Anticuerpos antagonistas de IL-17.

Un anticuerpo que se enlaza con IL-17 o un fragmento del mismo que comprende tanto los dominios variables de cadena ligera

(VL) como los de cadena pesada (VH); donde dicho anticuerpo que se enlaza con IL-17 o un fragmento del mismo comprende por lo menos un sitio de enlazamiento con el antígeno que comprende:

a) un VH que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3, teniendo dicha CDR1 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1, teniendo dicha CDR2 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2, y teniendo dicha CDR3 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 3, en donde dichas regiones hipervariables están de acuerdo con la definición de Kabat; o

un VH que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1-x, CDR2-x y CDR3-x, teniendo dicha CDR1-x la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 11, teniendo dicha CDR2-x la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 12 y teniendo dicha CDR3-x la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 13, en donde dichas regiones hipervariables están de acuerdo con la definición de Chothia; y

b) un VL que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1', CDR2' y CDR3', teniendo dicha CDR1' Ia secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4, teniendo dicha CDR2' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 5, y teniendo dicha CDR3' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 6.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10175150.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.

Inventor/es: GRAM, HERMANN, DI PADOVA, FRANCO, E., HOFSTETTER, HANS, DR., VAN DEN BERG,WIM, JESCHKE,MARGIT, RONDEAU,Jean-Michel.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen antígenos... > A61K39/395 (Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales > C07K16/24 (contra citoquinas, linfoquinas o interferones)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P29/00 (Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs))

PDF original: ES-2487533_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Anticuerpos antagonistas de IL-17

Esta invención se relaciona con una molécula que se enlaza con IL-17, en particular un anticuerpo con IL-17 humana, más preferiblemente un anticuerpo humano con IL-17 humana (también llamada IL-17A) y con el uso de tales anticuerpos en el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por IL-17, en particular soriasls.

La IL-17, una citoquina derivada de células T presente por ejemplo en artritis reumatolde (AR), actúa como una cltoqulna proinflamatoria, particularmente junto con IL-1 y TNF-a (Chabaud M & Mlossec P (1999) Arthrltls Rheum 42, 963 - 970; Awane M et al. (1999) J. Immunol 162, 5337 - 5344). La IL-17 Induce la producción de MMP y subregula TIMP (Jovanovlc DV et al. (2001) J. Rheumatol. 28, 712 - 718), y el bloqueo de IL-1 e IL-17 tiene un efecto sinérgico sobre la inflamación y la destrucción ósea in vivo (Chabaud M & Mlossec (2001) Artrhitis Rheum 44, 1293 - 1303). La producción excesiva o Inapropiada de IL-17 se asocia con la patología de varias enfermedades y trastornos, tales como artritis reumatolde (Wltowski et al., 2004 Cell Mol Life Sci 61: 567 - 579), osteoartritls, aflojamiento de los implantes óseos, rechazo agudo de trasplantes (Antonysamy et al., 1999, J Immunol 162, 577 - 584; van Kooten et al., 1998, J Am Soc Nephrol 9, 1526 - 1534), septicemia, choque endotóxico o séptico, alergias, asma (Molet et al., 2001, J Allergy Clin Immunol 108, 430 - 438), pérdida de hueso, soriasis (Teunlssen et al., 1998, J Invest Dermatol 111, 645 - 649), Isquemia, esclerosis sistémica (Kurasawa et al., 2000, Artritis Rheum 43, 2455 - 2463), apoplejía, y otros trastornos inflamatorios. Se han propuesto anticuerpos para la IL-17 para uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por la IL-17; véase por ejemplo, WO 95/18826 y la discusión en la Introducción de la misma.

Ahora hemos preparado anticuerpos mejorados para la IL-17 humana adecuados para uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por la IL-17.

Por lo tanto, la Invención proporciona un anticuerpo que se enlaza con IL-17 o un fragmento del mismo que comprende tanto los dominios variables de cadena ligera (Vl) como los de cadena pesada (VH); donde dicho anticuerpo que se enlaza con IL-17 o un fragmento del mismo comprende por lo menos un sitio de enlazamiento con el antígeno que comprende:

a) un VH que comprende en secuencia las reglones hlpervarlables CDR1, CDR2 y CDR3, teniendo dicha CDR1 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1, teniendo dicha CDR2 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2, y teniendo dicha CDR3 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 3, en donde dichas regiones hipervariables están de acuerdo con la definición de Kabat; o un VH que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1-X, CDR2-X y CDR3-X, teniendo dicha CDR1-X la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 11, teniendo dicha CDR2-X la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 12 y teniendo dicha CDR3-X la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 13, en donde dichas regiones hipervariables están de acuerdo con la definición de Chothia; y

b) un VL que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3, teniendo dicha CDR1 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4, teniendo dicha CDR2 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 5, y teniendo dicha CDR3 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 6.

La invención también proporciona, de acuerdo con la forma de realización anterior, un anticuerpo que se enlaza con IL-17 o un fragmento del mismo, que comprende por lo menos un sitio de enlazamiento con el antígeno que comprende ya sea:

a) un Vh que tiene una secuencia de aminoácidos como la mostrada en la SEQ ID NO: 8;

b) un Vl que tiene una secuencia de aminoácidos como la mostrada en la SEQ ID NO: 10; o

c) un Vh que tiene una secuencia de aminoácidos como la mostrada en la SEQ ID NO: 8 y un Vl que tiene una secuencia de aminoácidos como la mostrada en la SEQ ID NO: 10.

En otra forma de realización de la invención, la invención describe una molécula que se enlaza con IL-17 que comprende un sitio de enlazamiento del antígeno que comprende al menos un domino variable de cadena pesada de inmunoglobulina (Vh) que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1-X, CDR2-X y CDR3-X, teniendo dicha CDR1-X la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 11 (G-F-T-F-S-N-Y-W-M-N), teniendo dicha CDR2-X la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 12 (A-l-N-Q-D-G-S-E-K-Y-Y), y teniendo dicha CDR3-X la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 13 (C-V-R-D-Y-Y-D-l-L-T-D-Y-Y-l-H-Y-W-Y-F-D-L-W-G); o equivalentes directos de CDR-x de los mismos.

A menos que se indique otra cosa, se describe aquí cualquier cadena de polipéptidos que tiene una secuencia de aminoácidos que parte en el extremo del terminal N y que finaliza en el extremo del terminal C.

Cuando el sitio de enlazamiento del antígeno comprende tanto los dominios Vh como Vl, estos se pueden ubicar sobre la misma molécula de polipéptido o, preferiblemente, cada dominio puede estar en una cadena diferente, siendo el dominio Vh parte de una cadena pesada de inmunoglobulina o un fragmento de la misma y siendo el Vl parte de una cadena ligera de Inmunoglobulina o un fragmento de la misma.

Por molécula que se enlaza con IL-17" se entiende cualquier molécula capaz de enlazarse con el antígeno de IL-17 ya sea solo o asociado con otras moléculas. La reacción de enlazamiento se puede mostrar mediante métodos estándar (ensayos cualitativos) que incluyen, por ejemplo, un ensayo de enlazamiento, un ensayo de competición o un bloensayo para determinar la inhibición del enlazamiento de IL-17 a su receptor o cualquier clase de ensayo de enlazamiento, con referencia a una prueba de control negativa en la que se utiliza un anticuerpo de especificidad no relacionada pero del mismo ¡sotipo, por ejemplo un anticuerpo ant¡-CD25 (véase también el Ejemplo 1).

Ejemplos de moléculas que se enlazan con antígeno incluyen anticuerpos como los producidos por células B o hibrldomas y anticuerpos quiméricos, injertados en CDR o humanos o cualquier fragmento de los mismos, por ejemplo fragmentos F(ab)2 y Fab, así como también anticuerpos de un solo dominio o de cadena sencilla.

Un anticuerpo de cadena sencilla consiste de los dominios variables de las cadenas pesada y ligera de un anticuerpo enlazada en forma covalentemente mediante un enlazador peptídico que consiste usualmente de 10 a 30 aminoácidos, preferiblemente de 15 a 25 aminoácidos. Por lo tanto, tal estructura no incluye la parte constante de las cadenas pesada y ligera y se cree que el espaciador de péptido pequeño debe ser menos antigénico que una parte constante completa. Por "anticuerpo quimérico" se entiende un anticuerpo en el que las regiones constantes de cadenas pesada y ligera o ambas son de origen humano mientras que los dominios variables tanto de las cadenas pesada como ligera son de origen no humano (por ejemplo de murino) o de origen humano pero derivado de un anticuerpo humano diferente. Por "anticuerpo Injertado en CDR" se entiende un anticuerpo en el que las regiones hipervariables (CDR) se derivan de un anticuerpo donante, tal como un anticuerpo no humano (por ejemplo de murino) o un anticuerpo humano diferente, mientras que todas o sustancialmente todas las otras partes de la inmunoglobulina, por ejemplo las regiones constantes y las partes altamente conservadas de los dominios variables, es decir las regiones estructurales, se derivan de un anticuerpo aceptor, por ejemplo un anticuerpo de origen humano. Sin embargo, un anticuerpo injertado en CDR puede contener unos pocos aminoácidos de la secuencia donante en las regiones estructurales, por ejemplo en las partes de las regiones estructurales... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un anticuerpo que se enlaza con IL-17 o un fragmento del mismo que comprende tanto los dominios variables de cadena ligera (VL) como los de cadena pesada (Vh); en donde dicho anticuerpo que se enlaza con IL-17 o un fragmento del mismo comprende por lo menos un sitio de enlazamiento con el antígeno que comprende:

a) un Vh que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3, teniendo dicha CDR1 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1, teniendo dicha CDR2 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2, y teniendo dicha CDR3 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 3, en donde dichas regiones hipervariables están de acuerdo con la definición de Kabat; o

un Vh que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1-X, CDR2-X y CDR3-X, teniendo dicha CDR1-X 10 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 11, teniendo dicha CDR2-X la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 12 y teniendo dicha CDR3-X la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 13, en donde dichas regiones hipervariables están de acuerdo con la definición de Chothia; y

b) un Vl que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3, teniendo dicha CDR1 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4, teniendo dicha CDR2 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID 15 NO: 5, y teniendo dicha CDR3 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 6.

2. El anticuerpo que se enlaza con IL-17 o un fragmento del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 que es un anticuerpo humano.

3. Un anticuerpo que se enlaza con IL-17 o un fragmento del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende por lo menos un sitio de enlazamiento con el antígeno que comprende

ya sea:

a) un Vh que tiene una secuencia de aminoácidos como la mostrada en la SEQ ID NO: 8;

b) un VL que tiene una secuencia de aminoácidos como la mostrada en la SEQ ID NO: 10; o

c) un Vh que tiene una secuencia de aminoácidos como la mostrada en la SEQ ID NO: 8 y un Vl que tiene una secuencia de aminoácidos como la mostrada en la SEQ ID NO: 10.

4. Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo que se enlaza con IL-17 o un fragmento del mismo

de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en combinación con un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende un segundo ingrediente activo.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el segundo ingrediente activo se 30 selecciona del grupo que consiste de agentes inmunosupresores, agentes inmunomoduladores, agentes

antiinflamatorios, agentes quimioterapéuticos y agentes antiinfecciosos.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el segundo ingrediente activo es un agente inmunomodulador seleccionado del grupo que consiste de sales de oro, sulfasalazina, agentes contra la malaria, metotrexato, D-penicilamina, azatioprina, ácido micofenólico, ciclosporina A, tacrolimus, sirolimus,

minociclina, leflunomida, glucocorticoides; un inhibidor de calcineurina; un modulador de recirculación de linfocitos, por ejemplo FTY720 y análogos de FTY720; un inhibidor de mTOR, por ejemplo rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)- rapamicina, CCI779, ABT578, AP23573 o TAFA-93; una ascomicina que tiene propiedades inmunosupresoras, por ejemplo ABT-281, ASM981, etc.; corticosteroides; ciclofosfamida; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico; mofetil micofenolato; 15- desoxiespergualina.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el agente inmunomodulador es

metotrexato.

9. Un kit, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de:

a) un anticuerpo que se enlaza con IL-17 o un fragmento del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-4,

b) al menos una segunda sustancia seleccionada del grupo que consiste de agentes inmunosupresores, agentes inmunomoduladores, agentes antiinflamatorios, agentes quimioterapéuticos o agentes antiinfecciosos; y

c) opcionalmente, instrucciones para administración.

10. El anticuerpo que se enlaza con IL-17 o un fragmento del mismo de acuerdo con la reivindicación 3 para uso en el tratamiento de soriasis, que es un anticuerpo lgG1/K humano que comprende:

(a) una cadena ligera que consiste de los residuos de aminoácidos empezando en el residuo +1 en la Tabla 10

E

I

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(b) una cadena pesada que comprende los residuos de aminoácidos empezando en el residuo +1 en la Tabla 11

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11. El anticuerpo que se enlaza con IL-17 o un fragmento del mismo de la reivindicación 10, en donde dicho anticuerpo que se enlaza con IL-17 o fragmento activo del mismo se administra conjuntamente, en forma concomitante o en secuencia, con al menos una segunda sustancia farmacéutica seleccionada del grupo que

consiste de agentes inmunosupresores, agentes inmunomoduladores, agentes antiinflamatorios, agentes quimioterapéuticos o agentes antiinfecciosos.

12. El anticuerpo que se enlaza con IL-17 o un fragmento del mismo de la reivindicación 11, en donde dicho anticuerpo que se enlaza con IL-17 o fragmento activo del mismo se administra conjuntamente, en forma concomitante o en secuencia, con sales de oro, sulfasalazina, agentes contra la malaria, metotrexato, D-

penicilamina, azatioprina, ácido micofenólico, ciclosporina A, tacrolimus, sirolimus, minociclina, leflunomida, glucocorticoides; un inhibidor de calcineurina; un modulador de recirculación de linfocitos, por ejemplo FTY720 y análogos de FTY720; un inhibidor de mTOR, por ejemplo rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, CCI779, ABT578, AP23573 o TAFA-93; una ascomicina que tiene propiedades inmunosupresoras, por ejemplo ABT-281, 5 ASM981, etc.; corticosteroides; ciclofosfamida; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico; mofetil micofenolato; 15-

desoxiespergualina.

13. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 4-8, el kit de la reivindicación 9, para uso en

el tratamiento de soriasis.

14. Un constructo de ADN que codifica el anticuerpo que se enlaza con IL-17 o un fragmento del mismo de acuerdo 10 con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3.

15. El constructo de ADN de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende un primer polinucleótido que comprende la SEQ ID NO: 7 y un segundo polinucleótido que comprende la SEQ ID NO: 9.

16. Un vector de expresión capaz de replicar en una línea celular eucariota que comprende por lo menos un constructo de ADN de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14-15.