Anticuerpos anti-globulómero aΒ, porciones de unión a antígeno de estos, hibridomas correspondientes, ácidos nucleicos, vectores, células huésped, métodos para producir dichos anticuerpos, composiciones que comprenden dichos anticuerpos, usos de dichos anticuerpos, y métodos para usar dichos anticuerpos.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/011530.
Solicitante: AbbVie Inc.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: For all designated states AbbVie Inc. 1 North Waukegan Road North Chicago, IL 60064 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: LABKOVSKY, BORIS, KELLER, PATRICK, HILLEN, HEINZ, EBERT, ULRICH, STRIEBINGER,ANDREAS, BARGHORN,STEFAN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/04 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos que tienen hasta 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados (gastrinas A61K 38/16, somatostatinas A61K 38/31, melanotropinas A61K 38/34).
- C07K14/47 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de mamíferos.
- C07K16/18 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra materiales animales o humanos.
PDF original: ES-2524984_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Anticuerpos anti-globulómero ap, porciones de unión a antígeno de estos, hibridomas correspondientes, ácidos nucleicos, vectores, células huésped, métodos para producir dichos anticuerpos, composiciones que comprenden dichos anticuerpos, usos de dichos anticuerpos, y métodos para usar dichos anticuerpos
La presente invención se relaciona con anticuerpos anti-globulómero Ap, porciones de unión a antígeno de estos, hibridomas que producen dichos anticuerpos, ácidos nucleicos que codifican dichos anticuerpos, vectores que comprenden dichos ácidos nucleicos, células huésped que comprenden dichos vectores, métodos para producir dichos anticuerpos, composiciones que comprenden dichos anticuerpos, usos de dichos anticuerpos en terapia y diagnóstico, y métodos correspondientes, relacionados con la enfermedad de Alzheimer y otras amiloidosis.
En 197, el médico Alois Alzheimer describió por primera vez las características neuropatológicas de una forma de demencia nombrada posteriormente en su honor (Alzheimer 197). La enfermedad de Alzheimer (AD) es la causa de demencia más frecuente entre las personas de edad, con una incidencia de aproximadamente 1 % entre la población con una edad superior a 65 años. Al aumentar la edad, también aumenta la probabilidad de contraer la enfermedad. En el mundo hay aproximadamente 15 millones de personas afectadas, y se espera que los incrementos adicionales en la expectativa de vida aumenten la cantidad de personas enfermas hasta aproximadamente el triple durante las siguientes décadas.
Desde un punto de vista molecular, la enfermedad de Alzheimer (AD) se caracteriza por el depósito de proteínas agregadas de forma anormal. En el caso de las placas amiloides extracelulares, estos depósitos consisten principalmente en filamentos de péptidos (3 amiloides, en el caso de las redes neurofibrilares intracelulares (NFT) de la proteína tau. El péptido (3 amiloide (A(3) surge de la proteína precursora (3-amiloide merced a un corte proteolítico. Este corte es efectuado por la actividad cooperativa de varias proteasas, denominadas a, (3 y y-secretasa. El corte resulta en una cantidad de fragmentos específicos con distintas longitudes. Las placas amiloides consisten principalmente en péptidos con una longitud de 4 o 42 aminoácidos (A(34, A(342). El producto de corte dominante es A(34; sin embargo, A(342 tiene un efecto tóxico mucho más fuerte.
Los depósitos amiloides cerebrales y las alteraciones cognitivas muy similares a las observadas en la enfermedad de Alzheimer también son característicos del síndrome de Down (trisomía 21), que ocurre con una frecuencia de aproximadamente 1 cada 8 nacimientos.
La hipótesis de la cascada amiloide de Hardy y Higgins postula que la producción incrementada de A(3(1-42) resulta en la formación de protoflbrlllas y fibrillas, los componentes principales de las placas A(3, donde estas fibrillas son responsables de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer. A pesar de la correlación baja entre la severidad de la demencia y la carga de placas A(3 depositadas, esta hipótesis fue favorecida hasta hace poco tiempo. El descubrimiento de formas solubles de A(3 en los cerebros con AD, que se correlacionan mejor con los síntomas de la AD que la carga de placas, ha resultado en una hipótesis revisada de la cascada amiloide.
La inmunización activa con péptidos A(3 ha resultado en una reducción de la formación, y también en la disolución parcial de las placas existentes. Al mismo tiempo, resulta en el alivio de los defectos cognitivos en modelos de ratones transgénlcos APP.
También se verificó una reducción de la carga de placas A(3 para la inmunización pasiva con anticuerpos dirigidos a los péptidos A(3.
Los resultados de una prueba de fase lia (ELAN Corporation Pie, San Francisco Sur, CA, EEUU, y Dublín, Reino Unido) de Inmunización activa con AN-1792 (péptido A(3(1-42) en una condición de agregación flbrllar) sugieren que la inmunoterapia dirigida a los péptidos Ap fue exitosa. En un subgrupo de 3 pacientes, el progreso de la enfermedad se vio reducido significativamente en pacientes con una titulación positiva de anticuerpos anti-Ap, medida de acuerdo con los índices MMSE y DAD. Sin embargo, este estudio fue interrumpido debido a los efectos colaterales serios, en forma de una menlngoencefalitis (Bennett y Holtzman, 25, Neurology, 64, 1-12).
La menlngoencefalitis fue caracterizada por la neuroinflamación y la infiltración de células T en el cerebro. Presumiblemente, esto se debió a una respuesta inmune mediada por células T, inducida por la inyección de Ap(1- 42) como antígeno. Esta respuesta inmune no habría de esperarse después de una inmunización pasiva. Hasta la fecha, no hay datos clínicos disponibles con referencia a esto. Sin embargo, con referencia a este enfoque pasivo con respecto a la inmunización, se invocaron riesgos relacionados con el perfil de efectos colaterales, debido a estudios preclínicos en ratones APP23 muy viejos que recibieron un anticuerpo dirigido contra un epítopo N-terminal de Ap(1-42) una vez por semana durante 5 meses. Estos ratones presentaron un incremento en la cantidad y la severidad de microhemorragias en comparación con los animales control tratados con solución salina (Pfeifer et al., 22, Science, 298, 1379). También se describió un incremento comparable en las microhemorragias en ratones Tg2576 y PDAPP muy viejos (de más de 24 meses) (Racke et al., 25, J Neurosci, 25, 629-636; Wilcock et al. 24, J. Neuroinflammation, 1(1 ):24; De Mattos et al., 24, Neurobiol. Aging 25(S2):577). En ambas cepas de ratones, la inyección de anticuerpos resultó en un incremento significativo de las microhemorragias. En contraste, un
anticuerpo dirigido contra la región central del péptido Ap(1-42) no indujo microhemorragias (de Mattos et al., supra). La ausencia de inducción de microhemorragias fue asociada con el tratamiento con anticuerpos que no se unieron al péptido Ap agregado en forma de CAA (Racke et al., J Neurosci, 25, 629-636). Sin embargo, el mecanismo exacto que resulta en las microhemorragias en ratones transgénicos para APP aún no ha sido comprendido. Presumiblemente, la angiopatía amiloide cerebral (CAA) induce o al menos agrava las hemorragias cerebrales. La CAA está presente en casi todos los cerebros con enfermedad de Alzheimer, y aproximadamente 2 % de los casos se consideran como CAA severa. Por consiguiente, la inmunización pasiva debería tener por objeto evitar las microhemorragias al seleccionar un anticuerpo que reconociera la región central o carboxiterminal del péptido Ap.
En el documento W24/67561 se describen oligómeros Ap(1-42) estables (globulómeros Ap(1 -42)) y anticuerpos dirigidos específicamente contra los globulómeros. La digestión con proteasas no específicas demuestra que el globulómero Ap puede digerirse comenzando con el extremo N hidrofílico que sobresale de la estructura globular principal (Barghorn ef al., 25, J Neurochem, 95, 834-847). Estos globulómeros Ap con un corte N terminal (globulómeros Ap(12-42) y Ap(2-42)) representan la unidad estructural básica de este oligómero Ap. Son antígenos muy potentes para la inmunización activa de conejos y ratones que resulta en titulaciones de anticuerpos elevadas (documento W24/67561). La función patológica potencial de las formas de Ap con cortes N terminales in vivo ha sido sugerida en diversas publicaciones recientes donde se describió su existencia en cerebros con AD (Sergeant et al., 23, J Neurochem, 85, 1581-1591; Thal et al., 1999, J Neuropathol. Exp Neurol, 58, 21-216). Durante la digestión in vivo pueden participar determinadas proteasas halladas en el cerebro, por ejemplo, la neprilisina (NEP 24.11) o la enzima degradadora de insulina (IDE) (Selkoe, 21, Neuron, 32, 177-18).
Un objeto de la presente invención fue proporcionar anticuerpos dirigidos contra globulómeros Ap que permitieran mejorar el desempeño cognitivo de un paciente sometido a inmunoterapia, y que al mismo tiempo reaccionaran solamente con una pequeña porción del péptido Ap completo en el cerebro. Se espera que esto prevenga una alteración sustancial del equilibrio de Ap en el cerebro y resulte en menos efectos colaterales (por ejemplo, se ha observado una reducción cuestionable desde el punto de vista terapéutico del volumen del cerebro en el estudio de inmunización activa con péptidos Ap en una condición de agregación fibrilar (prueba ELAN con AN1792)). Más aún, en esta prueba se observaron efectos colaterales severos en forma de meningoencefalltls.
La presente invención soluciona este problema al proporcionar anticuerpos específicos para globulómeros que poseen una afinidad elevada por formas truncadas de globulómeros Ap. Estos anticuerpos permiten discriminar no solamente... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Anticuerpo monoclonal que tiene una afinidad de unión por un globulómero A(3(2-42) que es al menos 1 veces mayor que la afinidad de unión del anticuerpo por un globulómero A(3(1-42).
2. El anticuerpo de la reivindicación 1, donde la afinidad de unión del anticuerpo por el globulómero A(3(2-42) es al menos 1, al menos 1, al menos 1 o al menos 1 veces mayor que la afinidad de unión del anticuerpo por el globulómero A(3(1-42).
3. El anticuerpo de la reivindicación 1 o 2, donde el anticuerpo se une al globulómero A(3(2-42) con una Kd de 1x1'7 M o con una afinidad mayor, con una Kd de 1x1'8 M o con una afinidad mayor, con una Kd de 1x1"9 M o con una afinidad mayor, con una Kd de 1x1'1° M o con una afinidad mayor, o con una KD de 1x1'11 M o con una afinidad mayor.
4. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la afinidad de unión del anticuerpo por el globulómero A(3(2-42) es mayor que la afinidad de unión del anticuerpo por un globulómero A(3(12-42).
5. El anticuerpo de la reivindicación 4, donde la afinidad de unión del anticuerpo por el globulómero A(3(2-42) es al menos 1, al menos 1, al menos 1, al menos 1 o al menos 1 veces mayor que la afinidad de unión del anticuerpo por el globulómero A(3(12-42).
6. El anticuerpo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la afinidad de unión del anticuerpo por el globulómero A(3(2-42) es al menos 1, al menos 1, al menos 1, al menos 1 o al menos 1 veces mayor que por un monómero A(3(12-42).
7. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el anticuerpo se une al monómero A(3(1-42) con una KD de 1x1"8 M o con una afinidad menor, con una Kd de 1x1"7 M o con una afinidad menor, con una KD de 1x1'6 M o con una afinidad menor, o con una Kd de 1x1'5 M o con una afinidad menor.
8. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde la afinidad de unión del anticuerpo por el globulómero A(3(2-42) es al menos 1, al menos 1, al menos 1, al menos 1 o al menos 1 veces mayor que la afinidad de unión del anticuerpo por el monómero A(3(1-4).
9. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el anticuerpo se une al monómero A(3(1-4) con una Kd de 1x1"8 M o con una afinidad menor, con una Kd de 1x1'7 M o con una afinidad menor, con una Kd de 1x1'6 M o con una afinidad menor, o con una Kd de 1x1"5 M o con una afinidad menor.
1. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la afinidad de unión del anticuerpo por el globulómero A(3(2-42) es al menos 1, al menos 1, al menos 1, al menos 1 o al menos 1 veces mayor que la afinidad de unión del anticuerpo por el monómero A(3(1-4).
11. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, donde el anticuerpo se une a las fibrillas A(3(1-42) con una Kd de 1x1'8 M o con una afinidad menor, con una Kd de 1x1"7 M o con una afinidad menor, con una Kd de 1x1'6 M o con una afinidad menor, o con una Kd de 1x1"5 M o con una afinidad menor.
12. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde la afinidad de unión del anticuerpo por el globulómero A(3(2-42) es al menos 1, al menos 1, al menos 1, al menos 1 o al menos 1 veces mayor que la afinidad de unión del anticuerpo por el monómero A(3(1-4).
13. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde el anticuerpo se une a las fibrillas A(3(1-4) con una Kd de 1x1'8 M o con una afinidad menor, con una KD de 1x1"7 M o con una afinidad menor, con una KD de 1x1'6 M o con una afinidad menor, o con una Kd de 1x1'5 M o con una afinidad menor.
14. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde el anticuerpo es un anticuerpo recombinante.
15. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde el anticuerpo es humano o está humanizado.
16. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, donde dicho anticuerpo se une al mismo epítopo que un anticuerpo monoclonal seleccionado del grupo que consiste en el anticuerpo monoclonal 5F7, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-7241, el anticuerpo monoclonal 1F11, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-7239, el anticuerpo monoclonal 7C6, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-724, el anticuerpo monoclonal 4B7, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección
Americana de Cultivos Tipo PTA-7242, el anticuerpo monoclonal 2F2, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-748, el anticuerpo monoclonal 6A2, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-749, el anticuerpo monoclonal 4D1, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-745, el anticuerpo monoclonal 7E5, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-789, el anticuerpo monoclonal 1C1, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-781, y el anticuerpo monoclonal 3B1, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-7851.
17. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde el anticuerpo comprende la secuencia de aminoácidos de la cadena pesada CDR3 y/o la secuencia de aminoácidos de la cadena ligera CDR3 de un anticuerpo monoclonal seleccionado del grupo que consiste en el anticuerpo monoclonal 5F7, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-7241, el anticuerpo monoclonal 1F11, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-7239, el anticuerpo monoclonal 7C6, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-724, el anticuerpo monoclonal 4B7, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-7242, el anticuerpo monoclonal 2F2, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-748, el anticuerpo monoclonal 6A2, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-749, el anticuerpo monoclonal 4D1, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-745, el anticuerpo monoclonal 7E5, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-789, el anticuerpo monoclonal 1C1, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-781, y el anticuerpo monoclonal 3B1, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-7851.
18. El anticuerpo de la reivindicación 17, donde el anticuerpo comprende la secuencia de aminoácidos de la cadena pesada CDR2 y/o la secuencia de aminoácidos de la cadena ligera CDR2 de un anticuerpo monoclonal seleccionado del grupo que consiste en el anticuerpo monoclonal 5F7, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-7241, el anticuerpo monoclonal 1F11, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-7239, el anticuerpo monoclonal 7C6, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-724, el anticuerpo monoclonal 4B7, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA- 7242, el anticuerpo monoclonal 2F2, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-748, el anticuerpo monoclonal 6A2, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-749, el anticuerpo monoclonal 4D1, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-745, el anticuerpo monoclonal 7E5, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-789, el anticuerpo monoclonal 1C1, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-781, y el anticuerpo monoclonal 3B1, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-7851.
19. El anticuerpo de la reivindicación 17 o 18, donde el anticuerpo comprende la secuencia de aminoácidos de la cadena pesada CDR1 y/o la secuencia de aminoácidos de la cadena ligera CDR1 de un anticuerpo monoclonal seleccionado del grupo que consiste en el anticuerpo monoclonal 5F7, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-7241, el anticuerpo monoclonal 1F11, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-7239, el anticuerpo monoclonal 7C6, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-724, el anticuerpo monoclonal 4B7, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA- 7242, el anticuerpo monoclonal 2F2, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-748, el anticuerpo monoclonal 6A2, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-749, el anticuerpo monoclonal 4D1, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-745, el anticuerpo monoclonal 7E5, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-789, el anticuerpo monoclonal 1C1, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-781, y el anticuerpo monoclonal 3B1, que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-7851.
2. El anticuerpo de la reivindicación 1, donde el anticuerpo comprende al menos una CDR que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en los restos de aminoácidos 31-35 de SEC ID N° 3,
los restos de aminoácidos 5-66 de SEC ID N° 3, los restos de aminoácidos 99-19 de SEC ID N° 3, los restos de aminoácidos 24-39 de SEC ID N° 4, los restos de aminoácidos 55-61 de SEC ID N° 4, los restos de aminoácidos 94- 12 de SEC ID N° 4, los restos de aminoácidos 31-35 de SEC ID N° 7, los restos de aminoácidos 5-66 de SEC ID N° 7, los restos de aminoácidos 97-19 de SEC ID N° 7, los restos de aminoácidos 24-39 de SEC ID N° 8, los restos 5 de aminoácidos 55-61 de SEC ID N° 8, los restos de aminoácidos 94-12 de SEC ID N° 8, los restos de aminoácidos 31-35 de SEC ID N° 11, los restos de aminoácidos 5-65 de SEC ID N° 11, los restos de aminoácidos 98-17 de SEC ID N° 11, los restos de aminoácidos 24-39 de SEC ID N° 12, los restos de aminoácidos 55-61 de SEC ID N° 12, los restos de aminoácidos 94-12 de SEC ID N° 12, los restos de aminoácidos 31-35 de SEC ID N° 15, los restos de aminoácidos 5-66 de SEC ID N° 15, los restos de aminoácidos 99-17 de SEC ID N° 15, los restos de aminoácidos 1 24-4 de SEC ID N° 16, los restos de aminoácidos 56-62 de SEC ID N° 16, los restos de aminoácidos 95-13 de
SEC ID N° 16, los restos de aminoácidos 31-35 de SEC ID N° 19, los restos de aminoácidos 5-66 de SEC ID N° 19, los restos de aminoácidos 99-19 de SEC ID N° 19, los restos de aminoácidos 24-39 de SEC ID N° 2, los restos de aminoácidos 55-61 de SEC ID N° 2, los restos de aminoácidos 94-12 de SEC ID N° 2, los restos de aminoácidos 31-35 de SEC ID N° 23, los restos de aminoácidos 5-66 de SEC ID N° 23, los restos de aminoácidos 99-19 de 15 SEC ID N° 23, los restos de aminoácidos 24-39 de SEC ID N° 24, los restos de aminoácidos 55-61 de SEC ID N° 24, los restos de aminoácidos 94-12 de SEC ID N° 24, los restos de aminoácidos 31-35 de SEC ID N° 27, los restos de aminoácidos 5-65 de SEC ID N° 27, los restos de aminoácidos 98-11 de SEC ID N° 27, los restos de aminoácidos 24-39 de SEC ID N° 28, los restos de aminoácidos 55-61 de SEC ID N° 28, los restos de aminoácidos 94-12 de SEC ID N° 28, los restos de aminoácidos 31-35 de SEC ID N° 31, los restos de aminoácidos 5-66 de SEC ID N° 31, 2 los restos de aminoácidos 99-17 de SEC ID N° 31, los restos de aminoácidos 24-4 de SEC ID N° 32, los restos de aminoácidos 56-62 de SEC ID N° 32, los restos de aminoácidos 95-13 de SEC ID N° 32, los restos de aminoácidos 31-35 de SEC ID N° 35, los restos de aminoácidos 5-66 de SEC ID N° 35, los restos de aminoácidos 99-17 de SEC ID N° 35, los restos de aminoácidos 24-4 de SEC ID N° 36, los restos de aminoácidos 56-62 de SEC ID N° 36, los restos de aminoácidos 95-13 de SEC ID N° 36, los restos de aminoácidos 31-35 de SEC ID N° 38, los restos de 25 aminoácidos 5-66 de SEC ID N° 38, y los restos de aminoácidos 98-19 de SEC ID N° 38.
21. El anticuerpo de la reivindicación 2, donde el anticuerpo comprende al menos 3 CDR seleccionadas entre un conjunto de CDR de dominios variables que consiste en:
| Conjunto de CDR de VH 5F7 | |
| VH 5F7 CDR-H1 | TFYIH: restos 31-35 de SEC IDN°3 |
| VH 5F7 CDR-H2 | MIGPGSGNTYYNEMFKD: restos 5-66 de SEC ID N° 3 |
| VH 5F7 CDR-H3 | AKSARAAWFAY: restos 99-19 de SEC ID N° 3 |
| Conjunto de CDR de VL 5F7 | |
| VL 5F7 CDR-L1 | RSSQSVVQSNGNTYLE: restos 24-39 de SEC ID N° 4 |
| VL 5F7 CDR-L2 | KVSNRFS: restos 55-61 de SEC ID N° 4 |
| VL 5F7 CDR-L3 | FQGSHVPPT: restos 94-12 de SEC ID N° 4 |
| Conjunto de CDR de VH 1F11 | |
| VH 1F11 CDR-H1 | SYVMH: restos 31-35 de SEC ID N° 7 |
| VH 1F11 CDR-H2 | YIYPYNDGTKYNEKFKG: restos 5-66 de SEC ID N° 7 |
| VH 1F11 CDR-H3 | TVEGATWDGYFDV: restos 97-19 de SEC ID N° 7 |
| Conjunto de CDR de VL 1F11 | |
| VL 1F11 CDR-L1 | KSSQSLLYSKGKTYLN: restos 24-39 de SEC ID N° 8 |
| VL 1F11 CDR-L2 | LVSKLDS: restos 55-61 de SEC ID N° 8 |
| VL 1F11 CDR-L3 | VQGTHFPHT: restos 94-12 de SEC ID N° 8 |
| Conjunto de CDR de VH 7C6 | |
| VH 7C6 CDR-H1 | SYAMS: restos 31-35 de SEC ID N° 11 |
| VH 7C6 CDR-H2 | SIHNRGTIFYLDSVKG: restos 5-65 de SEC ID N° 11 |
| VH 7C6 CDR-H3 | GRSNSYAMDY: restos 98-17 de SEC ID N° 11 |
| Conjunto de CDR de VL 7C6 | RSTQTLVHRNGDTYLE: |
| VL 7C6 CDR-L1 | restos 24-39 de SEC ID N° 12 |
| VL 7C6 CDR-L2 | KVSNRFS: restos 55-61 de SEC ID N° 12 |
| VL 7C6 CDR-L3 | FQGSHVPYT: restos 94-12 de SEC ID N° 12 |
| Conjunto de CDR de VH 4B7 | DYEMV: |
| VH 4B7 CDR-H1 | restos 31-35 de SEC ID N° 15 |
| VH 4B7 CDR-H2 | YISSGSRTIHYADTVKG: restos 5-66 de SEC ID N° 15 |
| VH 4B7 CDR-H3 | TLLRLHFDY: restos 99-17 de SEC ID N° 15 |
| Conjunto de CDR de VL 4B7 | RSSQSLFYRSNQKNFLA: |
| VL 4B7 CDR-L1 | restos 24-4 de SEC ID N° 16 |
| VL 4B7 CDR-L2 | WASTRES: restos 56-62 de SEC ID N° 16 |
| VL 4B7 CDR-L3 | QQYYSYPWT: restos 95-13 de SEC ID N° 16 |
| Conjunto de CDR de VH 2F2 | TFYIH: |
| VH 2F2 CDR-H1 | restos 31-35 de SEC ID N° 19 |
| VH 2F2 CDR-H2 | MIGPGSGNTYYNEMFKD: restos 5-66 de SEC ID N° 19 |
| VH 2F2 CDR-H3 | AKSARAAWFAY: restos 99-19 de SEC ID N° 19 |
| Conjunto de CDR de VL 2F2 | |
| VL 2F2 CDR-L1 | RSSQSVVQSNGNTYLE: restos 24-39 de SEC ID N° 2 |
| VL 2F2 CDR-L2 | KVSNRFS: restos 55-61 de SEC ID N° 2 |
| VL 2F2 CDR-L3 | FQGSHVPPT: restos 94-12 de SEC ID N° 2 |
| Conjunto de CDR de VH 6A2 | TFYIH: |
| VH 6A2 CDR-H1 | restos 31-35 de SEC ID N° 23 |
| VH 6A2 CDR-H2 | MIGPGSGNTYYNEMFKD: restos 5-66 de SEC ID N° 23 |
| VH 6A2 CDR-H3 | AKSHRAAWFAY: restos 99-19 de SEC ID N° 23 |
| Conjunto de CDR de VL 6A2 | RSSQSVVQSNGNTYLE: |
| VL 6A2 CDR-L1 | restos 24-39 de SEC ID N° 24 |
| VL 6A2 CDR-L2 | KVSNRFF: restos 55-61 de SEC ID N° 24 |
| VL 6A2 CDR-L3 | FQGSHVPPT: restos 94-12 de SEC ID N° 24 |
| Conjunto de CDR de VH 4D1 | |
| VH 4D1 CDR-H1 | SYGVH: restos 31-35 de SEC ID N° 27 |
| VH 4D1 CDR-H2 | VIWRGGRIDYNAAFMS: restos 5-65 de SEC ID N° 27 |
| VH 4D1 CDR-H3 | NSDV: restos 98-11 de SEC ID N° 27 |
| Conjunto de CDR de VL 4D1 | |
| VL 4D1 CDR-L1 | KSSQSLLDIDGKTYLN: restos 24-39 de SEC ID N° 28 |
| VL 4D1 CDR-L2 | LVSKLDS: restos 55-61 de SEC ID N° 28 |
| VL4D1 CDR-L3 | WQGTHFPYT: restos 94-12 de SEC ID N° 28 |
| Conjunto de CDR de VH 7E5 | |
| VH 7E5 CDR-H1 | DYEMV: restos 31-35 de SEC ID N° 31 |
| VH 7E5 CDR-H2 | YISSGSRTIHYADTVKG: restos 5-66 de SEC ID N° 31 |
| VH 7E5 CDR-H3 | TLLRLHFDY: restos 99-17 de SEC ID N° 31 |
| Conjunto de CDR de VL 7E5 | |
| VL 7E5 CDR-L1 | RSSQSLFYRSNQKNFLA: restos 24-4 de SEC ID N° 32 |
| VL 7E5 CDR-L2 | WASTRES: restos 56-62 de SEC ID N° 32 |
| VL 7E5 CDR-L3 | QQYYSYPWT: restos 95-13 de SEC ID N° 32 |
| Conjunto de CDR de VH 1C1 | |
| VH 1C1 CDR-H1 | DYEMV: restos 31-35 de SEC ID N° 35 |
| VH 1C1 CDR-H2 | YINSGSGTIHYADTVKG: restos 5-66 de SEC ID N° 35 |
| VH 1C1 CDR-H3 | TLLRLHFDY: restos 99-17 de SEC ID N° 35 |
| Conjunto de CDR de VL 1C1 | |
| VL 1C1 CDR-L1 | KSSQSLFYSRNQKNFLA: restos 24-4 de SEC ID N° 36 |
| VL 1C1 CDR-L2 | WASTGES: restos 56-62 de SEC ID N° 36 |
| VL 1C1 CDR-L3 | QQYFSYPWT: restos 95-13 de SEC ID N° 36 |
| Conjunto de CDR de VH 3B1 | |
| VH 3B1 CDR-H1 | DYVIH: restos 31-35 de SEC ID N° 38 |
| VH 3B1 CDR-H2 | YINPYNDGTQYNEKFKG: restos 5-66 de SEC ID N° 38 |
| VH 3B1 CDR-H3 | VEGGTWDGYFDV: restos 98-19 de SEC ID N° 38 |
22. El anticuerpo de la reivindicación 1, donde el anticuerpo comprende al menos un dominio variable que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEC ID N° 3, SEC ID N° 4, SEC ID N° 7, SEC ID N° 8, SEC ID N° 11, SEC ID N° 12, SEC ID N° 15, SEC ID N° 16, SEC ID N° 19, SEC ID N° 2, SEC ID N° 23, SEC ID N° 24, SEC ID N° 27, SEC ID N° 28, SEC ID N° 31, SEC ID N° 32, SEC ID N° 35, SEC ID N° 36 y SEC ID N° 38.
23. El anticuerpo de la reivindicación 22, que comprende dos dominios variables, donde dichos dos dominios variables tienen secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste en SEC ID N° 3 y SEC ID N° 4, SEC ID N°7y SEC ID N° 8 y SEC ID N° 11 y SEC ID N° 12, SEC ID N° 15 y SEC ID N° 16, SEC ID N° 19 y SEC ID N° 2, SEC ID N° 23 y SEC ID N° 24, SEC ID N° 27 y SEC ID N° 28, SEC ID N° 31 y SEC ID N° 32, y SEC ID N° 35 y SEC ID N° 36.
24. El anticuerpo de la reivindicación 1, que se selecciona de:
Anticuerpo monoclonal (5F7) que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-7241;
Anticuerpo monoclonal (1F11) que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-7239;
Anticuerpo monoclonal (7C6) que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-724;
Anticuerpo monoclonal (4B7) que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-7242;
Anticuerpo monoclonal (2F2) que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-748;
Anticuerpo monoclonal (6A2) que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la
Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-749;
Anticuerpo monoclonal (4D1) que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-745;
Anticuerpo monoclonal (7E5) que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-789;
Anticuerpo monoclonal (1C1) que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-781; y
Anticuerpo monoclonal (3B1) que se obtiene de un hibridoma al que se le asignó el número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-7851.
25. Porción de unión a antígeno de un anticuerpo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.
26. Ácido nucleico aislado que codifica una secuencia de aminoácidos de un anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-25.
27. Vector que comprende un ácido nucleico aislado de la reivindicación 26.
28. Célula huésped que comprende un vector de la reivindicación 27.
29. Célula huésped de la reivindicación 28, que es un hibridoma al que se le asignó un número de depósito de la Colección Americana de Cultivos Tipo seleccionado del grupo que consiste en PTA-7241, PTA-7239, PTA-724, PTA-7242, PTA-748, PTA-749, PTA-745, PTA-789, PTA-781 y PTA-7851.
3. Método para producir un anticuerpo monoclonal, que comprende cultivar una célula huésped de la reivindicación 28 o un hibridoma de la reivindicación 29 en un medio de cultivo, bajo condiciones apropiadas para producir el anticuerpo.
31. Anticuerpo monoclonal que se obtiene con el método de la reivindicación 3.
32. Composición farmacéutica que comprende un anticuerpo o una porción de unión a antigeno como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 o 31 y un vehículo aceptable para el uso farmacéutico.
33. Uso de un anticuerpo o una porción de unión a antígeno como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 o 31 para preparar una composición farmacéutica para tratar o prevenir una amiloidosis.
34. Uso de un anticuerpo o una porción de unión a antígeno como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 o 31 para preparar una composición para diagnosticar una amiloidosis, tal como enfermedad de Alzheimer o síndrome de Down.
35. Método para diagnosticar una amiloidosis, que comprende proporcionar una muestra del sujeto sospechoso de padecer una amiloidosis, tal como enfermedad de Alzheimer o síndrome de Down, poner en contacto la muestra con un anticuerpo o una porción de unión a antígeno como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 o 31, y detectar la formación de un complejo que comprende el anticuerpo o la porción de unión a antígeno con un antígeno, donde la presencia del complejo indica una amiloidosis en el sujeto.
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