Azaindoles útiles como inhibidores de las proteínas quinasas.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que:

El anillo A es un anillo de cinco miembros opcionalmente sustituido seleccionado de:**Fórmula**

o **Fórmula**

x es 0, 1, o 2;

cada aparición de R1 es halógeno, CN, NO2 o UmR;

R2 se selecciona de forma independiente de Tn-R'

R3 es de forma independiente halógeno -CN, NO2 o VpR';

R4 es VpR', en donde p es 0 y R' es un anillo monocíclico completamente insaturado de seis miembros con 0 - 1 átomos de nitrógeno;

R5 es de forma independiente halógeno -CN, NO2 o VpR';

cada aparición de T, U o V es, de forma independiente, una cadena de alquilideno C1-6, en donde la cadena de alquilideno C1-6 está opcionalmente sustituida con un grupo alifático C1-6 u -OH, y hasta dos unidades de metileno de la cadena de alquilideno C1-6 están opcionalmente e independientemente sustituidas con -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, - OCONR-, -NRNR-, NRSO2NR-, -SO-, o -SO2-;

m, n y p son cada uno de forma independiente 0 o 1;

cada aparición de R es de forma independiente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo alifático C1-3; y cada aparición de R' es, de forma independiente, hidrógeno, un grupo alifático C1-6, un anillo monocíclico de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene de 0 - 3 heteroátomos seleccionados de forma independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillo bicíclico de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene de 0 - 5 heteroátomos seleccionados de forma independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo monocíclico de 3-8 miembros y el anillo bicíclico de 8-12 miembros están opcionalmente sustituidos con halógeno, -O(alifático C1-6) o C(O)NH2.

Azaindoles útiles como inhibidores de las proteínas quinasas Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de las proteínas quinasas. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y a procedimientos de usar las composiciones en el tratamiento de varios trastornos. La invención también proporciona procedimientos para preparar los compuestos de la invención.

Antecedentes de la invención La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos ha ayudado considerablemente en los últimos años mediante una mejor comprensión de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades. Una clase importante de enzimas que han sido objeto de un extenso estudio es la de las proteína quinasas.

Las proteínas quinasas constituyen una gran familia de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una amplia variedad de procesos de transducción de señal dentro de la célula. (Véase, Hardie, G. y Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II. Academic Press, San Diego, CA: 1995) . Se piensa que las proteína quinasas han evolucionado desde un gen ancestral común debido a la conservación de su estructura y función catalítica. Casi todas las quinasas contienen un dominio catalítico conservado de 250-300 aminoácidos. Las quinasas se pueden clasificar en familias por los sustratos que fosforilan (p. ej., proteína tirosina, proteína serina/treonina, lípidos etc.) . Se han identificado motivos de las secuencias que generalmente corresponden a cada una de estas familias quinasas (véase, p. ej., Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576 596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407 -414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419 -429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585 -596; Garcia-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352 -2361) .

En general, las proteínas quinasas participan en la señalización intracelular efectuando una transferencia de fosforilo desde un nucleósido trifosfato a un aceptor de proteínas que está implicado en una vía de señalización. Estos acontecimientos de fosforilación actúan como interruptores moleculares de encendido/apagado que pueden modular

o regular la función biológica de la proteína diana. Estos acontecimientos de fosforilación se desencadenan, en última instancia, en respuesta a varios estímulos tanto extracelulares como de otro tipo. Ejemplos de estos estímulos incluyen diversas señales de tensión ambiental y química (p. ej., tensión oxidativa, shock térmico, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana y H2O2) , ) , citocinas (p. ej., la interleucina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) ) y factores de crecimiento (p. ej., factor estimulante de las colonias de granulocitos macrófagos (GM-CSF) y el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) ) . Un estímulo extracelular puede afectar a una o más respuestas celulares relacionadas con e crecimiento, migración y diferenciación celular, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracción muscular, metabolismo de la glucosa, control de la síntesis de proteínas y regulación del ciclo celular.

Muchas enfermedades se asocian con respuestas celulares anormales desencadenadas por los acontecimientos mediados por las proteína quinasas, como se ha descrito anteriormente. Estas enfermedades incluyen, entre otras, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con hormonas. De acuerdo con esto, se han realizado considerables esfuerzos en la química médica para identificar los inhibidores de proteínas quinasas que son eficaces como agentes terapéuticos.

La familia Tec de tirosina quinasas no receptoras desempeña un papel central en la señalización a través de receptores de antígenos, tales como receptores TCR, BCR y Fcε (revisado en Miller A, et al. Current Opinion in Immunology 14;331 -340 (2002) . La familia Tec de quinasas es esencial para la activación de los linfocitos T. Tres miembros de la familia Tec, Itk, Rlk y Tec, se activan cadena abajo de la unión del receptor antigénico en los linfocitos T y transmiten señales a los efectores corriente abajo, incluyendo PLC-γ. La deleción de Itk en ratones tiene como resultado una reducción de la proliferación inducida por TCR receptores de los linfocitos T y la secreción de las citocinas IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 e IFN-γ (Schaeffer et al, Science 284; 638 -641 (1999) ) , Fowell et al, Immunity 11;399 -409 (1999) , Schaeffer et al Nature Immunology 2, 12; 1183 -1188 (2001) ) ) . Los síntomas inmunológicos del asma alérgico están atenuados en los ratones Itk-/-. La inflamación pulmonar, la infiltración de eosinófilos y la producción de moco se reduce espectacularmente en ratones Itk-/-en respuesta a la exposición al alérgeno OVA (Mueller et al, Journal of Immunology 170: 5056 -5063 (2003) ) . También se ha implicado a ltk en la dermatitis atópica. Se ha notificado que este gen se expresa más en los linfocitos T de sangre periférica de pacientes con dermatitis atópica moderada y/o grave que en los controles o pacientes con dermatitis atópica (Matsumoto et al, International archives of Allergy and Immunology 129; 327 -340 (2002) ) .

Los esplenocitos de ratones TRlk-/-secretan la mitad de la IL-2 producida por los animales silvestres en respuesta a la unión a TCR (Schaeffer et al, Science 284; 638 -641 (1999) ) , mientras que la deleción combinada de Itk and Rlk en ratones Rlk conduce a una profunda inhibición de las respuestas inducidas por TCR, incluyendo la proliferación y producción de las citocinas IL-2, IL-4, IL-5 e IFN-γ (Schaeffer et al Nature Immunology 2, 12; 1183 -1188 (2001) ) , Schaeffer et al, Science 284; 638 -641 (1999) ) . La señalización intracelular tras la unión a TCR se efectúa en linfocitos T deficientes en Itk/Rlk; la producción de inositol trifosfato, la movilización del calcio, la activación de la MAP quinasa y la activación de los factores de transcripción NFAT y AP-1 todos ellos se reducen (Schaeffer et al, Science 284; 638 -641 (1999) , Schaeffer et al Nature Immunology 2, 12; 1183 -1188 (2001) ) .

La familia Tec de quinasas también es esencial para el desarrollo y activación de los linfocitos B. Los pacientes con mutaciones en Btk tienen un profundo bloqueo del desarrollo de los linfocitos B, lo que tiene como resultado una ausencia casi completa de los linfocitos B y las células plasmáticas, niveles intensamente reducidos de Ig y una profunda inhibición de la respuesta humoral a antígenos de memoria (revisado en Vihinen et al Frontiers in Bioscience 5:d917 -928) . Los ratones deficientes en Btk también tienen un número reducido de linfocitos B periféricos y niveles considerablemente disminuidos de IgM e IgG3. La deleción de Btk en ratones tiene un efecto profundo sobre la proliferación de linfocitos B inducida por anti-IgM e inhibe las respuestas inmunitarias a los antígenos de tipo II independientes del timo (Ellmeier et al, J Exp Med 192:1611 -1623 (2000) ) .

Las quinasas Tec también desempeñan un papel en la activación de mastocitos a través del receptor de IgE de alta afinidad (FcεRI) . Itk y Btk se expresan en mastocitos y se activan mediante reticulación de FcεRI (Kawakami et al, Journal of Immunology; 3556 -3562 (1995) ) . Mastocitos murinos deficientes en Btk tienen una desgranulación reducida y una producción disminuida de las citocinas proinflamatorias tras la reticulación de FcεRI (Kawakami et al. Journal of leukocyte biology 65:286 -290) . La deficiencia en Btk también tiene como resultado una disminución de las funciones efectoras de los macrófagos (Mukhopadhyay et al, Journal of Immunology; 168, 2914 -2921 (2002) )

Las quinasas Janus (JAK) son una familia de tirosinas quinasas que consisten en JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Las JAK desempeñan un papel crítico en la señalización de las citocinas. Los sustratos corriente debajo de la familia JAK de quinasas incluyen el transductor de señal y el activador de la transcripción de proteínas (STAT) , la señalización de JAK/STAT se ha implicado en la mediación de muchas respuestas inmunitarias anormales tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunitarias tales como rechazo a transplantes, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, así como en neoplasias sólidas y hematológicas, tales como leucemias y linfomas. La intervención farmacéutica en la vía de JAK/STAT se ha revisado [Frank Mol. Med. 5, 432 456 (1999) &... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que: El anillo A es un anillo de cinco miembros opcionalmente sustituido seleccionado de:

x es 0, 1, o 2;

cada aparición de R1 es halógeno, CN, NO2 o UmR; R2 se selecciona de forma independiente de Tn-R' R3 es de forma independiente halógeno -CN, NO2 o VpR'; R4 es VpR', en donde p es 0 y R' es un anillo monocíclico completamente insaturado de seis miembros con 0 -1 átomos de nitrógeno;

R5 es de forma independiente halógeno -CN, NO2 o VpR'; cada aparición de T, U o V es, de forma independiente, una cadena de alquilideno C1-6, en donde la cadena de alquilideno C1-6 está opcionalmente sustituida con un grupo alifático C1-6 u -OH, y hasta dos unidades de metileno de la cadena de alquilideno C1-6 están opcionalmente e independientemente sustituidas con -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-,

OCONR-, -NRNR-, NRSO2NR-, -SO-, o -SO2-; m, n y p son cada uno de forma independiente 0 o 1; cada aparición de R es de forma independiente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo alifático C1-3; y cada aparición de R’ es, de forma independiente, hidrógeno, un grupo alifático C1-6, un anillo monocíclico de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene de 0 -3 heteroátomos seleccionados de forma independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillo bicíclico de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene de 0 -5 heteroátomos seleccionados de forma independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo monocíclico de 3-8 miembros y el anillo bicíclico de 8-12 miembros están opcionalmente sustituidos con halógeno, -O (alifático C1-6) o C (O) NH2.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que p es 0.

3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, en el que p es 1.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que V es -NR-, -S-u -O-.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 4, en el que R3 es Vp-R', en donde p es 0 y R' es hidrógeno.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 5, en el que R5 es halógeno o Vp-R', en donde p es 0 y R' es hidrógeno o alifático C1-6.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R5 es halógeno o Vp-R', en donde p es 0 y R' es hidrógeno o alquilo C1-3.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es UmR.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es TnR', en donde n es 1.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que T es -NR-, -O-, -CO-, -CONR-o -NRCO-.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es TnR', en donde n es 0. 15

12. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una fórmula seleccionada de o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El compuesto de la reivindicación 12, que tiene una fórmula seleccionada de o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 12 – 13, en el que R1 es UmR, en donde m es 0 y R es H

o CH3.

15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicacione.

12. 14, en el que R2 es TnR', en donde n es 1. 5

16. El compuesto de la reivindicación 15, en el que T es -NR-, -O-, -CO-, -CONR-o -NRCO-.

17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que T es -NR-. 10 18. El compuesto de la reivindicación 17, en el que R y R' son ambos alifático C1-6.

19. El compuesto de una cualquiera de las reivindicacione.

12. 14, en el que R2 es TnR', en donde n es 0.

20. El compuesto de la reivindicación 19, en el que R' es un heterociclilo unido a N seleccionado de morfolinilo, 15 piperidinilo, pirrolidinilo y piperazinilo, en donde el heterociclilo unido a N está opcionalmente sustituido con alifático C1-6.

21. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:

22. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -21, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.

23. La composición de la reivindicación 22, que comprende además un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente para el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria, inflamatoria, proliferativa o hiperproliferativa, o una enfermedad mediada inmunológicamente, incluido el rechazo de órganos o tejidos transplantados y el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) .

24. Un procedimiento de inhibición de la actividad quinasa de la familia Tec en una muestra biológica, en donde el procedimiento comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 21.

25. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 21

para usar en el tratamiento o la reducción de la gravedad de una enfermedad o una afección seleccionadas de una enfermedad autoinmunitaria, inflamatoria, proliferativa o hiperproliferativa o una enfermedad mediada por el sistema inmunológico.

26. El compuesto o la composición para usar de acuerdo con la reivindicación 25, que comprende además un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente para el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria, inflamatoria, proliferativa o hiperproliferativa, o una enfermedad mediada inmunológicamente, incluido el rechazo de órganos o tejidos transplantados y el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , en donde: dicho agente terapéutico adicional es adecuado para la enfermedad que se está tratando; y dicho agente terapéutico adicional se administra junto con dicha composición como una forma de dosificación única o, por separado, a partir de dicha composición como parte de una forma de dosificación múltiple.

27. El compuesto o la composición para el uso de la reivindicación 25 o de la reivindicación 26, en los que la enfermedad o el trastorno son asma, rinitis agua, alérgica, rinitis atrófica, rinitis crónica, rinitis membranosa, rinitis estacional, sarcoidosis, pulmón del granjero, pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, artritis reumatoide, 35 espondiloartropatía seronegativa (incluyendo espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y enfermedad de Reiter) , enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren, esclerosis sistémica, psoriasis, esclerosis sistémica, dermatitis atópica, dermatitis por contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo ampolloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedemas, vasculitidis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia, conjuntivitis vernal arerata, enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinófila, mastocitosis,

pancreatitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, alergias relacionadas con los alimentos, esclerosis múltiple, aterosclerosis, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , lupus eritematoso, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, miastenia gravis, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinófila, síndrome de hiper IgE, lepra lepromatosa, síndrome de Sezar y y púrpura trombocitopénica idiopática, reestenosis tras angioplastia, tumores, aterosclerosis, lupus eritematoso sistémico, rechazo de aloinjerto incluyendo, sin limitaciones, rechazo de aloinjerto agudo y crónico tras, por ejemplo, transplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea, y enfermedad crónica del injerto contra el huésped.