Anticuerpos de sialoadhesina factor-2.

Un polipéptido aislado que se une a SAF-2 humana, en donde el polipéptido comprende regiones determinantesde la complementariedad recogidas en SEQ ID NOs: 5, 6, 7, 8, 9 y 10.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2001/007193.

Solicitante: THE JOHNS HOPKINS UNIVERSITY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 3400 N. Charles Street Baltimore, MD 21218-2695 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: ERICKSON-MILLER,CONNIE,L, ABRAHAMSON,JULIE A, BOCHNER,BRUCE, KIKLY,KRISTINE K, SCHLEIMER,ROBERT.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K39/395 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61P11/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 11/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio. › Agentes nasales, p. ej. descongestivos.
  • A61P11/06 A61P 11/00 […] › Antiasmáticos.
  • A61P17/04 A61P […] › A61P 17/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos. › Antipruriginosos.
  • A61P33/00 A61P […] › Agentes antiparasitarios.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P35/02 A61P […] › A61P 35/00 Agentes antineoplásicos. › específicos para la leucemia.
  • A61P37/02 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunomoduladores.
  • A61P37/08 A61P 37/00 […] › Agentes antialérgicos (agentes antiasmáticos A61P 11/06; antialérgicos oftálmicos A61P 27/14).
  • C07K14/47 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de mamíferos.
  • C07K16/18 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra materiales animales o humanos.
  • C07K16/28 C07K 16/00 […] › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.
  • C12N15/02 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Preparación de células híbridas por fusión de dos o más células, p. ej. fusión de protoplastos.
  • C12N15/09 C12N 15/00 […] › Tecnología del ADN recombinante.
  • C12N15/11 C12N 15/00 […] › Fragmentos de ADN o de ARN; sus formas modificadas (ADN o ARN no empleado en tecnología de recombinación C07H 21/00).
  • C12N5/10 C12N […] › C12N 5/00 Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales, p. ej. líneas celulares; Tejidos; Su cultivo o conservación; Medios de cultivo para este fin (reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00). › Células modificadas por introducción de material genético extraño, p. ej. células transformadas por virus.
  • C12P21/08 C12 […] › C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA.C12P 21/00 Preparación de péptidos o de proteínas (proteína monocelular C12N 1/00). › Anticuerpos monoclonales.
  • G01N33/15 FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › preparaciones medicinales.
  • G01N33/50 G01N 33/00 […] › Análisis químico de material biológico, p. ej. de sangre o de orina; Ensayos mediante métodos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas con grupos coordinadores; Ensayos inmunológicos (procedimientos de medida o ensayos diferentes de los procedimientos inmunológicos en los que intervienen enzimas o microorganismos, composiciones o papeles reactivos a este efecto, procedimientos para preparar estas composiciones, procedimientos de control sensibles a las condiciones del medio en los procedimientos microbiológicos o enzimáticos C12Q).
  • G01N33/53 G01N 33/00 […] › Ensayos inmunológicos; Ensayos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas; Materiales a este efecto.
  • G01N33/566 G01N 33/00 […] › utilizando un soporte específico o proteínas receptoras como reactivos para la formación de uniones por ligando.

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Fragmento de la descripción:

Anticuerpos de sialoadhesina factor-2

Campo de la invención Esta invención se refiere a polipéptidos aislados que se unen a sialoadhesina factor-2 (SAF-2) y al uso de este tipo de anticuerpos para fines diagnósticos y terapéuticos.

Antecedentes de la invención Eosinófilos, basófilos y mastocitos han sido implicados como los tipos de células principales que producen mediadores inflamatorios en respuesta a infecciones por helmintos, así como varias enfermedades, particularmente asma, rinitis y dermatitis atópica (Weller, P.F. (1991) N. Engl. J. Med. 324:1110; Sur, S., C. et al. (1993) en Allergy Principles and Practice. E. Middleton et al. comps. Mosby, St. Louis, MO, pág. 169; Costa, J.J. et al. (1997) JAMA 278:1815) . En estas situaciones, se ha observado la acumulación y activación preferenciales de estas células. A pesar de que se realizó un considerable progreso en la comprensión por parte de los autores de la invención del reclutamiento de eosinófilos al lugar de la inflamación, siguen estando poco claros un cierto número de puntos clave, incluidos los mediadores exactos utilizados para la localización a estos sitios durante el proceso de migración. Por ejemplo, la activación de células endoteliales microvasculares y la expresión de moléculas de adhesión, en particular VCAM-1, se percibe como un fenómeno clave en este proceso durante la inflamación alérgica (Bochner. B.S. (1998) en Allergy Principles and Practice. J. Middleton et al. comps. Mosby, St. Louis) . Además, se han implicado un cierto número de quimioquinas y otros factores quimiotácticos tales como los que actúan a través de CCR3, debido a su implicación en la quimiotaxis de eosinófilos, basófilos y mastocitos (Dahinden, C.A. et al. (1994) J. Exp. Med. 179:751; Daffern, P.J. et al. (1995) J. Exp. Med. 181: 2119; Nickel, R.L. et al. (1999) J. Allergy Clin. Immunol. 104:723; Romagnani, P. et al. (1999) Am. J. Pathol 155:1195; Rot, A. et al. (1992) J. Exp. Med. 176:1489) . Sin embargo, otra posibilidad es que estas células sean selectivamente reclutadas y activadas de una manera específica debido a un fenotipo único de la superficie celular. Aun cuando eosinófilos, basófilos y mastocitos son fácilmente identificables en base a sus propiedades tintoriales, hasta ahora no se ha identificado marcador de la superficie celular alguno que sea único para estos subconjuntos de células (Saito, H. et al. (1986) Blood 67:50; Bodger, M.P. et al. (1987) Blood 69:1414) .

Sialoadhesina factor-2, o SAF-2 (publicación de patente europea No. EP 0 924 297 A1) , es un miembro de la familia de proteínas sialoadhesina, también conocidas como lectinas de tipo I y a las que recientemente se les ha dado el nuevo nombre de familia siglec (siglas inglesas de lectinas similares a Ig de unión a ácido siálico) (Kelm,

S. et al. (1996) Glycoconjugate Journal 13:913) . Los miembros de la familia incluyen sialoadhesina (siglec-1) , CD22 (siglec-2) , CD33 (siglec-3) , glicoproteína asociada a mielina (MAG o siglec-4) , siglec-5 (Cornish, A.L. et al. (1998) Blood 92:2123) , OB-BP-1/sieglec-6 (Patel, N. et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:22729) y AIRM1 o siglec-7 (Falco, M. et al. (1999) J. Exp. Med. 190:793; Nicoll, G. et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:34089) . Con la excepción de siglec-4, todas ellas son expresadas en diversos subconjuntos de células hematopoyéticas. Los siglecs pertenecen a la familia del supergen de inmunoglobulina (Ig) y tienen un dominio Ig V-set N-terminal, seguido de 116 dominios Ig C2 set. Las siglecs median en la adhesión dependiente de ácido siálico con otras células que, generalmente, prefieren enlaces α2, 3 (siglec-1, -3 y -4) o enlaces α2, 6 (siglec-2) (Kelm et al. supra) . La mayoría de los miembros de la familia tienen motivos de inhibición de inmunorreceptor basados en tirosinas (ITIM – siglas en inglés) o motivos de activación de inmunorreceptor basados en tirosinas (ITAM – siglas en inglés) que participan en la señalización a través del dominio de homología 2 a Src (SH2) que se une a la fosfotirosina de los ITIM o ITAM. Esto ha sido demostrado para CD22, CD33 y AIRM1 (Falco et al., supra; Freeman, S.D. et al. (1995) Blood 85:2005; Blasioli, J. et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:2302) .

Duarte C.A. et al., “MULTIEPITOPE POLYPEPTIDE OF THE HIV-1 ENVELOPE INDUCES NEUTRALIZING MONOCLONAL, ANTIBODIES AGAINST V3 LOOP”, AIDS RESEARCH AND HUMAN RETROVIRUSES, NUEVA YORK, NY, US, vol. 10, nº 3, 1994, páginas 235-243 describen un anticuerpo denominado 2C4.

Floyd H. et al. “Siglec-8: A novel eosinophil-specific member of the immunoglobulin superfamily”, THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 275, nº 2, 14 de enero de 2000, páginas 861-866, describe la clonación del ADNc que codifica SAF-2 y Siglec-8, respectivamente.

El documento WO 00/77207 describe una proteína denominada SAF-2 y anticuerpos que se unen a la misma.

El documento WO 00/44777 describe un anticuerpo que no reconoce SAF-2, pero que muestra un determinado grado de identidad de su región VL con el de la región VL del anticuerpo 2C4.

El documento WO 97/43416 describe agentes de bloqueo de la cadena gamma común de receptores de citoquina.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a un polipéptido aislado que se une a SAF-2 humana, en donde el polipéptido comprende regiones determinantes de la complementariedad recogidas en SEQ ID Nºs: 5, 6, 7, 8, 9 y 10.

La presente invención incluye también una región determinante de la complementariedad de cadena pesada de inmunoglobulina que comprende cualquiera de los polipéptidos recogidos en SEQ ID NOs: 5, 6 ó 7, o cualquier combinación de los mismos, y una región determinante de la complementariedad de cadena ligera kappa de inmunoglobulina que comprende cualquiera de los polipéptidos recogidos en SEQ ID NOs: 8, 9 ó 10, o cualquier combinación de los mismos. Una realización preferida de la presente invención es un polipéptido que comprende una región determinante de la complementariedad de inmunoglobulina que comprende los polipéptidos recogidos en SEQ ID NOs: 5, 6, 7, 8, 9 y 10. La presente invención incluye también un polinucleótido aislado que codifica cualquiera de los polipéptidos que anteceden.

Una realización adicional de la presente invención es un método para detectar la presencia de una célula en una muestra, en donde la célula comprende una proteína SAF-2, comprendiendo el método a) exponer la muestra al polipéptido anterior que se une a SAF-2, y b) detectar el anticuerpo que está unido a SAF-2. La muestra, de la que se sospecha que contiene la célula, puede tratarse opcionalmente antes de la exposición al polipéptido con el fin de hacer susceptible a SAF-2 unirse por parte del anticuerpo. La utilidad preferida para esta realización es la detección de eosinófilos.

Otro aspecto de la presente invención incluye el uso del polipéptido anterior en un método para tratar o prevenir diversos estados patológicos alérgicos, asmáticos o cancerosos en un mamífero.

Todavía otro aspecto de la presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende el polipéptido 30 anterior.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 muestra la secuencia de ADNc VH y la secuencia de aminoácidos deducida de un anticuerpo monoclonal que se une a SAF-2, Acm 2C4 (SEQ ID NOs: 1 y 2, respectivamente) . Los residuos en negrillas indican las tres CDRs (SEQ ID NOs: 5, 6 y 7) .

La Figura 2 muestra la secuencia de ADNc VK y la secuencia de aminoácidos deducida de un anticuerpo monoclonal que se une a SAF-2, 2C4 (SEQ ID NOs: 3 y 4, respectivamente) . Los residuos en negrillas indican las tres CDRs (SEQ ID NOs: 8, 9 y 10) .

La Figura 3 presenta datos sobre la expresión de SAF-2 en eosinófilos de la sangre periférica humana, basófilos y mastocitos cultivados, derivados de la sangre del cordón umbilical de 16 semanas de edad. Los histogramas mostrados son representativos de 3-4 experimentos con resultados virtualmente idénticos para cada uno de los 45 tipos de célula. También se muestran reactivos monoclonales utilizados como controles positivos y negativos.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona una diversidad de anticuerpos que caen bajo el alcance del polipéptido anterior,

incluidos anticuerpos alterados y fragmentos de los mismos, dirigidos contra SAF-2, que se caracterizan por su capacidad de unirse a un polipéptido o polipéptidos de SAF-2 humanos derivados de la misma. Ilustrativo de esta clase de anticuerpos es el anticuerpo monoclonal 2C4. Estos productos de anticuerpos son útiles en la detección de células que comprenden un polipéptido SAF-2 que incluye la detección específica... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un polipéptido aislado que se une a SAF-2 humana, en donde el polipéptido comprende regiones determinantes de la complementariedad recogidas en SEQ ID NOs: 5, 6, 7, 8, 9 y 10.

.

2. El polipéptido de la reivindicación 1, en donde el polipéptido es un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en anticuerpo monoclonal, anticuerpo manipulado, anticuerpo humanizado, Fv, Fab, Fab’ y F (ab’) 2.

3. Un polinucleótido aislado que codificada el polipéptido de la reivindicación 1.

1.

4. Un polinucleótido aislado que codifica un polipéptido de comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste en SEQ ID NO: 2 y SEQ ID NO: 4.

5. Una línea de células de hibridoma que produce el anticuerpo monoclonal de la reivindicación 2.

1.

6. Una composición farmacéutica que comprende el polipéptido aislado de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2.

7. Un método para detectar la presencia de una célula en una muestra, en donde la célula comprende una proteína SAF-2, comprendiendo el método: a) exponer la muestra al polipéptido de una de las reivindicaciones 1 a 2; y b) detectar el polipéptido de las reivindicaciones 1 a 2.

8. El método de la reivindicación 7, en el que la célula es un eosinófilo.

2.

9. Uso de un anticuerpo monoclonal de la reivindicación 2, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de rinitis alérgica, alergias, asmas, eczema, linfoma, leucemia o mastocitosis sistémica.

Figura 1 Figura 2

Figura 3

Eosinófilos Mastocitos Basófilos Intensidad de fluorescencia


 

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