ASOCIACIÓN DE UN INHIBIDOR DE LA CORRIENTE IF SINUSAL Y DE UN INHIBIDOR DE LA ENZIMA DE CONVERSIÓN DE LA ANGIOTENSINA.

Asociación del inhibidor de la corriente If sinusal ivabradina,

o 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona, o de uno de sus hidratos, formas cristalinas o sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, y de un agente inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina.

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La presente invención se refiere a una nueva asociación de un inhibidor selectivo y específico de la corriente If sinusal y de un agente inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina.

Más en particular, la presente invención se refiere a una nueva asociación de un inhibidor selectivo y específico de la corriente If sinusal, que es la ivabradina, o 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona, de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

así como sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, y de un agente inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina.

Los inhibidores selectivos y específicos de la corriente If sinusal y más particularmente la ivabradina, así como sus hidratos, formas cristalinas y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente su clorhidrato, poseen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy interesantes, principalmente propiedades cronotropas negativas (reducción de la frecuencia cardíaca), que hacen de estos compuestos útiles en el tratamiento, la prevención y la mejora del pronóstico de diferentes enfermedades cardiovasculares ligadas a la isquemia miocárdica, tales como angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos del ritmo asociados, así como en diferentes patologías que provocan trastornos del ritmo, principalmente supraventricular, y en la insuficiencia cardiaca crónica.

La preparación y la utilización en terapéutica de la ivabradina y de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente de su clorhidrato, han sido descritas en la patente europea EP 0 534 859.

El artículo de Albaladejo P. y col. (Journal of Hipertension, septiembre 2004, Volumen 22, número 9, pág. 17391745) describe el efecto antihipertensivo de la ivabradina sola administrada vía intravenosa en 4 dosis consecutivas cada 10 minutos en ratones SHR (Spontaneously Hypertensive Rats).

La solicitante ha descubierto recientemente que, de forma sorprendente, el inhibidor selectivo y específico de la corriente If sinusal ivabradina, o 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona, utilizado en asociación con un agente inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina, poseía propiedades interesantes que permitían la utilización de esta asociación en el tratamiento de la hipertensión arterial.

La hipertensión arterial es una enfermedad silenciosa pero insidiosa; aunque en la mayoría de los casos no presenta ningún trastorno inmediato, se manifiesta –cuando no es tratada– al cabo de 10 a 20 años, con un grave accidente vascular, cardiaco o cerebral. Más allá de un parámetro biológico definido por el no cumplimiento de una norma fijada por expertos, la hipertensión arterial constituye un factor de riesgo principal en las enfermedades cardiovasculares, que representan la primera causa de mortalidad en el último tercio de vida en los países industrializados.

Esta “bomba retardada” sanitaria plantea por ello un gran problema de salud pública, teniendo en cuenta su alta frecuencia entre la población general. En el plano terapéutico, las medidas higieno-dietéticas son siempre necesarias. Permiten evitar algunas veces, pero con myor frecuencia simplemente postergar, la aplicación de un tratamiento medicamentoso. El arsenal medicamentoso es amplio, pero a menudo sigue siendo insuficiente para lograr un control satisfactorio de la tensión arterial.

Es sabido que el nivel de tensión arterial (sistólica o diastólica) es un determinante muy importante del riesgo de accidente vascular cerebral o de infarto de miocardio. Numerosos ensayos clínicos han demostrado que la reducción de la tensión arterial disminuía significativamente el riesgo de accidentes cerebrales y cardiacos en hipertensos.

Se sabe que la respuesta individual a un tratamiento antihipertensivo es variable y difícilmente previsible. La obtención de un control óptimo de la tensión arterial necesita recurrir a una multiterapia (con medicamentos de mecanismos de acción diferentes) en la mayoría de los pacientes hipertensos.

**(Ver fórmula)**

Se siguen buscando moléculas activas en las formas de hipertensión que resisten a los tratamientos actuales. Por otra parte, igualmente se siguen buscando medicamentos con mayor duración de acción o que tengan menos efectos secundarios clínicos o biológicos.

De este modo, la elaboración de nuevos tratamientos alternativos sigue siendo de actualidad y sigue siendo una necesidad.

Un tipo terapéutico ampliamente utilizado en el tratamiento de la hipertensión arterial es el constituido por los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IEC).

Los inhibidores de la enzima de conversión constituyen una de las terapias principales del tratamiento de la hipertensión arterial. Actúan principalmente mediante la inhibición de la síntesis de angiotensina II y mediante un bloqueo de la degradación de la bradiquinina.

Sus efectos hemodinámicos consisten esencialmente en la disminución de la resistencia periférica total por vasodilatación arterial, lo que provoca una bajada de la tensión arterial sin estimulación simpática ni retención hidrosódica. Son eficaces en todos los tipos de hipertensión arterial. Demostraron que más allá de la baja de la tensión arterial, mejoraban la morbilidad (infarto de miocardio, accidentes vasculares cerebrales) y la mortalidad cardiovascular de hipertensos, diabéticos, enfermos con enfermedades coronarias preexistentes.

En general son bien tolerados, salvo que, en algunos pacientes, se observa la aparición de una tos seca reversible cuando se interrumpe el tratamiento.

La solicitante ha descubierto recientemente que, de forma sorprendente, el inhibidor selectivo y específico de la corriente If sinusal ivabradina era capaz de potenciar los efectos de los agentes inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina. Este efecto, no previsible por el hecho mismo del tipo terapéutico de los inhibidores selectivos y específicos de la corriente If sinusal, permite pensar en la utilización de la asociación según la invención para el tratamiento de la hipertensión arterial y, más en particular, esta potencialización de los efectos permitirá utilizar la asociación según la invención en el tratamiento de pacientes no controlados con las asociaciones terapéuticas clásicas.

Las IEC a utilizar en la asociación según la invención son, a título no limitativo: perindopril, captopril, enalapril, lisinopril, delapril, fosinopril, quinapril, ramipril, espirapril, imidapril, trandolapril, benazepril, cilazapril y temocrapil, así como sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

Los IEC preferentes son perindopril, captopril, enalapril, ramipril, lisinopril, benazapril, quinapril y delapril, así como sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables, y más especialmente perindopril o uno de sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables, en particular sus sales de tert-butilamina o de arginina.

El inhibidor selectivo y específico de la corriente If sinusal es ivabradina, así como sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.

Más en particular, la invención se refiere a la asociación de ivabradina, o uno de sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, y en particular su clorhidrato, y de un agente inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina, o uno de sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.

En concreto, la invención se refiere a la asociación entre ivabradina, o uno de sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, y en particular su clorhidrato, y perindopril, o uno de sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición de una base farmacéuticamente aceptable, en particular sus sales de arginina o de tert-butilamina.

Más particularmente,... [Seguir leyendo]

1. Asociación del inhibidor de la corriente If sinusal ivabradina, o 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona, o de uno de sus hidratos, formas cristalinas o sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, y de un agente inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina.

2. Asociación según la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de la corriente If sinusal es clorhidrato de ivabradina, ivabradina bajo la forma de uno de sus hidratos o ivabradina bajo la forma de una de sus formas cristalinas.

3. Asociación según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina es perindopril o uno de sus hidratos, formas cristalinas o sales de adición de una base farmacéuticamente aceptable.

4. Asociación según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina es perindopril bajo la forma de sal de tert-butilamina, bajo la forma de sal de arginina, bajo la forma de uno de sus hidratos o bajo la forma de una de sus formas cristalinas.

5. Asociación según la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de la corriente If sinusal es clorhidrato de ivabradina, ivabradina bajo la forma de uno de sus hidratos o ivabradina bajo la forma de una de sus formas cristalinas y el agente inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina es perindopril, bajo la forma de sal de tert-butilamina, bajo la forma de sal de arginina o bajo la forma de uno de sus hidratos o bajo la forma de una de sus formas cristalinas.

6. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo el inhibidor de la corriente If sinusal ivabradina, o 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona, o uno de sus hidratos, formas cristalinas o sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, en asociación con un agente inhibidor de la enzima de conversión según una de las reivindicaciones 1 a 5, solos o en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.

7. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 6, caracterizadas porque contienen como principio activo clorhidrato de ivabradina, ivabradina bajo la forma de uno de sus hidratos o ivabradina bajo la forma de una de sus formas cristalinas y perindopril bajo la forma de sal de tert- butilamina, bajo la forma de sal de arginina, bajo la forma de uno de sus hidratos o bajo la forma de una de sus formas cristalinas.

8. Composiciones farmacéuticas según una de las reivindicaciones 6 o 7, útiles para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión arterial.

9. Utilización de una asociación según una de las reivindicaciones 1 a 5 para la obtención de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de la hipertensión arterial.