Una composición que comprende aripiprazol amorfo y al menos como primer agente estabilizador un polimetacrilato,

y como segundo agente estabilizador un polietilenglicol

ÁMBITO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a formulaciones orales que contienen aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado que tiene capacidades de disolución aumentadas. Otro aspecto de la invención se refiere a formas de dosificación farmacéuticas que contienen aripiprazol amorfo estabilizado que se pueden usar, por ejemplo, para el tratamiento de la esquizofrenia y trastornos psicóticos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El aripiprazol, 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1piperazinil]butoxi}-3,4-dihidro carboestirilo o 7-{4-[4(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-dihidro-2(1H)quinolinona, es un agente antipsicótico atípico útil para el tratamiento de la esquizofrenia. La esquizofrenia es un tipo común de psicosis caracterizada por delusiones, alucinaciones y apartamiento extenso de otros. La preparación de aripiprazol y otros derivados de carboestirilo está descrita en la patente de Estados Unidos nº 4.734.416 y la patente de Estados Unidos nº 5.006.528. Estos procedimientos no tienen como resultado la formación de formas de aripiprazol bien definidas y reproducibles.

El aripiprazol se conoce en varias formas polimórficas. Las Actas del 4º Simposio Japonés-Coreano sobre Tecnología de la Separación (6-8 de octubre, 1996) declaran que los cristales de anhídrido de aripiprazol existen como cristales de tipo I anhidros (anhídrido convencional), cristales de tipo II anhidros e hidrato de tipo III (hidrato convencional); los cristales de tipo I de anhídrido de aripiprazol (anhídrido convencional) se pueden preparar por recristalización de una solución de aripiprazol en etanol o calentando hidrato de aripiprazol a 80°C. Los cristales de tipo II de anhídrido de aripiprazol se pueden preparar calentando anhídrido convencional a 130° hasta 140°C durante 15 horas. Los cristales de tipo III (hidrato convencional) se recristalizaron de disolvente alcohólico que contenía hasta 20% (v/v) de agua.

La higroscopicidad de los cristales de anhídrido convencional les hace difíciles de manejar puesto que se tienen que tomar medidas costosas y pesadas con el fin de asegurarse de que no estén expuestos a la humedad durante la preparación y formulación. Cuando se exponen a la humedad, las formas anhidras convencionales de aripiprazol absorben agua y se convierten en formas hidratadas, tales como el monohidrato. Las formas hidratadas de aripiprazol tienen la desventaja de ser menos solubles que las formas anhidras. Además, la variación en la cantidad de aripiprazol hidratado frente al anhidro de carga a carga hace difícil satisfacer las especificaciones establecidas por las autoridades reguladoras de los fármacos. Además, la solubilidad del aripiprazol depende del pH, que influye en la velocidad de disolución.

Para vencer estas desventajas se han hecho numerosos intentos.

Para asegurar la disolución apropiada de los fármacos malamente solubles, los fármacos se usan comúnmente en tamaños de partículas menores que 50 µm. Los pequeños tamaños de partículas se obtienen normalmente por procedimientos que implican energía, como molienda extensa, micronización o trituración.

Los documentos EP 1 330 249 y EP 1 419 776 describen modificaciones polimórficas de aripiprazol que se dice que tienen higroscopicidad reducida, tal como anhídrido B. El anhídrido B se puede obtener moliendo hidrato convencional para dar hidrato A intermedio (tamaño de partículas menor que 50 µm), que se convierte en la forma B del aripiprazol calentando hasta 90-125°C durante 3 hasta 50 horas. El anhídrido B se puede convertir en un estado vítreo calentando hasta alrededor de 170°C y enfriando hasta temperatura ambiente. La forma vítrea del anhídrido de aripiprazol forma cristales de anhídrido de aripiprazol de forma G en el almacenamiento. Además del hidrato A y los anhídridos B y G, están descritos cristales de anhídrido de aripiprazol de las formas C a F.

El documento EP 1 606 262 describe dos formas cristalinas de aripiprazol y cuatro formas cristalinas de hidrocloruro de aripiprazol que se dice que son estables con el tiempo y que son reproducibles.

El documento WO 2005/009990 describe formas cristalinas de aripiprazol, metanolato de aripiprazol y solvato de dicloruro dd etileno de aripiprazol. Se dice que estas formas cristalinas de aripiprazol no son higroscópicas y no tienen tendencia a convertirse en otras formas.

El documento WO 2004/106322 describe la preparación de formas polimórficas II, III y IV de aripiprazol. La forma II está descrita como que tiene un punto de fusión de 133 a 135°C, la forma III de 122 a 125°C y la forma IV de 146 a 149°C.

El documento WO 2005/058835 describe las formas cristalinas de aripiprazol anhidras I, II, VI, VIII, X, XI, XII, XIV, XIX y XX y métodos para preparar las mismas. Se dice que estas formas de aripiprazol son no higroscópicas y que mantienen la estabilidad del compuesto durante el almacenamiento. Se pueden preparar directamente suspendiendo sin calentar una forma de cristal hidratado preexistente.

El documento EP 1 398 040 describe una composición medicinal preparada disolviendo o dispersando un fármaco como el aripiprazol y un polímero insoluble en agua, independiente del pH, en una sustancia de punto de fusión bajo similar a cera o similar a éster de glicerina o ácido graso o dispersando un fármaco en una mezcla de ambos.

Ninguna de las anteriores formas de aripiprazol es completamente satisfactoria. Por ejemplo, durante la aprobación de comprimidos de aripiprazol en Europa y los Estados Unidos, los comprimidos de 20 y 30 mg tuvieron que ser rediseñados porque exhibían una disolución menos que completa y más lenta que otras concentraciones de comprimido de aripiprazol a pH 1,2 (véase www.fda.gov/cder/foi/nda/ 2002/21-436_Abilify_biopharmr_P2). A pesar de este esfuerzo, el fabricante tuvo que retirar varias cargas de comprimidos debido a fallo de disolución (FDA, Enforcement Report 25.08.2004 y 06.07.2005).

El documento EP 1 880 714, que entra bajo el Art. 54(3) del EPC y es por eso no relevante para la cuestión de la etapa inventiva, se refiere a aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado y a procedimientos para preparar el mismo.

Como se puede ver de lo anterior, existe una fuerte necesidad por aripiprazol que tenga una morfología estable y que muestre velocidades de disolución definidas y estables. Además, debido al mal comportamiento de lo productos comercializados, es altamente deseado el desarrollo de una formulación estable y biodisponible de forma reproducible de comprimidos de aripiprazol. Ninguna de las formas o formulaciones anteriormente mencionadas ha demostrado suficiente biodisponibilidad.

Es un objeto de la invención crear aripiprazol en forma morfológicamente estable con buena solubilidad en sistemas acuosos que se pueda preparar fácilmente.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a formulaciones orales que contienen aripiprazol amorfo morfológicamente estable que tiene capacidades de disolución aumentadas.

La invención crea aripiprazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma amorfa estabilizada. La preparación del aripiprazol amorfo de la presente invención no requiere trituración, el uso de condiciones exentas de agua o el uso de formas polimórficas especiales como materiales de partida. La velocidad de disolución del aripiprazol amorfo estabilizado de la presente invención no está influida por la formación de hidratos durante el almacenamiento y, por lo tanto, no requiere protección frente a la humedad durante el almacenamiento.

Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado que se pueden usar, p. ej., para el tratamiento de la esquizofrenia y los trastornos psicóticos.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a un procedimiento para preparar aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado.

Los anteriores objetos se consiguen mediante composiciones farmacéuticas que comprenden aripiprazol amorfo

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un polimetacrilato como primer agente estabilizador y un polietilenglicol como segundo agente estabilizador.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La Figura 1 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo de aripiprazol...

1. Una composición que comprende aripiprazol

amorfo y al menos como primer agente estabilizador un polimetacrilato, y como segundo agente estabilizador un polietilenglicol.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que el polimetacrilato es un polimetacrilato soluble en agua dependiente del pH.

3. La composición de la reivindicación 2, en la que el polimetacrilato es un copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo.

4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el polietilenglicol es un polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio dentro del intervalo de 190 hasta 10.000.

5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende el primer agente estabilizador y el segundo agente estabilizador en una relación en peso de 5:1 hasta 1:5.

6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende 4,8 hasta 83,3% en peso de aripiprazol.

7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende 3,8 hasta 66,7% en peso de aripiprazol amorfo.

8. Un procedimiento para preparar aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado que comprende la mezcla de aripiprazol con una mezcla de al menos un polimetacrilato como primer agente estabilizador y un polietilenglicol como segundo agente estabilizador.

9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el aripiprazol se disuelve en la mezcla de al menos un polimetacrilato como primer agente estabilizador y un polietilenglicol como segundo agente estabilizador.

10. El procedimiento de la reivindicación 8 ó 9, en el que el aripiprazol y los agentes estabilizadores se usan en una relación en peso de 1:20 hasta 5:1.

11. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que el primer agente estabilizador y el segundo agente estabilizador se usan en una relación en peso de 5:1 hasta 1:5.

12. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que el aripiprazol, el primer y el segundo agente estabilizador se usan en una relación en peso de 1:10:10 hasta 1:0,5:0,5.

13. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en el que la mezcla se calienta a una temperatura de 40 hasta 190°C.

14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que el ingrediente activo y los agentes estabilizadores se mezclan y calientan en una extrusora, seguido por extrusión de la mezcla.

15. La composición de la reivindicación 1, que comprende aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado obtenible según un procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14.

16. Uso de al menos un polimetacrilato como primer agente estabilizador y un polietilenglicol como segundo agente estabilizador para convertir el aripiprazol cristalino en aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado.

17. Una composición farmacéutica que comprende la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y 15, que comprende además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

18. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, que comprende 1 hasta 99,5% en peso de aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado, que contiene 0,1 hasta 95% en peso de agente(s) estabilizador(es).

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 17 ó 18, que comprende:

1 hasta 99,5% en peso de aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado, y 0,5 hasta 99% en peso de excipientes adicionales.

20. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, que comprende: 1 hasta 99% en peso de aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado, 0,5 hasta 50% en peso de adyuvantes de desintegración, y 0,5 hasta 90% en peso de carga.

21. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, que comprende además 0,1 hasta 10% en peso de lubricante, y 0 hasta 5% en peso de aroma.

22. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, que tiene una biodisponibilidad con una cmax promedio mayor que 25 ng/ml de aripiprazol, un tmax promedio por debajo de 4 horas y un AUC∞ promedio mayor que 1500 ng.h/ml.

23. Uso de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, 15 y 17 a 22 en la fabricación de una formulación farmacéutica oral seleccionada de comprimidos de fusión instantánea, comprimidos dispersables orales, comprimidos de liberación sostenida y comprimidos de liberación inmediata.