Ayudantes de disolución para administración oral de péptidos, que comprenden una biguanida.

Una composición farmacéutica que comprende una mezcla de:

(a) una macromolécula activa;

(b) un alcohol aromático mejorador de la absorción elegido de galato de propilo, butilhidroxitolueno (BHT),butilhidroxianisol (BHA) y análogos y derivados de los mismos, o mezclas de los mismos, en donde los análogosy derivados de galato de propilo son ésteres de ácido gálico y alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquiltio C1-12 oalquenilo C2-12 de cadena lineal o ramificada, que están opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo C1-12,alquiloxi C1-12, alquiltio C1-12 o alquenilo C2-12 de cadena lineal o ramificada y los análogos y derivados de BHT oBHA son hidroxitolueno o hidroxianisol en donde el grupo metilo o el grupo metoxi unido al anillo aromático y/oal hidrógeno orto con respecto al grupo hidroxilo están reemplazados por alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquiltio C1-12 o alquenilo C2-12 de cadena lineal o ramificada, sustituidos o insustituidos en cualquier posición con halógeno;y

(c) una biguanida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, capaz de aumentar la solubilidad delalcohol aromático mejorador de la absorción en un medio acuoso,

en donde el alcohol aromático mejorador de la absorción está presente en una cantidad en peso mayor o igual quela de la macromolécula activa.

Ayudantes de disolución para administración oral de péptidos, que comprenden una biguanida Esta invención se refiere al uso de ciertos alcoholes aromáticos como mejoradores de la absorción para facilitar el paso de péptidos, proteínas y otras macromoléculas a través de la pared intestinal, y en particular, al uso de nuevos agentes para ayudar en la disolución de dichos alcoholes aromáticos, con el fin de mejorar la disponibilidad de tales agentes en fluidos biológicos, en los que en circunstancias normales ellos son extremadamente poco solubles.

Se ha registrado previamente en el documento WO 2004/091584 que alcoholes aromáticos tales como galato de propilo, butilhidroxianisol y butilhidroxitolueno pueden actuar como mejoradores de la absorción de péptidos y proteínas a través de superficies mucosales tales como el intestino, y la acción de estos agentes se maximiza cuando se formulan en combinación con otros agentes que aumentan su disolución en medios acuosos. Son ejemplos de dichos ayudantes de disolución previamente citados las sales biliares tales como desoxicolato de sodio, y quenodesoxicolato de sodio. El documento WO-A-2004/091667 describe composiciones farmacéuticas que comprenden un fármaco macromolecular, tal como insulina y calcitonina, los alcoholes aromáticos mejoradores de la absorción, BHA, BHT o galato de propilo y un ácido o sal biliar no conjugado.

Basándose en las enseñanzas de esta técnica anterior, un experto en la técnica podría llegar a la conclusión de que, para obtener resultados satisfactorios, un ayudante de disolución necesita presentar actividad tensioactiva, preferiblemente formando micelas, como hacen las sales biliares, y de hecho, una de las funciones biológicas de las sales biliares in vivo es ayudar a la disolución de los componentes de la dieta, particularmente los lípidos, en el intestino.

Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que una clase nueva y no relacionada de moléculas pequeñas también es capaz de actuar como ayudantes de disolución para los alcoholes aromáticos poco solubles, a pesar de que estas moléculas no presentan propiedades tensioactivas, y tienen poca tendencia a formar micelas. Esta clase de moléculas pequeñas comprende biguanidas sustituidas, de las cuales son ejemplos típicos la metformina y la fenformina.

La acción de las biguanidas como ayudantes de disolución parece que es específica para los alcoholes aromáticos, y no se extiende a otras clases de moléculas tales como el colesterol o los ácidos grasos, para las que las sales biliares son bien conocidas como agentes solubilizantes. Por consiguiente, se puede llegar a la conclusión de que no hay nada acerca de las sales biliares, desde un punto de vista estructural ni funcional, que pudiera llevar a un experto a suponer que las biguanidas deberían compartir también sus propiedades como ayudantes de disolución.

Las biguanidas se pueden formular conjuntamente con alcoholes aromáticos poco solubles como excipientes para obtener formulaciones farmacéuticas administradas a las mucosas que contienen una o más macromoléculas activas, cuyo paso a través de la barrera mucosal se mejora como resultado de ser administradas en combinación con la mezcla de biguanida/alcohol aromático.

La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una mezcla de:

(a) una macromolécula activa; y

(b) un alcohol aromático mejorador de la absorción elegido de galato de propilo, butilhidroxitolueno (BHT) , butilhidroxianisol (BHA) y ciertos análogos y derivados de los mismos, y

(c) una biguanida capaz de aumentar la solubilidad del alcohol aromático mejorador de la absorción en medio acuoso,

en donde el alcohol aromático mejorador de la absorción está presente en una cantidad, en peso, mayor o igual que la de la macromolécula activa.

La invención proporciona también un alcohol aromático elegido de galato de propilo, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol y ciertos análogos y derivados de los mismos, junto con una biguanida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, capaz de mejorar la solubilidad del alcohol aromático en un medio acuoso, para uso en un método para mejorar la absorción de macromoléculas a través de la pared intestinal.

En otra realización, la invención proporciona el uso de un alcohol aromático elegido de galato de propilo, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol y ciertos análogos y derivados de los mismos, junto con una biguanida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, capaz de mejorar la solubilidad del alcohol aromático en un medio acuoso, en la fabricación de un medicamento que contiene una macromolécula activa, con el fin de mejorar la absorción de la macromolécula activa en el cuerpo humano o animal.

La característica común de la serie de moléculas que actúan como ayudantes de disolución descritas en esta invención es el núcleo de biguanida, y las moléculas con una variedad de sustituciones en el núcleo de biguanida presentan la actividad deseada. Con el fin de evaluar la idoneidad de una biguanida para uso como ayudante de disolución, se puede seguir el siguiente procedimiento. Típicamente, se prepara una solución de la biguanida en agua a una concentración de 100 mg/ml, calentando si fuera necesario, y con el apropiado ajuste de pH, si no se obtuviera una solución inmediatamente. A 1 ml de la solución, se añaden 25 mg de galato de propilo, y se calienta la mezcla agitando durante media hora. Si se obtiene una solución límpida, se puede considerar que la biguanida sustituida es adecuada para uso como ayudante de disolución.

Las biguanidas para uso en la presente invención tendrán apropiadamente la siguiente fórmula en la que R1, R2, R3 y R4 se eligen cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, etilenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol y tetraetilenglicol, o uno de R1, R2, R3 yR4 puede ser

donde R5, R6 yR7 se eligen cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, etilenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol y tetraetilenglicol.

Los sustituyentes de los grupos alquilo y fenilo incluyen halo, p.ej. cloro, bromo, fluoro o yodo, hidroxi y amino. Los grupos alquilo tienen preferiblemente de 1 a 6 carbonos, y pueden ser saturados o insaturados, de cadena lineal o ramificada. La biguanida puede estar incluida en la composición de la invención como una sal farmacéuticamente aceptable.

Las biguanidas preferidas para uso en la presente invención incluyen metformina, fenformina y clorhexidina o sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables son adecuadamente el cloruro, bromuro, yoduro o sales de ácidos orgánicos tales como el acetato, propionato, mesilato (metilsulfonato) o glucuronato.

La biguanida puede estar presente en la composición en una cantidad de al menos 50 % en peso, preferiblemente de 60 a 95 % y más preferiblemente de 80 a 90 %.

El alcohol aromático mejorador de la absorción puede ser galato de propilo o un análogo o un derivado del mismo, y, preferiblemente es galato de propilo. Los análogos y derivados de galato de propilo son ésteres de ácido gálico y alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquiltío C1-12 o alquenilo C2-12 de cadena lineal o ramificada, que están opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquiltío C1-12 o alquenilo C2-12, de cadena lineal o ramificada. El alcohol aromático mejorador de la absorción se puede elegir también de BHT, BHA y análogos y derivados de los mismos. Los análogos y derivados de BHT o BHA son hidroxitolueno o hidroxianisol en donde el grupo metilo o el grupo metoxi unido al anillo aromático y/o el hidrógeno en posición orto con respecto al grupo hidroxilo están reemplazados por alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquiltío C1-12 o alquenilo C2-12 de cadena lineal o ramificada, ya sea insustituidos o sustituidos en cualquier posición con halógeno. Preferiblemente, el alcohol aromático mejorador de la absorción se elige entre galato de propilo, BHT y BHA.

Los alcoholes aromáticos descritos anteriormente que se utilizan en la práctica farmacéutica como antioxidantes se incluyen a concentraciones de hasta el 0, 1 % p/v de la formulación total (véanse las entradas para los compuestos individuales en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, Eds Wade & Weller, The Pharmaceutical Press, London UK, 2ª edición 1994) . En general se considera que concentraciones más altas de los compuestos no dan ningún beneficio antioxidante añadido, y por lo tanto la práctica farmacéutica estándar es la de restringir la concentración de los... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende una mezcla de:

(a) una macromolécula activa;

(b) un alcohol aromático mejorador de la absorción elegido de galato de propilo, butilhidroxitolueno (BHT) , butilhidroxianisol (BHA) y análogos y derivados de los mismos, o mezclas de los mismos, en donde los análogos y derivados de galato de propilo son ésteres de ácido gálico y alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquiltio C1-12 o alquenilo C2-12 de cadena lineal o ramificada, que están opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquiltio C1-12 o alquenilo C2-12 de cadena lineal o ramificada y los análogos y derivados de BHT o BHA son hidroxitolueno o hidroxianisol en donde el grupo metilo o el grupo metoxi unido al anillo aromático y/o al hidrógeno orto con respecto al grupo hidroxilo están reemplazados por alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquiltio C112 o alquenilo C2-12 de cadena lineal o ramificada, sustituidos o insustituidos en cualquier posición con halógeno; y

(c) una biguanida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, capaz de aumentar la solubilidad del alcohol aromático mejorador de la absorción en un medio acuoso,

en donde el alcohol aromático mejorador de la absorción está presente en una cantidad en peso mayor o igual que la de la macromolécula activa.

2. Una composición según la reivindicación 1, que comprende menos del 5 % en peso de agua.

3. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde la composición está recubierta con un recubrimiento entérico que se vuelve permeable a un pH de 3 a 7.

4. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la mezcla comprende de 5 a 30 % en peso del alcohol aromático mejorador de la absorción.

5. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la biguanida se elige de metformina, fenformina y clorhexidina y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.

6. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el alcohol aromático mejorador de la absorción se elige de galato de propilo, butilhidroxitolueno y butilhidroxianisol.

7. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la mezcla está en forma sólida

o en la forma de una solución o de una dispersión de micropartículas.

8. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la macromolécula activa es un polipéptido o proteína, polinucleótido, polisacárido o una mezcla de los mismos.

9. Una composición según la reivindicación 8, donde la macromolécula activa se elige de calcitonina, insulina, heparina de bajo peso molecular, eritropoyetina, factor estimulante de colonias de granulocitos, interferón, péptido C, GLP-1, hormona de crecimiento humana y hormona paratiroidea o análogos o fragmentos de los mismos.

10. Una composición según la reivindicación 8, donde la macromolécula activa es insulina, calcitonina u hormona paratiroidea o un análogo o un derivado de las mismas.

11. Un alcohol aromático elegido de galato de propilo, BHT, BHA y análogos y derivados de los mismos, junto con una biguanida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, capaz de mejorar la solubilidad del alcohol aromático en un medio acuoso, para uso como un mejorador de la absorción de macromoléculas a través de la pared intestinal en un método para tratamiento del cuerpo humano o animal, en donde los análogos y derivados de galato de propilo son ésteres de ácido gálico y alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquiltío C1-12 o alquenilo C2-12 de cadena lineal o ramificada, que están opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquiltío C1-12 o alquenilo C2-12 de cadena lineal o ramificada y los análogos y derivados de BHT o BHA son hidroxitolueno o hidroxianisol en donde el grupo metilo o el grupo metoxi unido al anillo aromático y/o el hidrógeno en posición orto con respecto al grupo hidroxi están reemplazados por alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquiltío C1-12 o alquenilo C2-12 de cadena lineal o ramificada, insustituidos o sustituidos en cualquier posición con halógeno.

12. Un alcohol aromático junto con una biguanida o una de sus sales, según la reivindicación 11, para uso en un método para mejorar la absorción según la reivindicación 11, en donde

(i) la macromolécula o macromoléculas a ser absorbidas son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10;

(ii) dicho uso comprende incorporar la macromolécula o macromoléculas a ser absorbidas en el alcohol aromático en la forma de una solución, como una dispersión de micropartículas o como un sólido; o (iii) dicho alcohol aromático, dichas macromoléculas y dicha biguanida o una de sus sales, están comprendidos en una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

13. El uso de un alcohol aromático elegido de galato de propilo, BHT, BHA y análogos y derivados de los mismos, junto con una biguanida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, capaz de mejorar la solubilidad del alcohol aromático en un medio acuoso, en la fabricación de un medicamento que contiene una macromolécula activa, con el fin de mejorar la absorción de la macromolécula activa en el cuerpo humano o animal en un método para tratamiento del cuerpo humano o animal, en donde los análogos y derivados de galato de propilo son ésteres de ácido gálico y alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquiltío C1-12 o alquenilo C2-12 de cadena lineal o ramificada, que están opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquiltío C1-12 o alquenilo C2-12 de cadena lineal

o ramificada y los análogos y derivados de BHT o BHA son hidroxitolueno o hidroxianisol en donde el grupo metilo o el grupo metoxi unido al anillo aromático y/o el hidrógeno en posición orto con respecto al grupo hidroxi están reemplazados por alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquiltío C1-12 o alquenilo C2-12 de cadena lineal o ramificada, insustituidos o sustituidos en cualquier posición con halógeno.

14. El uso según la reivindicación 13, en donde

(i) la macromolécula o macromoléculas a ser absorbidas son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10;

(ii) dicho uso comprende incorporar la macromolécula o macromoléculas a ser absorbidas en el alcohol aromático en la forma de una solución, como una dispersión de micropartículas o como un sólido; o

(iii) dicho medicamento es una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

15. Una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde

(i) la macromolécula activa se elige de insulina, péptido C, GLP-1 o una mezcla de los mismos y la composición es para uso en el tratamiento de la diabetes;

(ii) la macromolécula activa se elige de calcitonina y PTH y la composición es para uso en el tratamiento de la osteoporosis;

(iii) la macromolécula activa es calcitonina y la composición es para uso en el tratamiento de la osteoartritis;

(iv) la macromolécula activa se elige de péptido YY, oxintomodulina y una mezcla de los mismos y la composición es para uso en el tratamiento de la obesidad; o

(v) la macromolécula activa se elige de eritropoyetina, GCSF, GMCSF y mezclas de los mismos y la composición es para uso en el tratamiento del cáncer.