroqueleritrina;

6-(3-hexoxi)-5,6-dihidroqueleritrina;

N-pirimidin-2-il-5,6-dihidroqueleritrin-6-am¡na;

3- (trifluorometil) benzamida-5,6-dih¡droqueler¡tr¡na;

6-difenil-(5,6-dihidroqueleritrina)-malonato;

etil-3-(5,6-dihidroqueleritrin-6-am¡no)-propanoato; y 6-dietil-(5,6-dihidroqueleritrina)-malonato.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de la reivindicación 1 junto con al

menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Una composición farmacéutica de la reivindicación 14 formulada para su administración por vía oral.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15 formulada en forma de píldora, comprimido o

cápsula.

17. La formulación farmacéutica de la reivindicación 15 formulada como forma de dosificación de cubierta entérica.

18. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o la composición farmacéutica de la reivindicación 14 o 15 para su uso en un método de tratamiento de una infección bacteriana o fúngica en un mamífero.