Anticuerpos anti-interferón alfa.

Anticuerpo monoclonal anti-IFN-α que se une y neutraliza una actividad biológica de por lo menos los subtipos de IFN-α

humanos IFN-α1, IFN-α2, IFN-α4, IFN-α5, IFN-α8, IFN-α10, e IFN-α21, en el que dicho anticuerpo compite por la unión a los subtipos de IFN-α humanos IFN-α1, IFN-α2, IFN-α4, IFN-α5, IFN-α8, IFN-α10, e IFN-α21 con el anticuerpo monoclonal murino anti-IFN-α humano 9F3 producido por la línea celular de hibridoma depositada con la ATCC el 18 de enero del 2001 y que tiene el número de acceso PTA-2917.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E09002404.

Solicitante: GENENTECH, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1 DNA WAY SOUTH SAN FRANCISCO, CA 94080-4990 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: PRESTA, LEONARD, G., CHUNTHARAPAI,ANAN, KIM,Jin K, STEWART,Timothy.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K39/395 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61P17/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos.
  • A61P3/10 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • A61P37/02 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunomoduladores.
  • A61P37/06 A61P 37/00 […] › Inmunosupresores, p. ej. medicamentos para el tratamiento del rechazo en injertos.
  • A61P5/14 A61P […] › A61P 5/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino. › de las hormonas tiroideas, p. ej. T3, T4.
  • A61P5/50 A61P 5/00 […] › para aumentar o potenciar la actividad de la insulina.
  • C07K16/24 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra citoquinas, linfoquinas o interferones.
  • C07K19/00 C07K […] › Péptidos híbridos (Inmoglobulinas híbridas compuestas solamente de inmoglobulinas C07K 16/46).
  • C12N1/15 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 1/00 Microorganismos, p.ej. protozoos; Composiciones que los contienen (preparaciones de uso médico que contienen material de protozoos, bacterias o virus A61K 35/66, de algas A61K 36/02, de hongos A61K 36/06; preparación de composiciones de uso médico que contienen antígenos o anticuerpos bacterianos, p. ej. vacunas bacterianas, A61K 39/00 ); Procesos de cultivo o conservación de microorganismos, o de composiciones que los contienen; Procesos de preparación o aislamiento de una composición que contiene un microorganismo; Sus medios de cultivo. › modificados por la introducción de material genético extraño.
  • C12N1/19 C12N 1/00 […] › modificados por la introducción de material genético extraño.
  • C12N1/21 C12N 1/00 […] › modificados por la introducción de material genético extraño.
  • C12N15/02 C12N […] › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Preparación de células híbridas por fusión de dos o más células, p. ej. fusión de protoplastos.
  • C12N15/09 C12N 15/00 […] › Tecnología del ADN recombinante.
  • C12N15/13 C12N 15/00 […] › Inmunoglobulinas.
  • C12N5/10 C12N […] › C12N 5/00 Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales, p. ej. líneas celulares; Tejidos; Su cultivo o conservación; Medios de cultivo para este fin (reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00). › Células modificadas por introducción de material genético extraño, p. ej. células transformadas por virus.
  • C12N5/16 C12N 5/00 […] › Células animales.
  • C12N5/20 C12N 5/00 […] › siendo uno de los integrantes de la fusión un linfocito B.
  • C12P21/02 C12 […] › C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA.C12P 21/00 Preparación de péptidos o de proteínas (proteína monocelular C12N 1/00). › que tienen una secuencia conocida de varios aminoácidos, p. ej. glutation.
  • C12P21/08 C12P 21/00 […] › Anticuerpos monoclonales.
  • G01N33/53 FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › Ensayos inmunológicos; Ensayos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas; Materiales a este efecto.
  • G01N33/564 G01N 33/00 […] › para complejos inmunológicos preexistentes o enfermedades autoinmunes.
  • G01N33/577 G01N 33/00 […] › en los que interviene anticuerpos monoclonados.
  • G01N33/68 G01N 33/00 […] › en los que intervienen proteínas, péptidos o aminoácidos.

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Fragmento de la descripción:

Anticuerpos anti-interferón alfa.

Antecedentes de la invención Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere en general a la generación y caracterización de anticuerpos monoclonales anti-IFN-α neutralizantes con una amplia reactividad contra varios subtipos de IFN-α. La presente invención se refiere además a la utilización de dichos anticuerpos anti-IFN-α en el diagnóstico y tratamiento de trastornos asociados con un aumento de la expresión de IFN-α, en particular, trastornos autoinmunes, tales como diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM) y lupus eritematoso sistémico. (SLE) .

Descripción de la técnica anterior

Interferón-α (IFN-α)

Aunque los interferones se descubrieron inicialmente por su actividad antiviral, posteriores investigaciones han desentrañado una plétora de actividades reguladoras asociadas con estas potentes citoquinas. Los interferones tipo I forman una antigua familia de citoquinas que incluye IFN-α, IFN-β, IFN-δ, IFN-ω e IFN-1 (Roberts et al., J. Interferon Cytokine Res. 18: 805-816 [1998]) . Son codificadas por genes sin intrones y están ampliamente distribuidas entre los vertebrados. Mientras que el IFN-β es codificado por un único gen en primates y roedores, se han encontrado más de 10 y 15 subtipos diferentes de IFN-α en ratones y hombres, respectivamente. Otros interferones de tipo I son más limitados, por ejemplo, IFN-δ en el cerdo, IFN-1 en ganado vacuno y ovejas, e IFN-ω en ganado vacuno y humanos. De este modo, los interferones tipo I humanos comprenden múltiples miembros de la familia de IFN-α, y miembros individuales de las familias de IFN-β e IFN-ω. Todos los IFN de tipo I parecen unirse a un único receptor que está comprendido de por lo menos dos proteínas que abarcan la membrana. Los interferones de tipo II, por otro lado, están representados por un único miembro, IFN-γ, y se unen a un receptor distinto.

Aunque todos los IFN de tipo I, incluyendo IFN-α, muestran actividades antivirales y antiproliferativas y ayudan así al control de infecciones virales y tumores (Lefevre et al., Biochimie 80: 779-788 [1998]; Horton et al., Cancer Res. 59: 4064-4068 [1999]; Alexenko et al., J. Interferon Cytokine Res. 17: 769-779 [1997]; Gresser, J. Leukoc. Biol. 61: 567-574 [1997]) , existen varias enfermedades autoinmunes que están asociadas con una mayor

expresión de IFNα, de manera destacada la diabetes melitus insulinodependiente y el lupus eritematoso sistémico (SLE) .

La diabetes tipo I, también conocida como diabetes autoinmune o diabetes melitus insulino dependiente (IDDM) , es una enfermedad autoinmune caracterizada por la destrucción selectiva de células β prancreáticas por

linfocitos T autorreactivos (Bach, Endocr. Rev. 15: 516-542 [1994]; Castano y Eisenbarth, Annu. Rev. Immunol. 8: 647-679 [1990]; Shehadeh y Lafferty, Diabetes Rev. 1: 141-151 [1993]) . La patología de la IDDM es muy compleja implicando una interacción entre un suceso epigenético (posiblemente una infección viral) , las células β pancreáticas y el sistema inmune en un huésped genéticamente susceptible. Se han implicado un conjunto de citoquinas, incluyendo IFN-a e IFN-y, en la patogénesis de la IDDM en humanos y en modelos animales de la enfermedad (Campbell et al., J. Clin. Invest. 87: 739-742 [1991]; Huang et al., Diabetes 44: 658-664 [1995]; Rhodes y Taylor, Diabetologia 27: 601-603 [1984]) . Por ejemplo, se han descrito la expresión de ARNm de IFN-a pancreático y la presencia de IFN-a inmunoreactivo en células β de pacientes con IDDM (Foulis et al., Lancet 2: 1423-1427 [1987]; Huang et al., [1995] supra; Somoza et al., J. Immunol. 153: 1360-1377 [1994]) . La expresión de IFN-a se ha asociado con la hiperexpresión de antígenos de clase IA del en islotes humanos (Foulis et al., [1987] supra; Somoza et al., [1994] supra) . En dos modelos de roedores de diabetes autoinmunes, la rata DP-BB propensa a la diabetes y los ratones tratados con estreptozotocina, la expresión de ARNm de IFN-α en islotes precede a la insulitis y la diabetes (Huang et al., Immunity 1: 469-478 [1994]) . Además, los ratones transgénicos que albergan una construcción de promotor de insulina humana-IFN-α desarrollan una diabetes hipoinsulinémica acompañada de insulitis (Stewart et al., Science 260: 1942-1946 [1993]) .

Parece que la expresión local de IFN-α por células de islotes pancreáticos en respuesta potenciales estímulos diabetogénicos, tales como virus, puede desencadenar el proceso insulítico. En concordancia con su papel como agente iniciador, se ha observado que el IFN-α indúcela molécula-1 de adhesión intercelular (ICAM-1) y HLA clase IA en células endoteliales de islotes humanos, que pueden contribuir a la infiltración de leucocitos durante la insulitis (Chakrabarti et al., J. Immunol. 157: 522-528 [1996]) . Además, el IFN-α facilita la estimulación de células T mediante la inducción de las moléculas coestimuladoras ICAM-1 y B7.2 en células presentadoras de antígenos en islotes (Chakrabarti et al., Diabetes 45: 1336-1343 [1996]) . Estos estudios indican colectivamente que la expresión temprana de IFN-α por células β puede ser un suceso crítico en el inicio de la diabetes autoinmune. Aunque existen artículos que implica el IFN-y en el desarrollo de IDDM en modelos de roedores, existe una escasa correlación entre la expresión de esta citoquina y la IDDM humana. De este modo, las células que expresan IFN-y se pueden hallar en los islotes de un subgrupo de pacientes humanos seleccionados por una infiltración linfocítica significativa en los islotes. En un grupo de pacientes que no se seleccionaron por este criterio, no hubo una asociación obvia entre la expresión de IFN-y y la IDDM humana.

En base a este nivel incrementado de expresión de IFN-a en pacientes con lupus eritematoso sistémico (SLE) , el IFN-α también se ha implicado en la patogénesis de SLE (Ytterberg y Schnitzer, Arthritis Rheum. 25: 401406 [1982]; Shi et al., Br. J. Dermatol. 117: 155-159 [1987]) . Es interesante indicar que el IFN-α se utiliza actualmente para el tratamiento del cáncer, así como de infecciones virales, tales como la hepatitis crónica debido a la infección del virus de la hepatitis B o hepatitis C. En concordancia con las observaciones niveles incrementados de IFN-α que desencadena la autoinmunidad, se ha descrito un aumento significativo en la aparición de trastornos autoinmunes, tales como IDDM, SLE y tiroiditis autoinmunes en los pacientes que se someten a terapia con IFN-α. Por ejemplo, se ha observado que un uso prolongado de IFN-α como terapia antiviral induce la IDDM (Waguri et al., Diabetes Res. Clin. Pract. 23: 33-36 [1994]; Fabris et al., J. Hepatol. 28: 514-517 [1998]) o SLE (Garcia-Porrua et al., Clin. Exp. Rheumatol. 16: 107-108 [1998]) . El tratamiento de la infección por el virus de coxsackie B con terapia con IFN-α también está asociada con la inducción de IDDM (Chehadeh et al., J. Infect. Dis. 181: 1929-1939 [2000]) . De manera similar, existen múltiples artículos de casos que documentan la IDDM o SLE en pacientes de cáncer tratados con IFN-α (Ronnblom et al., J. Intern. Med. 227: 207-210 [1990]) .

Terapia con anticuerpos [0007] La utilización de anticuerpos monoclonales como agentes terapéuticos ha ganado mayor aceptación con varios anticuerpos monoclonales (mAbs) aprobados para uso humano o en pruebas clínicas en las últimas fases. El primer mAb aprobado por la US Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento del rechazo de aloinjertos fue el anti-CD3 (OKT3) en 1986. Desde entonces, el ritmo del progreso en el campo de los mAbs se ha acelerado considerablemente, particularmente desde 1994 en adelante lo que condujo a la aprobación de siete mAbs adicionales para el tratamiento humano. Estos incluyen ReoPro® para el tratamiento de complicaciones de angioplastia coronaria en 1994, Zenapax® (anti-CD25) para la prevención del rechazo de aloinjertos en 1997, Rituxan® (anti-CD20) para el tratamiento de linfoma de de Hodgkin de células B en 1997, Infliximab® (anti-TNF-α) inicialmente para el tratamiento de la enfermedad de Crohn en 1998 y posteriormente para el tratamiento de la artritis reumatoide en 1999, Simulect® (anti-CD25) para la prevención del rechazo de aloinjertos en 1998, Synagis® (anti-proteína F del virus respiratorio sincitial) para el tratamiento de infecciones respiratorias en 1998, y Herceptin® (anti-HER2/neu) para el tratamiento de tumores de mama metastásicos que sobreexpresan HER2 en 1998 (Glennie y Johnson, Immunol. Today 21: 403-410 [2000]) .

Anticuerpos anti-IFN-α... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Anticuerpo monoclonal anti-IFN-α que se une y neutraliza una actividad biológica de por lo menos los subtipos de IFN-α humanos IFN-α1, IFN-α2, IFN-α4, IFN-α5, IFN-α8, IFN-α10, e IFN-α21, en el que dicho anticuerpo compite por la unión a los subtipos de IFN-α humanos IFN-α1, IFN-α2, IFN-α4, IFN-α5, IFN-α8, IFN-α10, e IFN-α21 con el anticuerpo monoclonal murino anti-IFN-α humano 9F3 producido por la línea celular de hibridoma depositada con la ATCC el 18 de enero del 2001 y que tiene el número de acceso PTA-2917.

2. Anticuerpo, según la reivindicación 1, que es un anticuerpo murino, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo humano.

3. Anticuerpo, según la reivindicación 1, en el que dicha actividad biológica es actividad antiviral, y opcionalmente en el que dicho anticuerpo es capaz de neutralizar por lo menos el 70%, por lo menos el 80%, por lo menos el 90% o por lo menos el 99% de la actividad antiviral de dichos subtipos de IFN-α.

4. Anticuerpo, según la reivindicación 1, que es de la clase IgG.

5. Anticuerpo, según la reivindicación 4, que es un isotipo IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4.

6. Anticuerpo, según la reivindicación 1, que es un fragmento de anticuerpo.

7. Anticuerpo, según la reivindicación 6, que es un fragmento Fab, un fragmento F (ab’) 2 o un fragmento Fab’.

8. Molécula de ácido nucleico aislada que codifica un anticuerpo, o fragmento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

9. Vector que comprende una molécula de ácido nucleico según la reivindicación 8.

10. Célula huésped o línea celular de hibridoma que comprende una molécula de ácido nucleico según la reivindicación 8.

11. Método de producción del anticuerpo o fragmento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende cultivar una célula huésped que comprende una secuencia de ácido nucleico que codifica el anticuerpo o fragmento en condiciones en las que la secuencia de ácido nucleico se expresa para producir el anticuerpo o fragmento.

12. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del anticuerpo, según la reivindicación 1, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.

13. Anticuerpo o fragmento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para utilizar en un método de diagnóstico de una patología asociada con la expresión de IFN-α en una célula, que comprende poner en contacto dicha célula con el anticuerpo o fragmento y detectar la presencia de IFN-α.

14. Anticuerpo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para utilizar en un método de tratamiento de una enfermedad o patología asociada con la expresión de IFN-α en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz del anticuerpo, y opcionalmente en el que dicho paciente es un paciente mamífero, tal como humano.

15. Anticuerpo para utilizar, según la reivindicación 14, en el que dicha enfermedad es una enfermedad autoinmune, tal como una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en diabetes melitus insulinodependiente (IDDM) ; lupus eritematoso sistémico (SLE) ; y tiroiditis autoinmune.

Figura 1 Figura 2 Figura 3 Figura 4

Figura 5A Dominio ligero variable Figura 5B Figura 6 Figura 7


 

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