Anticuerpos contra TGF-beta para uso en el tratamiento de lactantes con riesgo de desarrollar displasia broncopulmonar.

Un anticuerpo anti-TGF-β que es un antagonista de TGF-β, para uso en el tratamiento de displasia broncopulmonar incrementando alveologénesis y/o vasculogénesis pulmonar en un lactante

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Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/021234.

Solicitante: GENZYME CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 500 KENDALL STREET CAMBRIDGE, MA 02142 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: STREISAND,JAMES B, ROBERTS,JESSE D. JR.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen antígenos... > A61K39/395 (Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P11/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales > C07K16/22 (contra factores de crecimiento)

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Fragmento de la descripción:

Anticuerpos contra TGF-BETA para uso en el tratamiento de lactantes con riesgo de desarrollar displasia broncopulmonar

Campo técnico

La invención se refiere al uso de antagonistas de TGF-β para tratar lactantes con riesgo de desarrollar displasia broncopulmonar, incluyendo lactantes prematuros.

Antecedentes Los lactantes nacidos en una etapa muy temprana del desarrollo sufren habitualmente insuficiencia respiratoria debido a sus pulmones no maduros, su actividad respiratoria primitiva, y a su vulnerabilidad a la infección. La displasia broncopulmonar (BPD) , una enfermedad pulmonar crónica en lactantes prematuros, se caracterizó por primera vez hace casi 40 años (Northway, N. Engl. J. Med. 276:357-368 (1967) ; Jobe et al., Am. J. Resp. Crit. Card. Med. 163:1723-1729 (2001) ) .

Como se describió inicialmente, BPD fue una afección que ocurría principalmente en lactantes que tenían un tamaño y madurez suficientes para sobrevivir a los estragos de la exposición prolongada a una ventilación de presión positiva y rica en oxígeno. Éstos fueron principalmente lactantes nacidos entre 28 y 32 semanas de gestación y que pesaron entre 1.000 y 1.500 gramos al nacer. Su evolución clínica y patología pulmonar reflejaron las consecuencias de toxicidad por oxígeno pulmonar y sobreexpansión del pulmón graves. Las descripciones patológicas iniciales de BPD señalaron lesión de las vías respiratorias, inflamación, fibrosis intersticial, hiperplasia de células del músculo liso, y metaplasia escamosa en las vías respiratorias distales. La mortalidad entre estos lactantes fue elevada, y la insuficiencia respiratoria dependiente de un ventilador a largo plazo fue habitual entre los supervivientes (Bland, Biol. Neonate 88:181-191 (2005) ) .

Con el advenimiento de la terapia de tensioactivos, el uso ampliamente extendido de la terapia de esteroides antenatal, y el uso de terapias con ventilador y nutricionales avanzadas, se ha cambiado considerablemente la epidemiología y patofisiología de BPD. Ahora casi dos tercios de lactantes que adquieren BPD pesan menos de 1.000 g y nacen antes de las 28 semanas de gestación (Martinez et al., en Chronic Lung Disease in Early Infancy, p. 21-39; Nueva York, Marcel Dekker (2000) ; Bancalori et al., Id. en p. 41-64) . En contraste con la experiencia pasada, cuando la toxicidad por oxígeno pulmonar y la sobreexpansión del pulmón se consideraban contribuyentes importantes al desarrollo de lesión pulmonar crónica, los lactantes prematuros que desarrollan BPD ahora están expuestos a menores niveles de oxígeno y ventilación mecánica.

Además, la patología pulmonar de estos lactantes extremadamente inmaduros con BPD difiere de la “forma clásica” de BPD. Algunas veces denominada como la “nueva BPD”, la enfermedad principalmente está asociada ahora con desarrollo pulmonar terminal interrumpido. La inspección microscópica de los pulmones de bebés que han muerto por BPD revela una detención parcial a total en el desarrollo del pulmón distal (Husain et al., Hum. Pathol. 29:710717 (1998) ) . Esto da como resultado unidades pulmonares periféricas de bebés con BPD que tienen alveologénesis reducida y desarrollo de microvasculatura disminuido y dismórfico.

El desarrollo de los sacos de aire pulmonares es crucial para la supervivencia extrauterina. El desarrollo del pulmón se puede dividir en cinco etapas que se solapan: embriónica temprana (3-7 semanas de gestación) , pseudoglandular (5-17 semanas de gestación) , canalicular (16-26 semanas de gestación) , sacciforme (24-38 semanas de gestación) y alveolar (36 semanas de gestación a 2 años de edad postnatal) (Burri, en Lung Growth and Development, ed. J. McDonald, p. 1-35; Nueva York, Marcel Dekker (1997) ; Kotecha, Paediatr. Respir. Rev. 1:308-13 (2000) ; Coalson, Sem. in Neonatology 8:73-81 (2003) ) . Para lactantes nacidos a las 26 semanas de gestación, las etapas sacciforme y alveolar no están terminadas. Durante la etapa sacciforme, las paredes de los sáculos pulmonares se hacen delgadas, y se forman crestas secundarias en la pared. La expansión tremenda de los posibles espacios de aire respiratorios provoca la formación de sáculos y una disminución notable en la masa de tejido intersticial. El pulmón parece más y más “aereado”, aunque está lleno de fluido que se origina de los pulmones y del fluido amniótico que rodea al feto. Durante la etapa alveolar, la formación alveolar comienza por una extensión y adelgazamiento de las crestas secundarias a medida que maduran en las paredes de los alvéolos. De este modo, la alveologénesis comienza después del nacimiento para la mayoría de los lactantes prematuros.

Aunque los mecanismos que provocan BPD no son completamente conocidos, pruebas indirectas sugieren que BPD resulta de los efectos de citocinas sobre el pulmón en desarrollo (Groneck et al., Arch. Dis. Child Fetal Neonatal. Ed. 73:F1-3 (1995) ; Jobe et al., Early Hum. Dev. 53:81-94 (1998) ; Jobe et. al., Curr. Opin. Pediatr. 13:124-129 (2001) ) . Por ejemplo, se ha observado que las infecciones intrauterinas incrementan los niveles de citocinas en los pulmones de neonatos prematuros, y están asociadas con un mayor riesgo de BPD. Además, la exposición del pulmón prematuro a oxígeno y terapias con ventilador se ha asociado con un incremento en los niveles de citocinas en efluentes pulmonares, y con un mayor riesgo de desarrollar BPD. Además, es posible que haya causas genéticas directas para BPD. Puesto que se piensa que varios genes son críticos para el desarrollo pulmonar terminal (Bourbon et al., Pediatric Research 57:38R-46R (2005) ) , es posible que las anormalidades en uno o más de ellos podrían inhibir directamente la modulación pulmonar normal y provocar BPD. Además, también es posible que las

anormalidades genéticas puedan incrementar indirectamente la incidencia de BPD, provocando parto prematuro.

Pruebas indirectas limitadas recientes sugieren que TGF-β puede ser una de las numerosas citocinas implicadas en la inhibición del desarrollo pulmonar terminal en BPD. Por ejemplo, se ha identificado TGF-β en las vías respiratorias terminales y efluentes pulmonares de bebés prematuros (Kotecha et al., J. Pediatr. 128:464-469 (1996) ; Toti et al., Pediatr. Pulmon. 24:22-28 (1997) ; Lecart et al., Biol. Neonate 77:217-223 (2000) ; Saito et al., Pediatr. Res. 55:960965 (2004) ) , y el nivel de TGF-β1 es el más elevado en bebés prematuros que desarrollaron BPD (Kotecha, 1996) y se correlaciona con la gravedad de la enfermedad (Lecart, 2000) . Sin embargo, sigue siendo desconocido si este incremento dado a conocer de los niveles de TGF-β es simplemente una consecuencia de la actividad de otros factores que son principalmente responsables de la enfermedad, o si TGF-β juega un papel más directo en el desarrollo de BPD. Por ejemplo, además de TGF-β, se han identificado hasta ahora aproximadamente 20 genes candidatos que pueden controlar el desarrollo pulmonar terminal. De estos genes, se ha dado a conocer que 13 están modulados en modelos de animales o lactantes con BPD (Bourbon et al., Pediatr. Res. 57:38R-46R (2005) ) . Usando técnicas de obtención de perfiles de expresión génica, Perkowski y colaboradores dieron a conocer que 385 genes están modulados durante la lesión pulmonar hiperóxica en el ratón adulto (Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 28:682-696 (2003) ) .

Al menos dos estudios han examinado el efecto de la sobreexpresión ectópica de TGF-β1 en el pulmón en desarrollo. Por ejemplo, Vicencio et al. dieron a conocer que la sobreexpresión de TGF-β1 biológicamente activo en el epitelio pulmonar de ratones neonatos estaba asociada con la inhibición del desarrollo pulmonar terminal (Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un anticuerpo anti-TGF-β que es un antagonista de TGF-β, para uso en el tratamiento de displasia broncopulmonar incrementando alveologénesis y/o vasculogénesis pulmonar en un lactante.

2. El anticuerpo anti-TGF-β para uso según la reivindicación 1, para administración durante el período prenatal.

3. El anticuerpo anti-TGF-β para uso según la reivindicación 2, para administración a la madre antes del nacimiento del lactante.

4. El anticuerpo anti-TGF-β para uso según la reivindicación 2, para administración directamente al lactante en el útero.

5. El anticuerpo anti-TGF-β para uso según la reivindicación 1, para la administración al lactante durante el período postnatal.

6. El anticuerpo anti-TGF-β para uso según la reivindicación 1, para el tratamiento de un lactante que tiene de 24 semanas de gestación a 6 meses después de nacer.

7. El anticuerpo anti-TGF-β para uso según la reivindicación 1, para el tratamiento de un lactante prematuro nacido a una edad de 24 a 32 semanas de gestación.

8. El anticuerpo anti-TGF-β para uso según la reivindicación 1, en el que el peso del lactante al nacer es 1500 g o menos, opcionalmente 1000 g o menos.

9. El anticuerpo anti-TGF-β para uso según la reivindicación 1, en el que el anticuerpo es una forma humana o humanizada de anticuerpo monoclonal 1D11, en el que el anticuerpo monoclonal 1D11 es el anticuerpo obtenible a partir del hibridoma depositado en la American Type Culture Collection con el nº de designación de depósito ATCC HB9849.

10. El anticuerpo anti-TGF-β para uso según la reivindicación 1, que es un anticuerpo monoclonal para administración a una dosis que tiene una potencia equivalente a la potencia del anticuerpo 1D11 a una dosis de 0, 110 mg/kg de peso corporal, opcionalmente a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal, en el que el anticuerpo monoclonal 1D11 es el anticuerpo obtenible del hibridoma depositado en la American Type Culture Collection con el nº de designación de depósito ATCC HB9849.

11. El anticuerpo anti-TGF-β para uso según la reivindicación 1, que es un anticuerpo monoclonal humano o humanizado pan-específico.

12. El anticuerpo anti-TGF-β para uso según la reivindicación 1, para administración intramuscularmente, intravenosamente o subcutáneamente.

13. El anticuerpo anti-TGF-β para uso según la reivindicación 1, para inhalación en una forma en aerosol, opcionalmente para administración mediante un nebulizador o un inhalador, y en el que dicha forma en aerosol comprende opcionalmente gotitas menores que 10 μm de diámetro, comprendiendo dichas gotitas el anticuerpo anti-TGF-β en un vehículo líquido farmacológicamente aceptable adecuado.

14. El anticuerpo anti-TGF-β para uso según la reivindicación 1, para inhalación en forma de polvo que comprende partículas menores que 10 μm de diámetro.

15. El anticuerpo anti-TGF-β para uso según la reivindicación 1, para administración con un agente o terapia adicional seleccionado de tensioactivo, terapia de oxígeno, terapia con ventilador, un esteroide, vitamina A, óxido nítrico inhalado, formulación nutricional rica en calorías, un diurético y un broncodilatador.

16. Un anticuerpo anti-TGF-β que es un antagonista de TGF-β, para uso en el tratamiento de la inhibición de alveologénesis y/o vasculogénesis que está asociada con una lesión pulmonar en un lactante, en el que el tratamiento comprende administrar el anticuerpo anti-TGF-β al lactante y proporcionar suplementación de oxígeno al lactante después del nacimiento.

17. Uso de un anticuerpo anti-TGF-β, que es un antagonista de TGF-β, en la fabricación de un medicamento para tratar displasia broncopulmonar incrementando la alveologénesis y/o vasculogénesis pulmonar en un lactante.