Anticuerpos inhibidores de GDF-8 y usos de los mismos.

Un anticuerpo monoclonal aislado que se une específicamente a los aminoácidos 1 a 50 de SEC ID Nº:

15, en el que el anticuerpo reduce la actividad de GDF-8 asociada con la regulación negativa de la masa muscular esquelética.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2002/030452.

Solicitante: WYETH LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 235 EAST 42ND STREET NEW YORK, NY 10017-5755 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: WOLFMAN, NEIL, M., Veldman,Geertruida M, AGHAJANIAN,JANE, DAVIES,MONIQUE V, WHITTEMORE,LISA-ANNE, O\'HARA,DENISE, BRIDGES,KRISTIE GROVE, KHURANA,TEJVIR S, BOUXSEIN,MARY.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K39/395 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61P11/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
  • A61P19/08 A61P […] › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para las enfermedades óseas, p.ej. raquitismo, enfermedad de Paget.
  • A61P19/10 A61P 19/00 […] › para la osteoporosis.
  • A61P21/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema muscular o neuromuscular.
  • A61P21/04 A61P […] › A61P 21/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema muscular o neuromuscular. › para la miastenia grave.
  • A61P3/10 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • C07K14/475 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Factores de crecimiento; Reguladores de crecimiento.
  • C07K16/00 C07K […] › Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales.
  • C07K16/22 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra factores de crecimiento.
  • C12N15/02 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Preparación de células híbridas por fusión de dos o más células, p. ej. fusión de protoplastos.
  • C12N15/09 C12N 15/00 […] › Tecnología del ADN recombinante.
  • C12N5/10 C12N […] › C12N 5/00 Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales, p. ej. líneas celulares; Tejidos; Su cultivo o conservación; Medios de cultivo para este fin (reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00). › Células modificadas por introducción de material genético extraño, p. ej. células transformadas por virus.
  • C12P21/08 C12 […] › C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA.C12P 21/00 Preparación de péptidos o de proteínas (proteína monocelular C12N 1/00). › Anticuerpos monoclonales.

PDF original: ES-2481165_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Anticuerpos inhibidores de GDF-8 y usos de los mismos La presente solicitud reivindica prioridad respecto a la solicitud provisional de Patente de los Estados Unidos con Nº de Serie 60/324.528, presentada el 26 de septiembre de 2001.

Campo de la invención La presente invención se refiere a inhibidores del Factor de Diferenciación del Crecimiento 8 (GDF-8) proteínas y procedimientos de uso para dichos inhibidores. Más particularmente, la invención proporciona anticuerpos novedosos y fragmentos de anticuerpo que son específicamente reactivos con proteínas GDF-8 in vivo e in vitro. La invención es particularmente útil para diagnosticar, prevenir, o tratar trastornos de seres humanos o animales en los que sería terapéuticamente beneficioso un aumento en el tejido muscular. Los trastornos ejemplares incluyen trastornos neuromusculares (por ejemplo, distrofia muscular y atrofia muscular) , enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, síndrome de pérdida de masa muscular, sarcopenia, y caquexia; trastornos del tejido adiposo (por ejemplo, obesidad) ; diabetes tipo 2; y enfermedad degenerativa del hueso (por ejemplo, osteoporosis) .

Antecedentes de la invención El Factor de Crecimiento y Diferenciación 8 (GDF-8) , también conocido como miostatina, es un miembro de la superfamilia del Factor de Crecimiento Transformante-beta (TGF-β) de factores de crecimiento relacionados estructuralmente, todos los cuales poseen propiedades morfogenéticas y reguladoras del crecimiento fisiológicamente importantes (Kingsley y col. (1994) Genes Dev., 8: 133-46; Hoodless y col. (1998) Curr. Topics Microbiol. Immunol., 228: 235-72) . GDF-8 es un regulador negativo de la masa muscular esquelética, y hay un interés considerable en identificar factores que regulan su actividad biológica. Por ejemplo, GDF-8 se encuentra altamente expresado en el músculo esquelético adulto y en desarrollo. La mutación nula en GDF-8 en ratones transgénicos se caracteriza por una hipertrofia e hiperplasia marcada en el músculo esquelético (McPherron y col. (1997) Nature, 387: 83-90) . Son evidentes aumentos similares en la masa muscular esquelética en mutaciones naturales de GDF-8 en ganado bovino (Ashmore y col. (1974) Growth, 38: 501-507; Swatland y Kieffer (1994) J. Anim. Sci., 38: 752-757; McPherron y Lee (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 124557-12461; y Kambadur y col. (1997) Genome Res., 7: 910-915) .Ya que el GDF-8 se expresa tanto en músculos adultos y en desarrollo, no está claro si regula la masa muscular durante el desarrollo o en adultos. Por lo tanto, la cuestión de si regula o no la masa muscular en adultos es importante desde una perspectiva terapéutica y científica. Los estudios recientes también han mostrado que la pérdida de masa muscular asociada con infección por VIH en seres humanos se acompaña de aumentos en la expresión de la proteína GDF-8 (González-Cadavid y col. (1998) PNAS, 95: 14938-43) . Además, GDF-8 puede modular la producción de enzimas específicas del músculo (por ejemplo, creatinin quinasa) y modula la proliferación celular de mioblastos (documento WO 00/43781) .

El documento WO98/33887 divulga un ratón transgénico knockout en GDF-8 y muestra que el ratón transgénico tiene tejido muscular aumentado. El documento WO98/33887 también divulga anticuerpos policlonales dirigidos a GDF-8 murina.

Un número de trastornos en seres humanos y animales se asocian con una pérdida o un impedimento funcional del tejido muscular, que incluye distrofia muscular, atrofia muscular, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, síndrome de pérdida de masa muscular, sarcopenia, y caquexia. Hasta la fecha, existen muy pocas terapias efectivas o fiables para estos trastornos. Sin embargo, los terribles síntomas asociados con estos trastornos pueden reducirse sustancialmente empleando terapias que aumenten la cantidad de tejido muscular en pacientes que padecen los trastornos. Aunque no curan las afecciones, dichas terapias podrían mejorar significativamente la calidad de vida para estos pacientes y podrían aliviar algunos de los efectos de estas enfermedades. Por tanto, existe una necesidad en la técnica para identificar nuevas terapias que puedan contribuir a un aumento general del tejido muscular en pacientes que padecen estos trastornos.

Además de sus propiedades morfogenéticas y reguladoras del crecimiento en el músculo esquelético, GDF-8 puede también estar involucrado en un número de otros procesos fisiológicos, incluyendo homeostasis de la glucosa en el desarrollo de la diabetes de tipo 2 y trastornos del tejido adiposo, como la obesidad. Por ejemplo, GDF-8 modula la diferenciación de preadipocitos a adipocitos (Kim y col. (2001) BBRC, 281: 902-906) .

También hay un número de afecciones asociadas con una pérdida de hueso, incluyendo osteoporosis, especialmente en las mujeres ancianas y/o postmenopáusicas. Las terapias actualmente disponibles para estas afecciones funcionan inhibiendo la resorción ósea. Sería deseable como alternativa a o además de estas terapias una terapia que promueva la formación de nuevo hueso.

Al igual que TGF-β-1, -2, y -3, la proteína GDF-8 se sintetiza como una proteína precursora que consiste en un propéptido amino terminal y un dominio maduro carboxilo terminal (McPherron y Lee, (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 12457-12461) . Antes de la escisión, la proteína GDF-8 precursora forma un homodímero. A continuación el propéptido amino terminal se escinde del dominio maduro. El propéptido escindido puede permanecer unido no covalentemente al dímero de dominio maduro, inactivando su actividad biológica (Miyazono y col. (1988) J. Biol.

Chem., 263: 6407-6415; Wakefield y col. (1988) J. Biol. Chem., 263: 7646-7654; y Brown y col. (1990) Growth Factors, 3: 35-43) . Se cree que dos propéptidos de GDF-8 se unen al dímero maduro de GDF-8 (Thies y col. (2001) Growth Factors, 18: 251-259) . Debido a su propiedad inactivante, el propéptido se conoce como el “péptido asociado a la latencia” (LAP) , y el complejo de dominio maduro y propéptido se cita comúnmente como el “complejo latente pequeño” (Gentr y y Nash (1990) Biochemistr y , 29: 6851-6857; Der y nck y col. (1995) Nature, 316: 701-705; y Massague (1990) Ann. Rev. Cell Biol., 12: 597-641) . También se sabe que otras proteínas se unen a GDF-8 o proteínas relacionadas estructuralmente e inhiben su actividad biológica. Dichas proteínas inhibidoras incluyen folistatina, y potencialmente, proteínas relacionadas con folistatina (Gamer y col. (1999) Dev. Biol., 208: 222-232) . Se cree que el dominio maduro es activo como homodímero cuando se elimina el propéptido.

GDF-8 se encuentra elevadamente conservada en secuencia y función entre las distintas especies. La secuencia de aminoácidos de GDF-8 murina y humana es idéntica, al igual que el patrón de expresión de ARNm (McPherron y col. (1997) Nature 387: 83-90; González-Cadavid y col. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 14938-14943) . Esta conservación de secuencia y función sugiere que la inhibición de GDF-8 en seres humanos es probable que tenga un efecto similar que la inhibición de GDF-8 en ratones.

GDF-8 se encuentra involucrada en la regulación de varios procesos biológicos críticos. Debido a su función clave en estos procesos, GDF-8 puede ser una diana deseable para intervención terapéutica. En particular, pueden emplearse agentes terapéuticos que inhiben la actividad de GDF-8 para tratar trastornos en seres humanos o animales en los que un aumento en el tejido muscular sería terapéuticamente beneficioso, en particular trastornos del tejido muscular y adiposo, enfermedades degenerativas del hueso, trastornos neuromusculares y diabetes como se discutió anteriormente.

Sumario de la invención La presente invención proporciona inhibidores de proteínas novedosos que comprenden anticuerpos y fragmentos de anticuerpo que son reactivos específicamente con una proteína GDF-8 madura, tanto si se encuentra en forma monomérica, forma dimérica activa, o en complejo dentro del complejo latente de GDF-8. En una realización de la invención, los anticuerpos se unen a un epítopo sobre la proteína GDF-8 madura, que da como resultado una reducción de una o más de las actividades biológicas asociadas con GDF-8, en relación a una proteína GDF-8 madura que no está unida al mismo anticuerpo. En una realización de la invención, los anticuerpos divulgados en el presente documento reducen la actividad de GDF-8 asociada a la regulación negativa de la masa del músculo esquelético y/o densidad ósea.

Los anticuerpos divulgados en el presente documento poseen propiedades biológicas únicas e inesperadas. Por ejemplo, un experto en la técnica podría típicamente esperarse que buenos... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un anticuerpo monoclonal aislado que se une específicamente a los aminoácidos 1 a 50 de SEC ID Nº : 15, en el que el anticuerpo reduce la actividad de GDF-8 asociada con la regulación negativa de la masa muscular esquelética.

2. El anticuerpo de la reivindicación 1, en el que el anticuerpo se une específicamente a los aminoácidos 1 a 25 de SEC ID Nº : 15.

3. El anticuerpo de la reivindicación 1, en el que el anticuerpo se une específicamente a SEC ID Nº : 8.

4. El anticuerpo de la reivindicación 1, en el que el anticuerpo se une específicamente a SEC ID Nº : 3.

5. Un anticuerpo monoclonal aislado que se une específicamente a SEC ID Nº : 18, en el que el anticuerpo reduce la actividad de GDF-8 asociada con una regulación negativa de la masa muscular esquelética.

6. Un anticuerpo monoclonal aislado que se une específicamente a SEC ID Nº : 5, en el que el anticuerpo reduce la actividad de GDF-8 asociada con la regulación negativa de la masa muscular esquelética.

7. El anticuerpo aislado de la reivindicación 6, en el que el anticuerpo se une específicamente a SEC ID Nº : 2.

8. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el anticuerpo se une específicamente a un complejo seleccionado del grupo de entre un complejo latente de GDF-8, GDF-8 en complejo con folistatina, y GDF8 en complejo con una proteína relacionada con folistatina.

9. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el anticuerpo se une específicamente a un complejo latente de GDF-8.

10. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el anticuerpo es un fragmento seleccionado de entre un anticuerpo de cadena sencilla, Fab, F (ab’) 2 y Fv.

11. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el anticuerpo es quimérico.

12. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que el anticuerpo está humanizado.

13. Un anticuerpo monoclonal aislado de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo dicho anticuerpo una región variable de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos al menos un 85 % idéntica a SEC ID Nº : 1, en el que el anticuerpo se une específicamente a GDF-8 madura.

14. El anticuerpo de la reivindicación 13, que comprende al menos un CDR de cadena sencilla seleccionado de los aminoácido.

3. 35 de SEC ID Nº : 1, de los aminoácido.

5. 66 de SEC ID Nº : 1, y de los aminoácido.

9. 102 de SEC ID Nº : 1.

15. El anticuerpo de la reivindicación 13 o 14, en el que la secuencia de aminoácidos es al menos un 90 % idéntica a SEC ID Nº : 1.

16. El anticuerpo de la reivindicación 15, en el que la secuencia de aminoácidos es SEC ID Nº : 1.

17. Un anticuerpo monoclonal aislado de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo dicho anticuerpo al menos una CDR de cadena sencilla seleccionada de entre los aminoácido.

3. 35 de SEC ID Nº : 1, de los aminoácidos 5066 de SEC ID Nº : 1, y de los aminoácido.

9. 102 de SEC ID Nº : 1, en el que el anticuerpo se une específicamente a GDF-8 madura.

18. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 13-17, en el que el anticuerpo es un fragmento de anticuerpo de cadena sencilla.

19. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 13-17, en el que el anticuerpo es un fragmento de anticuerpo seleccionado de Fab, F (ab’) 2 y Fv.

20. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 13-19, en el que el anticuerpo es un anticuerpo quimérico.

21. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 13-20, en el que el anticuerpo está humanizado.

22. Un anticuerpo aislado producido por una célula que tiene un Número de Designación de Depósito de ATCC PTA4236.

23. Un anticuerpo aislado que tiene la misma secuencia de aminoácidos que un anticuerpo producido por una célula que tiene el Número de Designación de Depósito de ATCC PTA-4236.

24. Una célula que produce el anticuerpo de cualquiera de las reivindicaciones 1-23.

25. Una célula con Número de Designación de Depósito de ATCC PTA-4236.

26. Un ácido nucleico que codifica el anticuerpo de cualquiera de las reivindicaciones 1-23.

27. Un kit diagnóstico que comprende el anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-23.

28. Una composición farmacéutica que comprende el anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-23.

29. Uso del anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-23 en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno médico en un mamífero.

30. El uso de la reivindicación 29, en el que el trastorno médico es un trastorno muscular.

31. El uso de la reivindicación 30, en el que el trastorno médico es distrofia muscular, atrofia muscular, enfermedad 10 pulmonar obstructiva congestiva, síndrome de pérdida de masa muscular, sarcopenia o caquexia.

32. El uso de la reivindicación 30, en el que trastorno médico es distrofia muscular.

33. El uso del anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-23 en la preparación de un medicamento.

34. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 13-23 en el que el anticuerpo se une específicamente a una proteína GDF-8 madura con mayor afinidad que a una proteína BMP-11 madura.


 

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