Procedimiento para la preparación de 4-(bencimidazolilmetilamino)-benzamidinas.

Procedimiento para la preparación de una 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina eventualmente sustituida de fórmula

(I)**Fórmula**

en la que

R1 representa un grupo metilo,

R2 representa R21NR22, en la que

R21 significa un grupo etilo, que está sustituido con un grupo etoxicarbonilo, y

R22 significa un grupo piridin-2-ilo, y

R3 representa un grupo hexiloxicarbonilo,

en el que en la etapa (a), una fenildiamina de la fórmula (II)**Fórmula**

en la que R1 y R2 presentan el significado indicado para la fórmula (I),

se hace reaccionar con ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético;

el producto obtenido de fórmula (III)**Fórmula**

en la que R1 y R2 presentan el significado indicado para la fórmula (I), se hidrogena en el paso (b) y

(c) eventualmente el compuesto así obtenido de fórmula (I), en la que R3 significa hidrógeno, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (IV)

R3-X (IV)

en la que R3 presenta el significado indicado para la fórmula (I) y X representa un grupo saliente adecuado.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/006586.

Solicitante: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: BINGER STRASSE 173 55216 INGELHEIM ALEMANIA.

Inventor/es: HAMM, RAINER, KOCH, GUNTER, HAUSHERR,ARNDT, SCHMITT,HEINZ-PETER, WEYELL,BJORN, SCHLARB,KERSTIN, ZERBAN,GEORG.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos de... > A61P7/02 (Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4184 (condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D271/07 (con átomos de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, unidos directamente a átomos de carbono del ciclo, en que los átomos de nitrógeno no forman parte de una radical nitro)

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la preparación de 4-(bencimidazolilmetilamino)-benzamid¡nas ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

1. CAMPO TÉCNICO

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una 4-(bencimidazol-2-¡lmetilamino)-benzam¡dina eventualmente sustituida, en el que

(a) un diaminobenceno eventualmente sustituido de forma correspondiente se condensa con ácido 2-[4-(1,2,4- oxadiazol-5-on-3-il)-fenilam¡no]-acético,

(b) el producto, así obtenido, se hidrogena y

(c) eventualmente el grupo amidino se carbonila.

2. ESTADO DE LA TÉCNICA

Por la solicitud de patente internacional WO 98/3775 se conocen (4-bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzam¡dinas sustituidas, en particular la /V-(2-piridil)-A/-(2-etoxicarbonilet¡l)-amida del ácido 1-metil-2-[A/-[4-(/V-n- hexilox¡carbon¡lam¡d¡no)fen¡l]-amino-met¡l]-bencimidazol-5-¡l-carboxíl¡co, que se divulgan como principios activos con un efecto inhibidor de la trombina y prolongador del tiempo de trombina.

El campo de indicaciones principal de los compuestos de la fórmula química I es la profilaxis postoperatoria de flebotrombosis profundas.

En el documento WO 98/3775 se propone preparar las (4-bencim¡dazol-2-ilmet¡lamino)-benzam¡d¡nas sustituidas mediante reacción de los correspondientes (4-bencimidazol-2-¡lmet¡lamino)-benzonitrilos sustituidos con amoniaco. Este procedimiento es muy costoso desde el punto de vista de la técnica de producción y conduce a una elevada carga de ácidos que se han de eliminar.

La presente invención se propuso el objetivo de indicar una variante del procedimiento para la preparación de las (4- bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidinas sustituidas en la que se pudiera evitar esta etapa del procedimiento compleja desde el punto de vista de la técnica de producción.

BREVE COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

Sorprendentemente se descubrió ahora que las 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidinas sustituidas se pueden preparar con altos rendimientos y utilizando coadyuvantes económicos si

(a) se condensa un diaminobenceno eventualmente sustituido de forma correspondiente con ácido 2-[4-(1,2,4- oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético,

(b) se hidrogena el producto así obtenido y

(c) se carbonila eventualmente el grupo amidino, preferentemente con un h aloformiato de alquilo

en presencia de una base, en particular con cloroformiato de hexilo.

Se prefiere un procedimiento para la preparación de una 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina eventualmente sustituida de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

(I)

en la que R1 representa un grupo alquilo Ci_6 o cicloalquilo C3-7,

R2

(i) representa un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7 eventualmente sustituido con un grupo alquilo Ci- 3, pudiendo estar sustituido el grupo alquilo C1-3 adicionalmente con un grupo carboxilo o con un grupo que se puede convertir in vivo en un grupo carboxi,

o

(ii) representa un grupo R21NR22, en el que

R21 significa un grupo alquilo Ci_6 que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi-C-i-6-carbonilo, benciloxicarbonilo, alquil-C-i-3-sulfonilaminocarbonilo, fenilsulfonilaminocarbonilo, trifluorosulfonilamino, 5 trifluorosulfonilaminocarbonilo o 1 H-tetrazolilo,

un grupo alquilo C2-4 sustituido con un grupo hidroxi, fenilalcoxi C1-3, carboxialquil-Ci-3-amino, alcoxi-Ci-3- carbonilalquil-Ci-3-amino, N-(alquil Ci-3)-carboxial-quil-Ci-3-amino o N-(alquil Ci-3)-alcoxi-Ci-3-carbonil-alquil- Ci-3-amino, no pudiendo estar sustituido en los grupos antes mencionados el átomo de carbono a dispuesto hacia el átomo de nitrógeno vecinal, o

un grupo piperidinilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, y

R22 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7 eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, un grupo alquenilo C3-6 o alquinilo C3-6, no pudiendo estar enlazada la parte insaturada directamente con el átomo de nitrógeno del grupo R21NR22,

un grupo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo alquilo C-i_3 o 15 alcoxi C1-3, un grupo bencilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo,

pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, tienilo o imidazolilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo C-i_3, o

R21 y R22 representan, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros que eventualmente está sustituido con un grupo carboxi o alcoxi C1-4 y que puede estar condensado adicionalmente con un anillo de fenilo,

y

R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi-Ci.g-carbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenilalcoxi-C-1-3- carbonilo, benzoílo, p-alquil-C-i-3-benzoílo o piridinoílo, pudiendo estar sustituida la parte etoxi en posición 2 del grupo alcoxi-Ci g-carbonilo antes mencionado adicionalmente con un grupo alquil-C-i-3-sulfonilo o 2-(alcoxi C-i-3)-etilo,

en el que en el paso (a) se transforma una fenildiamina de fórmula (II)

R1

R

O

**(Ver fórmula)**

(n)

en la que R1 y R2 presentan el significado indicado para la fórmula (I),

con ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético, el producto obtenido de fórmula (III)

R'

/

**(Ver fórmula)**

en la que R1 y R2 presentan el significado indicado para la fórmula (I),

se hidrogena en el paso (b) y

(c) eventualmente, el compuesto así obtenido de fórmula (I), en la que R3 significa hidrógeno, se transforma eventualmente con un compuesto de fórmula (IV)

R3-X (IV)

en la que R3 presenta el significado indicado para la fórmula (I) y 35 X representa un grupo saliente adecuado.

Otro objeto de la invención son los nuevos compuestos intermedios, empleados en el procedimiento de acuerdo con la invención, de fórmula III:

**(Ver fórmula)**

(HI)

en la que R1 y R2 presentan los significados indicados para los siguientes compuestos de la fórmula (I), así como ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Se prefieren las formas de realización (A) a (D) del procedimiento de acuerdo con la invención:

(A) La condensación del paso (a) se realiza en presencia de un diluyente inerte y de un agente absorbente de agua.

Los diaminobencenos de fórmula (II) sustituidos de forma correspondiente se conocen, p. ej., de la solicitud de patente internacional WO 98/3775 o se pueden preparar de forma análoga a lo allí descrito. Muy preferentemente se emplea A/- (2 - p i rid i I)- A/- (2-etoxi ca rbo n i I eti I)-a m id a del ácido 3-amino-4-metilaminobenzoico.

Como diluyentes inertes se pueden emplear tanto disolventes apróticos apolares - tales como, p. ej., hidrocarburos alifáticos o aromáticos, eventualmente halogenados - como disolventes apróticos polares tales como, p. ej., éteres y/o amidas o bien lactamas y/o mezclas de ellos. Como disolventes apróticos apolares se emplean preferentemente aléanos C5-C8 alifáticos ramificados o no ramificados, cicloalcanos C4-C1, haloalcanos C1-C6 alifáticos, aléanos C6- C-io aromáticos o mezclas de ellos. Se emplean muy preferentemente aléanos tales como pentano, hexano o heptano, cicloalcanos, tales como ciclohexano o metilciclohexano, haloalcanos tales como diclorometano, aléanos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno, o sus mezclas. Como disolventes apróticos son adecuados éteres polares tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), ferc.-butil-metiléter o dimetoxietiléter, o amidas tales como, por ejemplo, dimetilformamida, o lactamas tales como, por ejemplo, N-metilpirrolidona.

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Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la preparación de una 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina eventualmente sustituida de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

(I)

en la que

R1 representa un grupo metilo,

R2 representa R21NR22, en la que

R21 significa un grupo etilo, que está sustituido con un grupo etoxicarbonilo, y R22 significa un grupo piridin-2-ilo, y R3 representa un grupo hexiloxicarbonilo, en el que en la etapa (a), una fenildiamina de la fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

en la que R1 y R2 presentan el significado indicado para la fórmula (I),

se hace reaccionar con ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético;

el producto obtenido de fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

(ni)

en la que R1 y R2 presentan el significado indicado para la fórmula (I), se hidrogena en el paso (b) y

(c) eventualmente el compuesto así obtenido de fórmula (I), en la que R3 significa hidrógeno, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (IV)

R3-X (IV)

en la que R3 presenta el significado indicado para la fórmula (I) y X representa un grupo saliente adecuado.

2. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la condensación del paso (a) se realiza en presencia de un diluyente inerte y de un agente absorbente de agua.

3. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la hidrogenación del paso (b) se realiza en presencia de un diluyente inerte y de un catalizador de hidrogenación.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque para la preparación de ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético se hace reaccionar 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-anilina con un éster de ácido haloacético en presencia de una base débil, y el éster del ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3- il)-fenilamino]-acético se saponifica.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque para la preparación de

la 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-anilina se hace reaccionar 4-aminofenil-amidoxima con un carbonato de dialquilo en presencia de una base.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto así obtenido de fórmula (I) se convierte a continuación en una sal fisiológicamente tolerable.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque la sal fisiológicamente tolerable es el

metanosulfonato.

8. Compuesto de la fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

en donde R1 y R2 presentan el significado indicado en la reivindicación 1. 15 9. Ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético.