APLICACIÓN TERAPÉUTICA DE AGENTES INHIBIDORES DE CD44 FRENTE A LA LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA (ALL) HUMANA.

La presente invención describe la aplicación terapéutica de agentes inhibidores de CD44 frente a la leucemia linfoblástica aguda

(ALL) humana. En concreto, la presente invención hace referencia a un agente inhibidor de la función de CD44 para su uso en medicina, preferentemente para la prevención y/o tratamiento de la T-ALL humana, así como a una composición farmacéutica y un kit. La presente invención también hace referencia a un método de prevención y/o tratamiento de la T-ALL humana, a un modelo de células pre-leucémicas de la T-ALL humana en ratón inducidas por ICN1, y a un modelo de xenotrasplante en ratón para el estudio de las alteraciones moleculares tempranas que se asocian a la generación de las células que inician y mantienen la T-ALL humana.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201231274.

Solicitante: CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS (CSIC).

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: SANCHEZ MADRID,FRANCISCO, TORIBIO GARCIA,MARIA LUISA, GARCÍA PEYDRÓ,Marina.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales > C07K16/28 (contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie)

PDF original: ES-2446215_A2.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Aplicación terapéutica de agentes inhibidores de CD44 frente a la leucemia linfoblástica aguda (ALL) humana.

SECTOR DE LA TÉCNICA

La presente invención forma parte del sector de la química y la farmacia, en concreto se refiere al uso terapéutico de agentes inhibidores de la función de la molécula CD44 para el tratamiento y/o la prevención de la leucemia linfoblástica aguda (ALL) humana, con especial mención al subtipo de leucemia T linfoblástica aguda (T-ALL) .

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

La ALL es un tumor agresivo que constituye el cáncer pediátrico más común. Entre las ALLs, la ALL de linfocitos B (B-ALL) es el subtipo más frecuente y mejor estudiado. El subtipo T-ALL constituye el 10-15% de las ALLs pediátricas y el 25% de las adultas y su patogénesis es menos conocida. El tratamiento convencional con quimioterapia de la T-ALL tiene una alta frecuencia de recaídas y la supervivencia a 5 años en estos casos es menor del 30% (Aifantis et al., 2008) . Esta mala respuesta es debida a la resistencia a los tratamientos convencionales de las células iniciadoras de la leucemia, conocidas como LICs, y refleja la necesidad de encontrar tratamientos alternativos frente a ellas.

A día de hoy, no existen terapias dirigidas específicamente contra las LICs de las T-ALLs, ni se han descrito marcadores que permitan identificar a las células iniciadoras de este tipo de leucemia linfoide, o a las moléculas implicadas en su función. Por el contrario, en otros tipos de leucemias distintas a la T-ALL, como las leucemias mieloides, tanto aguda (AML) como crónica (CML) , se ha descrito que la molécula de adhesión CD44, un receptor del ácido hialurónico esencial en la mielopoyesis normal, es fundamental para establecer la interacción de las LICs mieloides con su nicho en la médula ósea (BM) y para mantener sus propiedades oncogénicas en un modelo de ratón (Jin et al. 2006; Krause et al., 2006, Hertweck et al. 2011) . De hecho, se ha demostrado la relevancia de CD44 como diana terapéutica en estas leucemias mieloides humanas en modelos de ratón in vivo (Jin et al., 2006) . Además, CD44 se sobre-expresa en algunos tipos de leucemias de linfocitos B, como la B-ALL, donde parece ser un marcador de LICs asociado con mal pronóstico y recaída (Hertweck et al. 2011; Coustan-Smith et al., 2011) . En otros tipos de leucemias linfoides B, como la leucemia linfoide crónica (LLC) , la sobre-expresión de CD44 tiene una función inductora de supervivencia, y también se asocia con mal pronóstico, por lo que se ha sugerido que CD44 también podría ser una diana de intervención terapéutica en leucemias de linfocitos B (Giannopoulos et al., 2009; Herishanu et al. 2011; Buggins et al. 2011) . Sin embargo, esta posibilidad no se ha demostrado formalmente.

En el caso de las T-ALL, las LICs están incluidas en la población de linfoblastos T inmaduros que infiltran la BM. Las LICs de la T-ALL se originan por la aparición de mutaciones oncogénicas en diversas moléculas de señalización que intervienen en el desarrollo de los linfocitos T en el timo. Entre ellas, las mutaciones activadoras en el gen NOTCH1 son frecuentes en más del 50% de las T-ALL humanas (Weng et al. 2004) . Estas formas mutadas (en concreto ICN1) son capaces de generar en el ratón una leucemia similar a la T-ALL humana (Pear et al., 1996) , lo que refuerza la función proto-oncogénica de Notch1 in vivo Sin embargo, actualmente, se desconoce el impacto in vivo de la activación aberrante de Notch1 en progenitores hematopoyéticos humanos, y no se han descrito hasta la fecha modelos humanizados de generación de T-ALL dependiente de Notch1, similares a los de ratón (Pear et al., 1996) , que permitan analizar los múltiples eventos que determinan la generación de la T-ALL humana, incluyendo la generación de las LICs.

Aunque CD44 se sobre-expresa en las LICs de varios tumores hematológicos mieloides y linfoides B (Liu and Jiang, 2006; Hertweck et al. 2011) , la posibilidad de que CD44 sea una molécula de relevancia en las LICs de las T-ALLs no se ha contemplado hasta la fecha. El motivo principal de la falta de atención hacia CD44 en las T-ALL es debido al hecho de que CD44 debe ser una molécula funcionalmente dispensable en el linaje de los linfocitos T, ya que su expresión disminuye progresivamente hasta desaparecer de la membrana durante el desarrollo normal en el timo (Márquez et al. 1995) . Puesto que el desarrollo de los linfocitos T es dependiente de la activación de Notch1 (Radtke et al. 1999; Pui et al. 1999) , no se espera que CD44 se induzca en leucemias del linaje T, especialmente en aquellas donde Notch1 es activo (Pear et al., 1996; Weng et al. 2004) .

Debido a la falta de modelos de T-ALL humana dependiente de Notch1 in vivo, actualmente no se ha podido analizar formalmente si la activación aberrante de Notch1 (en concreto ICN1) en los progenitores hematopoyéticos humanos de los linfocitos T es capaz de regular la expresión de moléculas de relevancia funcional para las LICs de las T-ALL, como CD44 u otras. Esta información es esencial, ya que permitiría desarrollar estrategias terapéuticas frente a la T-ALL humana basadas en agentes inhibidores de estas moléculas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención hace referencia a un agente inhibidor de la función de la proteína CD44 codificada por el gen CD44 con SEQ ID No. 1, para su uso en medicina, en concreto para la preparación de una composición farmacéutica o medicamento útil para la prevención y/o tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda humana. Preferentemente, la leucemia linfoblástica aguda humana es una leucemia T linfoblástica aguda (T-ALL) .

En una realización preferente de la presente invención, se hace referencia al agente inhibidor anteriormente descrito, caracterizado por que es capaz de inhibir el injerto y/o la expansión de células humanas iniciadoras de la leucemia linfoblástica aguda humana en la médula ósea de un paciente.

En otra realización preferente de la presente invención, se hace referencia al agente inhibidor anteriormente descrito, caracterizado por que dicho agente es un anticuerpo o un fragmento del mismo, capaz de reconocer específicamente y/o selectivamente la proteína CD44 codificada por el gen CD44 con SEQ ID No. 1. Preferentemente, el anticuerpo es monoclonal.

En otra realización preferente de la presente invención, se hace referencia al agente inhibidor anteriormente descrito, caracterizado por que dicho agente es un vector de silenciamiento génico que comprende al menos una secuencia nucleotídica complementaria del gen CD44 con SEQ ID No. 1, capaz de silenciar su expresión. Preferentemente, el vector es lentiviral.

En otra realización preferente de la presente invención, se hace referencia al agente inhibidor anteriormente descrito, caracterizado por que dicho agente es un agente bloqueante de un ligando de la proteína CD44 codificada por el gen CD44 con SEQ ID No. 1. Preferentemente, dicho ligando es el ácido hialurónico.

La presente invención hace referencia también a una composición farmacéutica y/o medicamento caracterizada/o por comprender al menos un agente inhibidor descrito anteriormente. Preferentemente, dicha composición farmacéutica y/o medicamento se caracteriza por que comprende una cantidad terapéuticamente aceptable de al menos un vehículo, y/o un excipiente, y/o un aditivo.

La presente invención hace referencia también a un kit para el tratamiento y/o prevención de la leucemia linfoblástica aguda humana caracterizada/o por comprender al menos un agente inhibidor definido anteriormente, o al menos una composición farmacéutica y/o medicamento definida/o anteriormente.

La presente invención hace referencia también a... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Uso de un anticuerpo o un fragmento del mismo, capaz de reconocer específicamente y/o selectivamente la proteína CD44 humana codificada por el gen CD44 con SEQ ID No. 1, donde dicho anticuerpo o fragmento del mismo es inhibidor de la función de dicha proteína CD44, para la preparación de una composición farmacéutica o medicamento útil para la prevención y/o tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda humana.

2. Uso del anticuerpo o del fragmento del mismo según la reivindicación 1, caracterizado por que dicho anticuerpo o fragmento del mismo es capaz de inhibir el injerto y/o la expansión de células humanas iniciadoras de la leucemia linfoblástica aguda humana en la médula ósea de un paciente.

3. Uso del anticuerpo o del fragmento del mismo según la reivindicación 2, caracterizado por que el anticuerpo es monoclonal.

4. Uso del anticuerpo o del fragmento del mismo según las reivindicaciones 1-3, caracterizado por que la leucemia linfoblástica aguda es una leucemia linfoblástica aguda T humana.

5. Una composición farmacéutica y/o medicamento caracterizada/o por comprender al menos un anticuerpo o un fragmento del mismo, capaz de reconocer específicamente y/o selectivamente la proteína CD44 humana codificada por el gen CD44 con SEQ ID No. 1, donde dicho anticuerpo o fragmento del mismo es inhibidor de la función de dicha proteína CD44, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una leucemia linfoblástica aguda humana.

6. La composición farmacéutica según la reivindicación 5, caracterizada por que dicho anticuerpo o fragmento del mismo es capaz de inhibir el injerto y/o la expansión de células humanas iniciadoras de la leucemia linfoblástica aguda humana en la médula ósea de un paciente.

7. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 5-6, caracterizada por que el anticuerpo es monoclonal.

8. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 5-7, caracterizada por que comprende además una cantidad terapéuticamente aceptable de al menos un vehículo, un excipiente y/o un aditivo.

9. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 5-8, caracterizada por que la leucemia linfoblástica aguda es una leucemia linfoblástica aguda T humana.

10. Un kit para el tratamiento y/o prevención de la leucemia linfoblástica aguda humana caracterizado por comprender al menos un anticuerpo o un fragmento del mismo, capaz de reconocer específicamente y/o selectivamente la proteína CD44 humana codificada por el gen CD44 con SEQ ID No. 1, donde dicho anticuerpo

o fragmento del mismo es inhibidor de la función de dicha proteína CD44, o al menos una composición farmacéutica y/o medicamento definida/o en las reivindicaciones 5-9.

11. Un kit según la reivindicación 10, caracterizado por que dicho anticuerpo o fragmento del mismo es capaz de inhibir el injerto y/o la expansión de células humanas iniciadoras de la leucemia linfoblástica aguda humana en la médula ósea de un paciente.

12. Un kit según una cualquiera de las reivindicaciones 10-11, caracterizado por que el anticuerpo es monoclonal.

13. Un kit según una cualquiera de las reivindicaciones 10-12, caracterizado por que la leucemia linfoblástica aguda es una leucemia linfoblástica aguda T humana.