Anticuerpos humanos anti-hTNFSF13b antagonistas.

Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo que comprende:

a. un polipéptido CDR1 de la LCVR como se muestra en SEC ID N.º: 4;

b. un polipéptido CDR2 de la LCVR como se muestra en SEC ID N.º: 6;

c. un polipéptido CDR3 de la LCVR como se muestra en SEC ID N.º: 8;

d. un polipéptido CDR1 de la HCVR como se muestra en SEC ID N.º: 12;

e. un polipéptido CDR2 de la HCVR como se muestra en SEC ID N.º: 14; y

f. un polipéptido CDR3 de la HCVR como se muestra en SEC ID N.º: 16;

para usar en el tratamiento de artritis crónica juvenil

, enfermedad de Crohn, soriasis, síndrome de Sjogren y linfomas o mielomas B o T.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10184675.

Solicitante: ELI LILLY AND COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: LILLY CORPORATE CENTER INDIANAPOLIS, IN 46285 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: WITCHER,DERRICK,RYAN, KIKLY,KRISTINE,KAY, GELFANOVA,VALENTINA PAVLOVNA, HALE,JOHN EDWARD, RATHNACHALAMM,RADHAKRISHNAM.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P15/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos genitales o sexuales (para trastornos de las hormonas sexuales A61P 5/24 ); Anticonceptivos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales > C07K16/28 (contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS... > Técnicas de mutación o de ingeniería genética;... > C12N15/09 (Tecnología del ADN recombinante)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen antígenos... > A61K39/395 (Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos > A61P17/06 (para el tratamiento de la psoriasis)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P1/04 (para úlceras, gastritis o reflujo esofágico p.ej. antiácidos, inhibidores de la secreción ácida, protectores de la mucosa)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN... > Preparación de péptidos o de proteínas (proteína... > C12P21/08 (Anticuerpos monoclonales)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > C07K16/00 (Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P11/06 (Antiasmáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales > C07K16/24 (contra citoquinas, linfoquinas o interferones)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos... > A61P37/08 (Agentes antialérgicos (agentes antiasmáticos A61P 11/06; antialérgicos oftálmicos A61P 27/14))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P29/00 (Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos... > A61P37/02 (Inmunomoduladores)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/04 (Agentes antibacterianos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos > A61P17/02 (para tratar heridas, úlceras, quemaduras, cicatrices, queloides o similares)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de problemas del... > A61P19/02 (para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis)

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Fragmento de la descripción:

Anticuerpos humanos anti-HTNFSF13B antagonistas Los ligandos de la familia de los TNF son conocidos por estar entre las citocinas más pleiotrópicas, induciendo un gran número de respuestas celulares, incluyendo proliferación, citotoxicidad, actividad anti-viral, actividades inmunoreguladoras y la regulación transcripcional de varios genes. La familia de citocinas y receptores de TNF ha sufrido una gran expansión en los últimos años con el advenimiento de secuenciación de EST masiva. El TNFSF13b es el nombre oficial adoptado por el Congreso de TNF para BLyS, TALL-1, BAFF, THANK, neutrocina-α y zTNF (para recapitulación véase Locksley y col. Cell 2001 104:487) . TNFSF13b humano (hTNFSF13b) es una proteína unida a membrana de tipo II de 285 aminoácidos que posee un sitio de escisión de terminal N que permite la existencia de ambas proteínas de unión soluble y de membrana. Funcionalmente, TNFSF13b parece regular las respuestas inmunes a linfocitos B y a algunos linfocitos T.

Estudios de síndrome de choque séptico y otros trastornos que surgen de la sobreproducción de citocinas inflamatorias han mostrado que un huésped afectado contará frecuentemente con altos niveles de citocina liberando receptores de citocina solubles o sintetizando anticuerpos anti-citocina de alta afinidad. Se consideran procedimientos de tratamiento que mimetizan tales respuestas naturales como enfoques terapéuticos viables para el alivio de la enfermedad mediada por citocina. Por tanto, hay una necesidad bien reconocida de anticuerpos humanos que se unan a citocinas, tales como TNFSF13b, que están implicados en la regulación de procesos inmunes celulares con gran afinidad y que tienen la capacidad de antagonizar la actividad de la citocina diana in vitro e in vivo. Si bien la solicitud de patente internacional WO 00/50597 divulga de forma no descriptiva anticuerpos dirigidos a TNFSF13b, tal solicitud no describe de forma específica las características estructurales o funcionales de tales anticuerpos.

Schneider P. y col., “AFF, A novel Ligand of the Tumor Necrosis Factor Family, Stimulates B Cell Growth”, 1999, J.of Experimental Medicine, 189, 1747-1756) divulga un miembro de la familia de TNF, que se denomina BAFF que se expresa por linfocitos T y células dendríticas. El BAFF humano se usó para desarrollar anticuerpos monoclonales y policlonales.

El documento WO-A-98/18921 divulga las secuencias nucleotídica y de aminoácidos de TNSF13b (BAFF) . Los anticuerpos contra BAFF también se divulgan.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende anticuerpos anti-hTNFSF13b. Los anticuerpos de la composición de acuerdo con la invención se caracterizan por gran afinidad de unión a polipéptidos de TNFSF13b, cinéticas de disociación lenta y la capacidad de antagonizar al menos una actividad in vivo y/o in vitro asociada con polipéptidos de TNFSF13b.

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo que comprende:

a. un polipéptido CDR1 de la LCVR como se muestra en SEC ID Nº : 4;

b. un polipéptido CDR2 de la LCVR como se muestra en SEC ID Nº : 6;

c. un polipéptido CDR3 de la LCVR como se muestra en SEC ID Nº : 8;

d. un polipéptido CDR1 de la HCVR como se muestra en SEC ID Nº : 12;

e. un polipéptido CDR2 de la HCVR como se muestra en SEC ID Nº : 14; y

f. un polipéptido CDR3 de la HCVR como se muestra en SEC ID Nº : 16;

para usar en el tratamiento de artritis crónica juvenil, enfermedad de Crohn, soriasis, síndrome de Sjogren y linfomas o mielomas B o T.

Preferiblemente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende un anticuerpo que comprende un polipéptido de región variable de cadena ligera (LCVR) como se muestra en SEC ID Nº : 2 y un polipéptido de región variable de cadena pesada (HCVR) como se muestra en SEC ID Nº : 10.

De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención en la que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende el polipéptido:

y una cadena pesada que comprende el polipéptido:

Preferiblemente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende un anticuerpo que se disocia a partir de un polipéptido TNFSF13b con KD de 1 x 10-8 M o inferior.

Más preferiblemente, el anticuerpo tiene una CI50 de 1 x 10-8 M o inferior.

De acuerdo con una realización preferida de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica en la que el anticuerpo tiene una CI50 de 1 x 10-11 M o inferior.

Preferiblemente, se proporciona una composición farmacéutica en la que anticuerpo comprende una región constante de cadena pesada seleccionada de IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM e IgD. Más preferiblemente, la región constante de cadena pesada de anticuerpo es IgG4.

En una realización más preferida de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica en la que el IgG4 del anticuerpo tiene una serina sustituida por prolina en la posición 231.

En otra realización, la presente invención proporciona un anticuerpo humano anti-hTNFSF13b aislado que se une a

-

un polipéptido hTNFSF13b y se disocia del polipéptido hTNFSF13b con una constante de velocidad Koff de 1 x 10-4 s 1 o inferior, como se determina por resonancia de plasmones de superficie, o que inhibe la proliferación inducida por TNFSF13b en un ensayo de neutralización in vitro con una CI50 de 1 x 10-8 o inferior.

En una realización preferida, la invención proporciona un anticuerpo humano anti-hTNFSF13b aislado que tiene las siguientes características:

a) inhibe la proliferación inducida por TNFSF13b en un ensayo de neutralización in vitro con una CI50 de 1 x 10-8 M o inferior;

b) presenta una CDR3 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº : 16; y

c) presenta una CDR3 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº : 8.

La invención también proporciona procedimientos de tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones agudas o crónicas asociadas con actividad de linfocitos B y algunas linfocitos T incluyendo, pero sin limitarse a estas, enfermedades autoinmunes, tales como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y/o neoplasia que comprende la administración de un anticuerpo humano anti-hTNFSF13b de la presente invención.

En otra realización, la presente invención proporciona secuencias que codifican los anticuerpos humanos novedosos anti-hTNFSF13b, vectores que comprenden las secuencias de polinucleótidos que codifican anticuerpos humanos anti-hTNFSF13b, células huésped transformadas con vectores que incorporan polinucleótidos que codifican los anticuerpos humanos anti-hTNFSF13b, formulaciones que comprenden anticuerpos humanos anti-hTNFSF13b y procedimientos de preparación y uso de los mismos.

En otra realización, la presente invención proporciona el epítopo del antígeno al que se unen los nuevos anticuerpos humanos anti-hTNFSF13b. Por tanto, la invención también proporciona un uso de un anticuerpo que une el epítopo de la presente invención neutralizando de este modo la actividad de TNFSF13b para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones agudas o crónicas asociadas con actividad de linfocitos B y algunos linfocitos T incluyendo, pero sin limitarse a estas, trastornos autoinmunes, tales como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y/o neoplasia.

La invención también comprende un artículo de fabricación que comprende un material de envasado... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo que comprende:

a. un polipéptido CDR1 de la LCVR como se muestra en SEC ID Nº : 4;

b. un polipéptido CDR2 de la LCVR como se muestra en SEC ID Nº : 6; 5 c. un polipéptido CDR3 de la LCVR como se muestra en SEC ID Nº : 8;

d. un polipéptido CDR1 de la HCVR como se muestra en SEC ID Nº : 12;

e. un polipéptido CDR2 de la HCVR como se muestra en SEC ID Nº : 14; y

f. un polipéptido CDR3 de la HCVR como se muestra en SEC ID Nº : 16;

para usar en el tratamiento de artritis crónica juvenil, enfermedad de Crohn, soriasis, síndrome de Sjogren y linfomas 10 o mielomas B o T.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el anticuerpo comprende un polipéptido de región variable de cadena ligera (LCVR) como se muestra en SEC ID Nº : 2 y un polipéptido de región variable de cadena pesada (HCVR) como se muestra en SEC ID Nº : 10.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el anticuerpo 15 comprende una cadena ligera que comprende el polipéptido:

y una cadena pesada que comprende el polipéptido:

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la que el 20 anticuerpo se disocia de un polipéptido TNFSFI3b con KD de 1 x 10-8 M o inferior.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la que el anticuerpo tiene una CI50 de 1 x 10-8 M o inferior.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 en la que el anticuerpo tiene una CI50 de 1 x 1011 o inferior.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la que el anticuerpo comprende una región constante de cadena pesada seleccionada de IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM e IgD.

8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 en la que la región constante de cadena pesada del anticuerpo es IgG4.

9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 en la que la IgG4 del anticuerpo tiene una serina sustituida por prolina en la posición 231.

Figura 1/2

% de inhibición de proliferación de huTNFSF13b e IL-1 con 4A5-3.1.1-B4

CI50 = 76 ng/ml

Figura 2/2

Neutralización de proliferación inducida por huTNFSF13b con 4A5-3.1.1-B4 en linfocitos B primarios