Derivados arilamida sustituidos con triazol y utilización de los mismos como antagonistas de receptores purinérgicos P2X3 y/o P2X2/3.

Compuesto de fórmula I: **Fórmula**

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos

, en los que:

R1 es [1,2,4]triazol-1-ilo sustituido opcionalmente en la posición 5 con alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o cicloalquil C3-6-alquilo C1-6,

R2 es 5-metil-piridín-2-ilo, 5-cloro-piridín-2-ilo, 5-fluoro-piridín-2-ilo, 5-metil-3-fluoro-piridín-2-ilo, 5-metil-3-cloro-piridín-2-ilo, 3,5-difluoro-piridín-2-ilo ó 3,5-dicloro-piridín-2-ilo,

R3 es hidrógeno,

R4 es hidrógeno o metilo,

R5 es hidroximetilo, metoximetilo, morfolín-4-ilmetilo, piperidín-1-ilmetilo sustituido opcionalmente en la posición 4 con metilo, metanosulfonilo o acetilo, 1,1-dioxo-tiomorfolín-1-ilo, piperidín-1-ilo sustituido opcionalmente una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre metilo, metoxi o halo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo o tiazolilo, en el que el piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo y tiazolilo, cada uno, puede sustituirse opcionalmente una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre metilo, metiloamino, dimetiloamino y halo, R6, R7 y R8, cada uno independientemente, es hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, halo, haloalquilo C1-6 o ciano.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/066987.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Inventor/es: CHEN, LI, DILLON,MICHAEL,PATRICK, FENG,Lichun, HAWLEY,Ronald Charles, YANG,Minmin.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P11/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P29/00 (Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/497 (conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario... > A61P13/02 (de la orina o del tracto urinario p.ej.acidificadores de la orina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D249/06 (con radicales arilos unidos directamente a los átomos del ciclo)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4192 (1,2,3-Triazoles)

PDF original: ES-2541662_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

pulmón. Más recientemente, otros han relacionado los receptores P2X2 y P2X3 con la detección de pO2 en los CNP pulmonares (Rong et al., J. Neurosci. 23 (36) :11315-21, 2003) . El documento nº WO 2007/020194 se refiere a moduladores de P2X3 útiles para el tratamiento del dolor y los trastornos genitourinarios, gastrointestinales y respiratorios.

De acuerdo con lo anteriormente expuesto, existe una necesidad de compuestos que actúen como moduladores de los receptores P2X, incluyendo antagonistas de los receptores P2X3 y P2X2/3, así como una necesidad de métodos para tratar enfermedades, condiciones y trastornos mediados por los receptores P2X3 y/o P2X2/3. La presente invención satisface dichas necesidades, así como otras.

La invención proporciona un compuesto de fórmula I: o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:

R1 es [1, 2, 4]triazol-1-ilo sustituido en la posición 5 con alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, R2 es 5-metil-piridín-2-ilo, 5-cloro-piridín-2-ilo, 5-fluoro-piridín-2-ilo, 5-metil-3-fluoro-piridín-2-ilo, 5-metil-3-cloro-piridín-2-ilo, 3, 5-difluoro-piridín-2-ilo o 3, 5-dicloro-piridín-2-ilo,

R3 es hidrógeno, 20

R4 es hidrógeno o metilo, R5 es hidroximetilo, metoximetilo, morfolín-4-ilometilo, piperidín-1-ilmetilo sustituido opcionalmente en la posición 4 con metilo, metanosulfonilo o acetilo, 1, 1, -dioxo-tiomorfolín-1-ilo, piperidín-1-ilo sustituido opcionalmente una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre metilo, metoxi o halo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo o tiazolilo, en el que el piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 25 pirazolilo y tiazolilo, cada uno, puede sustituirse opcionalmente una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre metilo, metiloamino, dimetiloamino y halo,

R6, R7 y R8, cada uno independientemente, es hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, halo, haloalquilo C1-6 o ciano.

La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos de 30 utilización de los compuestos y métodos de preparación de los compuestos.

A menos que se indique lo contrario, las expresiones siguientes utilizadas en la presente solicitud, incluyendo la memoria y reivindicaciones, presentan las definiciones proporcionadas posteriormente. Debe indicarse que, tal como se utiliza en la memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" o "la" incluyen los 35 referentes plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

El término "agonista" se refiere a un compuesto que incrementa la actividad de otro compuesto o sitio de receptor.

El término "alquilo" se refiere a la fracción hidrocarburo saturada lineal o ramificada monovalente que consiste 40 únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que presenta entre uno y doce átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono, es decir alquilo C1-C6. Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo y dodecilo.

El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene por lo menos un doble enlace, por ejemplo etenilo y propenilo.

El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un 50 radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene por lo menos un triple enlace, por ejemplo etinilo y propinilo.

El término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo metileno, 55 etileno, 2, 2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno y pentileno.

Los términos "alcoxi" y "alquiloxi", que pueden utilizarse intercambiablemente, se refieren a una fracción de fórmula -OR, en la que R es una fracción alquilo tal como se define en la presente memoria. Entre los ejemplos de fracciones alcoxi se incluyen metoxi, etoxi e isopropoxi.

El término "alcoxialquilo" se refiere a una fracción de fórmula Ra-O-Rb, en la que Ra es alquilo y Rb es alquileno tal como se define en la presente memoria. Entre los grupos alcoxialquilo ejemplares se incluyen, a título de ejemplo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 1-metil-2-metoxietilo, 1- (2-metoxietil) -3-metoxipropilo y 1- (2-metoxietil) -3-metoxipropilo.

El término "alquilcarbonilo" se refiere a una fracción de fórmula -R-R, en la que R es oxo y R es alquilo tal como 10 se define en la presente memoria.

El término "alquilsulfonilo" se refiere a una fracción de fórmula -R-R, en la que R es -SO2- y R es alquilo tal como se define en la presente memoria.

El término "alquilsulfonilalquilo" se refiere a una fracción de fórmula -R-R-R, en la que R es alquileno, R es -SO2- y R es alquilo tal como se define en la presente memoria.

El término "amino" se refiere a una fracción de fórmula -NRR, en la que R y R, cada uno independientemente, es hidrógeno o alquilo tal como se define en la presente memoria. De esta manera, amino incluye "alquilamino" (en el 20 que uno de entre R y R es alquilo y el otro es hidrógeno) y "dialquilamino" (en el que R y R son ambos alquilos) .

El término "alcoxiamino" se refiere a una fracción de fórmula -NR-OR, en la que R es hidrógeno o alquilo y R es alquilo tal como se define en la presente memoria.

El término "alquilsulfanilo" se refiere a una fracción de fórmula -SR, en la que R es alquilo tal como se define en la presente memoria.

El término "aminoalquilo" se refiere a un grupo -R-R, en el que R es amino y R es alquileno tal como se define en la presente memoria. El término "aminoalquilo" incluye aminometilo, aminoetilo, 1-aminopropilo y 2-aminopropilo. La 30 fracción amino de "aminoalquilo" puede sustituirse una o dos veces con alquilo, proporcionando "alquilaminoalquilo" y "dialquilaminoalquilo", respectivamente. El término "alquilaminoalquilo" incluye metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo y etilaminoetilo. El término "dialquilaminoalquilo" incluye dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo y N-metil-N-etilaminoetilo.

El término "aminoalcoxi" se refiere a un grupo -OR-R, en el que R es amino y R es alquileno tal como se define en la presente memoria.

El término "alquilsulfonamido" se refiere a una fracción de fórmula -NRSO2-R, en la que R es alquilo y R es hidrógeno o alquilo. 40

El término "aminocarboniloxialquilo" o "carbamilalquilo" se refiere a un grupo de fórmula -R-O-C (O) -NRR, en la que R es alquileno y R, R son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo tal como se define en la presente memoria.

El término "alquinilalcoxi" se refiere a un grupo de fórmula -O-R-R, en la que R es alquileno y R es alquinilo tal como se define en la presente memoria.

El término "antagonista" se refiere a un compuesto que reduce o impide la acción de otro compuesto o sitio de receptor. 50

El término "arilo" se refiere a una fracción hidrocarburo aromático cíclico monovalente que consiste de un anillo aromático mono-, bi- o tri-cíclico. El grupo arilo puede sustituirse opcionalmente tal como se define en la presente memoria. Entre los ejemplos de fracciones arilo se incluyen... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula I:

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:

R1 es [1, 2, 4]triazol-1-ilo sustituido opcionalmente en la posición 5 con alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, 10

R2 es 5-metil-piridín-2-ilo, 5-cloro-piridín-2-ilo, 5-fluoro-piridín-2-ilo, 5-metil-3-fluoro-piridín-2-ilo, 5-metil-3-cloro-piridín-2-ilo, 3, 5-difluoro-piridín-2-ilo ó 3, 5-dicloro-piridín-2-ilo,

R3 es hidrógeno,

R4 es hidrógeno o metilo,

R5 es hidroximetilo, metoximetilo, morfolín-4-ilmetilo, piperidín-1-ilmetilo sustituido opcionalmente en la posición 4 15 con metilo, metanosulfonilo o acetilo, 1, 1-dioxo-tiomorfolín-1-ilo, piperidín-1-ilo sustituido opcionalmente una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre metilo, metoxi o halo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo o tiazolilo, en el que el piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo y tiazolilo, cada uno, puede sustituirse opcionalmente una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre metilo, metiloamino, dimetiloamino y halo, R6, R7 y R8, cada uno 20 independientemente, es hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, halo, haloalquilo C1-6 o ciano.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 es hidrógeno.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R7 y R8 son hidrógenos. 25

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es [1, 2, 4]triazol-1-ilo sustituido una vez con metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, fenilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, pentafluoroetilo, 1, 1-difluoroetilo, 2, 2-difluoroetilo, 1-metoxietilo, 1-etoxietilo, 2-metoxi-1-metiletilo, 1-hidroxietilo, isopropoxi, 1-dimetilaminoetilo o dimetilamino-metilo. 30

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R5 es hidroximetilo, metoximetilo, pirazín-2-ilo, 5-metil-pirazín-2-ilo o 6-metil-piridazín-3-ilo.

6. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto según la 35 reivindicación 1.

7. Utilización de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar una condición de dolor seleccionada de entre dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migraña o cefaleas de racimo, lesión nerviosa, 40 neuritis, neuralgias, envenenamiento, lesión isquémica, cistitis intersticial, dolor de cáncer, infección vírica, parasitaria o bacteriana, lesión post-traumática o dolor asociado a síndrome del intestino irritable o un trastorno respiratorio seleccionado de entre enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , asma y broncoespasmo.

8. Utilización de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento 45 destinado al tratamiento de una condición inflamatoria y/o autoinmunológica.

9. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste de:

N- ( (S) -2-hidroxi-1-metil-etil) -3- (5-metil-piridín-2-il) -5- (5-trifluorometil-[1, 2, 4]triazol-1-il) -benzamida, N- (5-metil-pirazín-2-ilmetil) -3- (5-metil-piridín-2-il) -5- (5-trifluorometil-[1, 2, 4]triazol-1-il) -benzamida, 3- (5-metil-piridín-2-il) -N- (2-metil-pirimidín-5-ilmetil) -5- (5-trifluorometil-[1, 2, 4]triazol-1-il) -benzamida y3- (5-metil-piridín-2-il) -N- (5-metil-pirimidín-2-ilmetil) -5- (5-trifluorometil-[1, 2, 4]triazol-1-il) -benzamida.