Arilamidas con sustitución tiadiazol.

Compuesto de fórmula I:**Fórmula**

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:

R1 es tiadiazolilo sustituido opcionalmente,

R2 es fenilo sustituido opcionalmente, piridinilo sustituido opcionalmente,

pirimidinilo sustituido opcionalmente, piridazinilo sustituido opcionalmente o

tiofenilo sustituido opcionalmente,

R3 es hidrógeno, alquilo-C1-6 o ciano,

R4 es hidrógeno o alquilo-C1-6,

R5 es alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, alquiloxi-C1-6-alquilo-C1-6, hidroxialquilo-C1-6, N-alquilamino-C1-6, N,N-dialquilamino-C1-4, cicloalquilo-C3-7, arilo, heteroarilo, heterocicliclo, cicloalquil-C3-7-alquilo-C1-6, heteroarilalquilo-C1-6, heterociclilalquilo-C1-6, aril-alquilo-C1-6, ariloxi-alquilo-C1-6, -

(CRaRb)m-C(O)-R8', en los que:

m es 0 ó 1;

Ra* y Rb, cada uno independientemente, es hidrógeno o alquilo-C1-6, y R8' es hidrógeno, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquil-C3-7-alquilo-C1-6, aril-alquilo, heteroaril-alquilo- C1-6, heterociclil-alquilo-C1-6,

cicloalquiloxi-C3-7, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquiloxi-C3-7-alquilo-C1-6, ariloxi-C1-6alkyl; heteroariloxi-alquilo-C1-6, heterocicliloxi-alquilo-C1-6, o -NR9R10, en los que:

R9 es hidrógeno o alquilo-C1-6, y

R10 es hidrógeno, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquil-C3-7-alquilo- C1-6, aril-alquilo-C1-6, heteroarilalquilo o heterociclil-alquilo-C1-6, y

R6, R7 y R8, cada uno independientemente, es hidrógeno, alquilo-C1-6, alquiloxi-C1-6, halo, haloalquilo-C1- 6 o ciano.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/066488.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Inventor/es: CHEN, LI, LAI, YINGJIE, DILLON,MICHAEL,PATRICK, FENG,Lichun, YANG,Minmin.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/506 (no condensadas y conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4439 (conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P11/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P1/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P29/00 (Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P13/00 (Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario (diuréticos A61P 7/10))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/497 (conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/433 (Tiadiazoles)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos que... > C07D285/06 (Tiadiazoles-1,2,3; Tiadiazoles-1,2,3 hidrogenados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)

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Fragmento de la descripción:

Arilamidas con sustitución tiadiazol

La presente invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas a receptores purinérgicos de P2X, y más particularmente a antagonistas P2X3 y/o P2X2/3 utilizables para el tratamiento de enfermedades, condiciones y trastornos genitourinarios, del dolor, inflamatorios, gastrointestinales y respiratorios.

Los documentos n° WO 28/5584 y n° WO 28/645 se refieren a compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas a receptores purinérgicos P2X, y más particularmente a antagonistas de P2X3 y/o P2X2/3 utilizables para el tratamiento de enfermedades, condiciones y trastornos del dolor, genitourinarios, gastrointestinales y respiratorios.

Shieh et al., "Expert Opinon on Therapeutic Patents", Informa Healthcare, GB, vol.16, n° 8, 1 de agosto de 26, páginas 1113 a 1127 dan a conocer ligandos de receptor P2X para el tratamiento potencial de dolor neuropático e inflamatorio.

La invención proporciona compuestos de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que: es tiadiazolilo sustituido opcionalmente,

R2 es fenilo sustituido opcionalmente, piridinilo sustituido opcionalmente, pirimidinilo sustituido

opcionalmente, piridazinilo sustituido opcionalmente o tiofenilo sustituido opcionalmente,

R3 es hidrógeno, alquilo Ci.6o clano,

R4 es hidrógeno o alquilo C1.6,

R5 es alquilo-Ci-6, haloalquilo-Ci.6l N-alqu¡lam¡no-Ci.6, N,N-dialquilamlno-Ci.6, clcloalqullo-C3-7, arilo,

heteroarilo, heteroclcllclo, cicloalquil-C3-7-alquilo-Ci-6, heteroarilalqullo-Ci-6, heteroclclilalquilo-Ci.6, aril-Ci-6alqu¡lo, arlloxi-alquilo-Ci_6, -(CRaRb)m-C()-R8 en los que: m es ó 1; Ray Rbson, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo-Ci-6, y R8 es hidrógeno, alquilo-Ci-6, cicloalquilo-C3-7, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquil-C3-7-alquilo-Ci-6, aril-alquilo-Ci-6, heteroaril-Ci_6-alquilo, heterociclil-alquilo-Ci-6, cicloalquiloxi-C3-7, arlloxi, heteroariloxl, h ete roci el i I oxi, c¡cloalquiloxi-C3-7- alquilo-Ci-e, ariloxi-alquilo-Ci-6, heteroariloxi-alquilo-Ci-6, heteroc¡cl¡lox¡-alqu¡lo-Ci.6, o -NR9R1, en los que: R® es hidrógeno o alquilo-Ci-6, y R1° es hidrógeno, alquilo-Ci-6, cicloalquilo-C3-7, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalqu¡l-C3-7-alquilo-Ci-6, aril-alquilo-Ci-6, heteroaril-Ci_6-alquilo o heterociclil-alquilo-Ci-6,

R6, R7yR8 cada uno independientemente es hidrógeno, alquilo-Ci-6, alquiloxi-Ci-6, halo, haloalquilo-Ci.6 o ciano.

La invención proporciona además compuestos de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:

R1 es tiadiazolilo sustituido opcionalmente,

R2 es fenilo sustituido opcionalmente, piridinilo sustituido opcionalmente, pirimidinilo

sustituido opcionalmente, piridazinilo sustituido opcionalmente o tiofenilo sustituido opcionalmente,

R3 es hidrógeno, alquilo-Ci-6 ciano,

R4 es hidrógeno o alquilo-Ci-6,

R5 es alquilo-Ci-6, haloalquilo-Ci-6, alquilox¡-alquilo-Ci-6, hidroxialquilo-Ci-6, N-alquilamino-Ci.

6, N,N-d¡alquilamino-Ci-4, cicloalquilo-C3-7, arilo, heteroarilo, heterocicliclo, c¡cloalquil-C3-7- alquilo-Ci-6, heteroariJalquilo-Ci-6, heterociclilalquilo-Ci-6, aril-alquilo-Ci-6, ariloxi-alquilo-C-i. 6, -(CRaRb)m-C()-R8*, en los que: m es ó 1; Ra*y Rbson, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo-Ci_6, y R8*es hidrógeno, alquilo-Ci-6, cidoalquilo-C3-7, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquil-C3-7-alquilo-Ci-6, aril-alquilo-Ci-6, heteroaril-alquilo-Ci.6, heterociclil- alquilo-Ci.6, ddoalquiloxi-C3.7, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquiloxi-C3_7- alquilo-Ci-6, ariloxi-alquilo-Ci-6, heteroariloxi-alquilo-Ci.6, heterocicliloxi-alquilo-Ci-6 o - NR9R1, en los que: R9 es hidrógeno o alquilo-Ci-6, y R1 es hidrógeno, alquilo-Ci_6, cicloalquilo-C3-7, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquil-C3-7-alquilo-Ci-6, aril-alquilo-Ci_6, heteroaril-alquilo o heterociclil-alquilo-Ci.6, y R6, R7y R8cada uno independientemente, es hidrógeno, alquilo-C-i-6, alquiloxi-Ci-6, halo, haloalquilo-Ci.6 ciano.

La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos de utilización de los compuestos, y métodos de preparación de los compuestos.

A menos que se indique lo contrario, las expresiones siguientes utilizadas en la presente solicitud, incluyendo la memoria y reivindicaciones, presentan las definiciones proporcionadas posteriormente. Debe indicarse que, tal como se utiliza en la memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" o "la" incluyen los referentes plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

El término "agonista" se refiere a un compuesto que incrementa la actividad de otro compuesto o sitio de receptor.

El término "alquilo" se refiere a la fracción hidrocarburo saturada lineal o ramificada monovalente que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que presenta entre uno y doce átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono, es decir alquilo Ci-C6. Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, n- hexilo, octilo y dodecilo.

El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene por lo menos un doble enlace, por ejemplo etenilo y propenilo.

El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene por lo menos un triple enlace, por ejemplo etinilo y propinilo.

El término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo metileno, etileno, 2,2-dimetil-etileno, propileno, 2-metilpropileno, butilenoy pentileno.

Los términos "alcoxi" y "alquiloxi", que pueden utilizarse intercambiablemente, se refieren a una fracción de fórmula OR, en la que R es una fracción alquilo tal como se define en la presente memoria. Entre los ejemplos de fracciones alcoxi se incluyen metoxi, etoxi e isopropoxi.

El término "alcoxialquilo" se refiere a una fracción de fórmula Ra--Rb, en la que Ra es alquilo y Rb es alquileno tal como se define en la presente memoria. Entre los grupos alcoxialquilo ejemplares se incluyen, a título de ejemplo, 2- metoxietilo, 3-metoxipropilo, 1-metil-2-metoxietilo, 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo y 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo.

El término "alquilcarbonilo" se refiere a una fracción de fórmula -R-R", en la que R es oxo y R" es alquilo tal como se define en la presente memoria.

El término "alquilsulfonilo" se refiere a una fracción de fórmula -R-R", en la que R es -S2- y R" es alquilo tal como se define en la presente memoria.

El término "alquilsulfonilalquilo" se refiere a una fracción de fórmula -R-R"-R", en la que R es alquileno, R" es - SO2- y R" es alquilo tal como se define en la presente memoria.

El término "amino" se refiere a una fracción de fórmula -NRR, en la que R y R, cada uno independientemente, es hidrógeno o alquilo tal como se define en la presente memoria. De esta manera, amino incluye "alquilamino" (en el que uno de entre R y R es alquilo y el otro es hidrógeno) y "dialquilamino" (en el que R y R son ambos alquilos).

El término "alcoxiamino" se... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula I:

H

i;

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:

R1 es tiadiazolllo sustituido opcionalmente,

R2 es fenilo sustituido opclonalmente, piridinilo sustituido opcionalmente,

pirimidinllo sustituido opclonalmente, plrldazinilo sustituido opcionalmente o tiofenilo sustituido opclonalmente,

R3 es hidrógeno, alquilo-Ci-6 ciano,

R4 es hidrógeno o alquilo-Ci-6,

R5 es alquilo-Ci-6, haloalqu¡lo-Ci-6, alquiloxi-Ci_6-alquilo-Ci.6, hidroxialquilo-Ci-6, N-alquilamino-Ci_6, N,N-dialquilamino-Ci.4, cicloalquilo-C3-7, arilo, heteroarilo, heterocicliclo, cicloalquil-C3-7-alquilo-Ci-6, heteroarilalquilo-Ci-6, heterociclilalquilo-Ci-6, aril-alquilo-Ci_6, ariloxi-alquilo-Ci-6, -(CRaRb)m-C()-R8, en los que: m es ó 1;

Ra* y Rb, cada uno Independientemente, es hidrógeno o alquilo-Ci-6, y R8 es hidrógeno, alquilo-Ci-6, cicloalquilo-C3.7, arilo, heteroarilo, heteroclclilo, cicloalqull-C3-7-alqu¡lo-Ci.6, arll-alquilo, heteroarll-alqullo- Ci-6, heterociclil-alquilo-Ci-6,

cicloalquiloxi-C3-7, arlloxl, heteroariloxl, heterocicllloxl, clcloalqu¡lox¡-C3-7-alquilo-Ci-6, ariloxi-C16alkyl; heteroariloxl-alqullo-Ci-6, heterocicliloxi-alquilo-Ci.6, o -NR9R1, en los que:

R9 es hidrógeno o alquilo-C-i-6, y

R1 es hidrógeno, alquilo-Ci.6l cicloalquilo-C3-7, arilo, heteroarilo, heteroclclilo, cicloalquil-C3-7-alquilo- Ci-e, aril-alquilo-Ci-6, heteroarilalqullo o heteroclclil-alquilo-Ci-6, y

R6, R7y R8, cada uno independientemente, es hidrógeno, alqullo-Ci.6, alquiloxi-Ci-6, halo, haloalquilo-Ci_ 6 o ciano.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es tiadiazolllo sustituido una vez con alquilo C1.6 seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropllo, n-butllo, ¡sobutllo, ferc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo o

ciclopropilmetilo.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es [1,2,3]tiadiazol-4-ilo sustituido opclonalmente o

[1.2.3] tiadiazol-5-ilo sustituido opcionalmente o [1,2,5]tiadiazol-3-ilo sustituido opcionalmente.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es [1,2,3]tiadiazolil-5-ilo o [1,2,3]tiadiazol-3-ilo, sustituido opcionalmente con metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutllo, ferc-butilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es 4-isopropil-[1,2,5]tladiazol-3-ilo ó 4-lsopropll-

[1.2.3] tiadiazol-5-ilo.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es fenilo sustituido en la posición 4 con metilo o halo y sustituido opcionalmente en las posiciones 2 y 6 con halo.

**(Ver fórmula)**

7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es piridín-2-llo sustituido con metilo o halo en la posición 5.

8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de entre R3y R4es alquilo-Ci-6 y el otro es hidrógeno, o ambos son hidrógenos.

9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R5 es heteroaril-alquilo-Ci-6, en el que el heteroarilo se

selecciona de entre piridinilo, plrimidinilo y pirazlniloy alquilo-Ci-6es metilo.

1. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R5 es hidroximetilo, metoximetilo, pirazín-2-ilo, 5-metil- pirazín-2-ilo, 6-metil-piridazín-3-ilo, o en el que R5 es hidroximetilo, metoximetilo, 5-metil-pirazín-2-ilo, 2-metilo- pirimidín-5-ilo ó 5-metil-pirimidín-2-ilo.

11. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R6, R7y R8son hidrógeno.

12. Compuesto según la reivindicación 1, de fórmula II:

**(Ver fórmula)**

X es C o N,

R11 y R12e, cada uno independientemente, es hidrógeno, alquilo-Ci.6, alquiloxi-Ci.6, halo, haloalquilo-Ci_ 6, halo-alcoxi-C-i-6, alquil-Ci-6-sulfonilo o ciano, y

R1 y Rsson tal como se definen en la presente memoria.

R5 HI;

R'

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

X, R1, R5, R11 y R12son tal como se define en la presente memoria.

14. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la utilización en un método de tratamiento de dolor genitourinario y enfermedades, condiciones y trastornos inflamatorios, gastrointestinales y respiratorios.

16. Compuesto para la utilización según la reivindicación 15 para la utilización en un método de tratamiento de una enfermedad del tracto urinario seleccionada de entre capacidad reducida de la vejiga, micción frecuente, incontinencia imperiosa, incontinencia por estrés, hiperreactividad de la vejiga, hipertrofia prostética benigna, prostatis, hiperreflexia del detrusor, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, uretritis, síndrome del dolor pélvico, prostatodinia, cistitis o hipersensibilidad idiopática de la vejiga, o una condición de dolor seleccionada de entre dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migraña o cefales de racimo, lesión nerviosa, neuritis, neuralgias, envenenamiento, lesión isquémica, cistitis intersticial, dolor del cáncer, infección vírica, parasitaria o bacteriana, lesión post-traumática o dolor asociado al síndrome del intestino irritable, o un trastorno respiratorio seleccionado de entre trastorno pulmonar obstructivo crónico (EPOC), asma y broncoespasmo.

17. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del dolor genitourinario y enfermedades, condiciones y trastornos inflamatorios, gastrointestinales y respiratorios.

**(Ver fórmula)**