Anticuerpos humanos anti-hTNFSF13b antagonistas.

Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo que comprende:



a. un polipéptido CDR1 de la LCVR como se muestra en SEC ID N.º: 4;

b. un polipéptido CDR2 de la LCVR como se muestra en SEC ID N.º: 6;

c. un polipéptido CDR3 de la LCVR como se muestra en SEC ID N.º: 8;

d. un polipéptido CDR1 de la HCVR como se muestra en SEC ID N.º: 12;

e. un polipéptido CDR2 de la HCVR como se muestra en SEC ID N.º: 14; y

f. un polipéptido CDR3 de la HCVR como se muestra en SEC ID N.º: 16;

para usar en el tratamiento de artritis crónica juvenil, enfermedad de Crohn, soriasis, síndrome de Sjogren y linfomas o mielomas B o T.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10184675.

Solicitante: ELI LILLY AND COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: LILLY CORPORATE CENTER INDIANAPOLIS, IN 46285 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: WITCHER,DERRICK,RYAN, KIKLY,KRISTINE,KAY, GELFANOVA,VALENTINA PAVLOVNA, HALE,JOHN EDWARD, RATHNACHALAMM,RADHAKRISHNAM.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K39/395 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61P1/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › para úlceras, gastritis o reflujo esofágico p.ej. antiácidos, inhibidores de la secreción ácida, protectores de la mucosa.
  • A61P11/06 A61P […] › A61P 11/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio. › Antiasmáticos.
  • A61P15/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos genitales o sexuales (para trastornos de las hormonas sexuales A61P 5/24 ); Anticonceptivos.
  • A61P17/02 A61P […] › A61P 17/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos. › para tratar heridas, úlceras, quemaduras, cicatrices, queloides o similares.
  • A61P17/06 A61P 17/00 […] › para el tratamiento de la psoriasis.
  • A61P19/02 A61P […] › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P31/04 A61P […] › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P37/02 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunomoduladores.
  • A61P37/08 A61P 37/00 […] › Agentes antialérgicos (agentes antiasmáticos A61P 11/06; antialérgicos oftálmicos A61P 27/14).
  • C07K16/00 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales.
  • C07K16/24 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra citoquinas, linfoquinas o interferones.
  • C07K16/28 C07K 16/00 […] › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.
  • C12N15/09 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Tecnología del ADN recombinante.
  • C12P21/08 C12 […] › C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA.C12P 21/00 Preparación de péptidos o de proteínas (proteína monocelular C12N 1/00). › Anticuerpos monoclonales.

PDF original: ES-2526990_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Anticuerpos humanos anti-HTNFSF13B antagonistas Los ligandos de la familia de los TNF son conocidos por estar entre las citocinas más pleiotrópicas, induciendo un gran número de respuestas celulares, incluyendo proliferación, citotoxicidad, actividad anti-viral, actividades inmunoreguladoras y la regulación transcripcional de varios genes. La familia de citocinas y receptores de TNF ha sufrido una gran expansión en los últimos años con el advenimiento de secuenciación de EST masiva. El TNFSF13b es el nombre oficial adoptado por el Congreso de TNF para BLyS, TALL-1, BAFF, THANK, neutrocina-α y zTNF (para recapitulación véase Locksley y col. Cell 2001 104:487) . TNFSF13b humano (hTNFSF13b) es una proteína unida a membrana de tipo II de 285 aminoácidos que posee un sitio de escisión de terminal N que permite la existencia de ambas proteínas de unión soluble y de membrana. Funcionalmente, TNFSF13b parece regular las respuestas inmunes a linfocitos B y a algunos linfocitos T.

Estudios de síndrome de choque séptico y otros trastornos que surgen de la sobreproducción de citocinas inflamatorias han mostrado que un huésped afectado contará frecuentemente con altos niveles de citocina liberando receptores de citocina solubles o sintetizando anticuerpos anti-citocina de alta afinidad. Se consideran procedimientos de tratamiento que mimetizan tales respuestas naturales como enfoques terapéuticos viables para el alivio de la enfermedad mediada por citocina. Por tanto, hay una necesidad bien reconocida de anticuerpos humanos que se unan a citocinas, tales como TNFSF13b, que están implicados en la regulación de procesos inmunes celulares con gran afinidad y que tienen la capacidad de antagonizar la actividad de la citocina diana in vitro e in vivo. Si bien la solicitud de patente internacional WO 00/50597 divulga de forma no descriptiva anticuerpos dirigidos a TNFSF13b, tal solicitud no describe de forma específica las características estructurales o funcionales de tales anticuerpos.

Schneider P. y col., “AFF, A novel Ligand of the Tumor Necrosis Factor Family, Stimulates B Cell Growth”, 1999, J.of Experimental Medicine, 189, 1747-1756) divulga un miembro de la familia de TNF, que se denomina BAFF que se expresa por linfocitos T y células dendríticas. El BAFF humano se usó para desarrollar anticuerpos monoclonales y policlonales.

El documento WO-A-98/18921 divulga las secuencias nucleotídica y de aminoácidos de TNSF13b (BAFF) . Los anticuerpos contra BAFF también se divulgan.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende anticuerpos anti-hTNFSF13b. Los anticuerpos de la composición de acuerdo con la invención se caracterizan por gran afinidad de unión a polipéptidos de TNFSF13b, cinéticas de disociación lenta y la capacidad de antagonizar al menos una actividad in vivo y/o in vitro asociada con polipéptidos de TNFSF13b.

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo que comprende:

a. un polipéptido CDR1 de la LCVR como se muestra en SEC ID Nº : 4;

b. un polipéptido CDR2 de la LCVR como se muestra en SEC ID Nº : 6;

c. un polipéptido CDR3 de la LCVR como se muestra en SEC ID Nº : 8;

d. un polipéptido CDR1 de la HCVR como se muestra en SEC ID Nº : 12;

e. un polipéptido CDR2 de la HCVR como se muestra en SEC ID Nº : 14; y

f. un polipéptido CDR3 de la HCVR como se muestra en SEC ID Nº : 16;

para usar en el tratamiento de artritis crónica juvenil, enfermedad de Crohn, soriasis, síndrome de Sjogren y linfomas o mielomas B o T.

Preferiblemente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende un anticuerpo que comprende un polipéptido de región variable de cadena ligera (LCVR) como se muestra en SEC ID Nº : 2 y un polipéptido de región variable de cadena pesada (HCVR) como se muestra en SEC ID Nº : 10.

De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención en la que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende el polipéptido:

y una cadena pesada que comprende el polipéptido:

Preferiblemente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende un anticuerpo que se disocia a partir de un polipéptido TNFSF13b con KD de 1 x 10-8 M o inferior.

Más preferiblemente, el anticuerpo tiene una CI50 de 1 x 10-8 M o inferior.

De acuerdo con una realización preferida de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica en la que el anticuerpo tiene una CI50 de 1 x 10-11 M o inferior.

Preferiblemente, se proporciona una composición farmacéutica en la que anticuerpo comprende una región constante de cadena pesada seleccionada de IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM e IgD. Más preferiblemente, la región constante de cadena pesada de anticuerpo es IgG4.

En una realización más preferida de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica en la que el IgG4 del anticuerpo tiene una serina sustituida por prolina en la posición 231.

En otra realización, la presente invención proporciona un anticuerpo humano anti-hTNFSF13b aislado que se une a

-

un polipéptido hTNFSF13b y se disocia del polipéptido hTNFSF13b con una constante de velocidad Koff de 1 x 10-4 s 1 o inferior, como se determina por resonancia de plasmones de superficie, o que inhibe la proliferación inducida por TNFSF13b en un ensayo de neutralización in vitro con una CI50 de 1 x 10-8 o inferior.

En una realización preferida, la invención proporciona un anticuerpo humano anti-hTNFSF13b aislado que tiene las siguientes características:

a) inhibe la proliferación inducida por TNFSF13b en un ensayo de neutralización in vitro con una CI50 de 1 x 10-8 M o inferior;

b) presenta una CDR3 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº : 16; y

c) presenta una CDR3 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº : 8.

La invención también proporciona procedimientos de tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones agudas o crónicas asociadas con actividad de linfocitos B y algunas linfocitos T incluyendo, pero sin limitarse a estas, enfermedades autoinmunes, tales como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y/o neoplasia que comprende la administración de un anticuerpo humano anti-hTNFSF13b de la presente invención.

En otra realización, la presente invención proporciona secuencias que codifican los anticuerpos humanos novedosos anti-hTNFSF13b, vectores que comprenden las secuencias de polinucleótidos que codifican anticuerpos humanos anti-hTNFSF13b, células huésped transformadas con vectores que incorporan polinucleótidos que codifican los anticuerpos humanos anti-hTNFSF13b, formulaciones que comprenden anticuerpos humanos anti-hTNFSF13b y procedimientos de preparación y uso de los mismos.

En otra realización, la presente invención proporciona el epítopo del antígeno al que se unen los nuevos anticuerpos humanos anti-hTNFSF13b. Por tanto, la invención también proporciona un uso de un anticuerpo que une el epítopo de la presente invención neutralizando de este modo la actividad de TNFSF13b para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones agudas o crónicas asociadas con actividad de linfocitos B y algunos linfocitos T incluyendo, pero sin limitarse a estas, trastornos autoinmunes, tales como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y/o neoplasia.

La invención también comprende un artículo de fabricación que comprende un material de envasado y un anticuerpo contenido dentro de dicho material de envasado, en el que el anticuerpo neutraliza la actividad de TNFSF13b para el tratamiento o prevención de un sujeto humano que sufre de un trastorno en el que la actividad de TNFSF13b es perjudicial y en lel que el material de envasado comprende un encarte de envase que indica que el anticuerpo neutraliza mediante unión a un epítopo de TNFSF13b, comprendiendo el epítopo lisina en la posición 71, treonina en la posición 72, tirosina en la posición 73 y ácido glutámico en la posición 105; y un encarte de envase que se proporciona para la administración de la forma farmacéutica que da lugar a la neutralización de la actividad de TNFSF13b.

Fig. 1. Gráfico que ilustra la inhibición de la proliferación inducida por hTNFSF13b e IL-1 de linfocitos T1165.17 con el anticuerpo humano 4A5-3.1.1-B4.

Fig. 2. Gráfico que ilustra la neutralización de la proliferación inducida por hTNFSF13b con anticuerpo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo que comprende:

a. un polipéptido CDR1 de la LCVR como se muestra en SEC ID Nº : 4;

b. un polipéptido CDR2 de la LCVR como se muestra en SEC ID Nº : 6; 5 c. un polipéptido CDR3 de la LCVR como se muestra en SEC ID Nº : 8;

d. un polipéptido CDR1 de la HCVR como se muestra en SEC ID Nº : 12;

e. un polipéptido CDR2 de la HCVR como se muestra en SEC ID Nº : 14; y

f. un polipéptido CDR3 de la HCVR como se muestra en SEC ID Nº : 16;

para usar en el tratamiento de artritis crónica juvenil, enfermedad de Crohn, soriasis, síndrome de Sjogren y linfomas 10 o mielomas B o T.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el anticuerpo comprende un polipéptido de región variable de cadena ligera (LCVR) como se muestra en SEC ID Nº : 2 y un polipéptido de región variable de cadena pesada (HCVR) como se muestra en SEC ID Nº : 10.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el anticuerpo 15 comprende una cadena ligera que comprende el polipéptido:

y una cadena pesada que comprende el polipéptido:

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la que el 20 anticuerpo se disocia de un polipéptido TNFSFI3b con KD de 1 x 10-8 M o inferior.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la que el anticuerpo tiene una CI50 de 1 x 10-8 M o inferior.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 en la que el anticuerpo tiene una CI50 de 1 x 1011 o inferior.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la que el anticuerpo comprende una región constante de cadena pesada seleccionada de IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM e IgD.

8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 en la que la región constante de cadena pesada del anticuerpo es IgG4.

9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 en la que la IgG4 del anticuerpo tiene una serina sustituida por prolina en la posición 231.

Figura 1/2

% de inhibición de proliferación de huTNFSF13b e IL-1 con 4A5-3.1.1-B4

CI50 = 76 ng/ml

Figura 2/2

Neutralización de proliferación inducida por huTNFSF13b con 4A5-3.1.1-B4 en linfocitos B primarios


 

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