Anticuerpos antagonistas de una citocina de mamífero o su receptor para el tratamiento de alergia.

Uso de un antagonista de IL-B50 (Figura 3A), que es un anticuerpo neutralizante para IL-7Rα

(SEC ID Nº: 2) o lasubunidad R:2 (SEC ID Nº: 4) o un complejo que comprende dichas subunidades o un anticuerpo que neutraliza IL-B50,para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades alérgicas bloqueando el funcionamiento decélulas dendríticas humanas.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2001/050351.

Solicitante: MERCK SHARP & DOHME CORP.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 126 EAST LINCOLN AVENUE RAHWAY, NJ 07065-0907 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: DE WAAL MALEFYT, RENE, BAZAN, J., FERNANDO, KASTELEIN, ROBERT, A., RECHE-GALLARDO,PEDRO A, LIU,YONG-JUN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/17 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › que provienen de animales; que provienen de humanos.
  • C07K14/54 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Interleuquinas (IL).
  • C07K14/715 C07K 14/00 […] › para citoquinas; para linfoquinas; para interferones.
  • C12N15/12 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Genes que codifican proteínas animales.

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Fragmento de la descripción:

Anticuerpos antagonistas de una citocina de mamífero o su receptor para el tratamiento de alergia

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente divulgación se refiere a composiciones y procedimientos para afectar la fisiología de mamíferos, que incluyen proliferación celular hematopoyética o función del sistema inmunitario. En particular, proporciona procedimientos de uso de ácidos nucleicos, proteínas y anticuerpos que regulan el desarrollo y/o el sistema inmunitario; y proporciona detalles funcionales del emparejamiento ligando-receptor. También se desvelan usos diagnósticos y terapéuticos de estos materiales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La tecnología de ADN recombinante se refiere generalmente a técnicas de integración de información genética de una fuente de donante en vectores para el posterior procesamiento, tal como mediante introducción en un huésped, por lo que la información genética transferida se copia y/o expresa en el nuevo entorno. Comúnmente, la información genética existe en forma de ADN complementario (ADNc) derivado de ARN mensajero (ARNm) que codifica un producto de proteína deseado. El vehículo es frecuentemente un plásmido que tiene la capacidad para incorporar ADNc para la posterior

replicación en un huésped y, en algunos casos, en realidad para controlar la expresión del ADNc y así dirigir la síntesis del producto codificado en el huésped.

Durante algún tiempo se ha sabido que la respuesta inmunitaria de mamíferos se basa en una serie de complejas interacciones celulares, llamadas la “red inmunitaria”. Una investigación reciente ha proporcionado nuevos conocimientos de los trabajos internos de esta red. Aunque queda claro que una buena parte de la respuesta inmunitaria gira, en 20 realidad, en torno a interacciones similares a red de linfocitos, macrófagos, granulocitos y otras células, los inmunólogos mantienen ahora generalmente la opinión de que las proteínas solubles, conocidas como linfocinas, citocinas o monocinas, desempeñan funciones críticas en controlar estas interacciones celulares. Así, hay considerable interés en el aislamiento, caracterización y mecanismos de acción de factores moduladores de células, un entendimiento del cual que conducirá a avances significativos en el diagnóstico y terapia de numerosas anomalías médicas, por ejemplo, trastornos del sistema inmunitario.

Las linfocinas aparentemente median en actividades celulares de diversas formas. Se ha mostrado que soportan la proliferación, crecimiento y/o diferenciación de citoblastos hematopoyéticos pluripotentes en amplios números de progenitores que comprenden diversos linajes celulares que constituyen un sistema inmunitario complejo. Las interacciones apropiadas y equilibradas entre los componentes celulares son necesarias para una respuesta inmunitaria sana. Los diferentes linajes celulares frecuentemente responden de un modo diferente cuando las linfocinas se administran conjuntamente con otros agentes.

Linajes celulares especialmente importantes para la respuesta inmunitaria incluyen dos clases de linfocitos: linfocitos B, que pueden producir y secretar inmunoglobulinas (proteínas con la capacidad de reconocer y unirse a materia extraña para efectuar su eliminación) y linfocitos T de diversos subconjuntos que secretan linfocinas e inducen o suprimen los linfocitos B y diversas otras células (incluyendo otros linfocitos T) que constituyen la red inmunitaria. Estos linfocitos interaccionan con muchos otros tipos de células. Los monocitos son precursores de macrófagos que, con células dendríticas, son funcionalmente importantes en sus funciones como procesadores y presentadores de antígeno, una etapa importante en la iniciación de una respuesta inmunitaria.

IL-7 es un factor modulador de células que afecta el crecimiento y/o diferenciación de células hematopoyéticas. Véanse,

por ejemplo, Mire-Sluis y Thorpe (1998) Cytokines Academic Press, San Diego; Thomson (ed. 1998) The Cytokine Handbook (3ª ed.) Academic Press, San Diego; Metcalf y Nicola (1995) The Hematopoietic Colony Stimulating Factors Cambridge Universidad Press; y Aggarwal y Gutterman (1991) Human Cytokines Blackwell.

Pandey y col. (Nature Immunol. 1 (2000) , 59-64) ) describen la clonación de una subunidad murina del receptor de TSLP (en el presente documento también “IL-B50”) y su caracterización funcional como complejo de receptor heterólogo junto 45 con la segunda subunidad, IL-7R alfa. El documento WO 00/17362 describe la novedosa citocina hematopoyética humana IL-B50 como un homólogo estructural y funcional de IL-7.

La investigación para entender y tratar mejor diversos trastornos inmunitarios ha sido dificultada por la incapacidad general para mantener células del sistema inmunitario in vitro. Los inmunólogos han descubierto que el cultivo de muchas de estas células puede llevarse a cabo mediante el uso de sobrenadantes de linfocitos T y de otras células que contienen 50 diversos factores de crecimiento, que incluyen muchas de las linfocinas.

De lo anterior es evidente que el entendimiento de las rutas de transducción de señales e identificación de componentes en tales rutas debe contribuir a nuevas terapias para una amplia gama de afecciones degenerativas o anormales que implican directamente o indirectamente desarrollo, diferenciación o función, por ejemplo, del sistema inmunitario y/o células hematopoyéticas. Además, moléculas reguladoras solubles, que incluye citocinas, son conocidas algunas veces por actuar fuera del sistema inmunitario con efectos sobre la fisiología (leptina) , morfogénesis y remodelación tisular y esquelética (RANKL) . Así, sería altamente ventajoso el descubrimiento y el entendimiento de novedosas moléculas similares a citocina y sus receptores que intensifican o potencian las beneficiosas actividades de otras linfocinas.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso de un antagonista de IL-B50 (Figura 3A) , que es un anticuerpo neutralizante para IL-7R! (SEC ID Nº: 2) o la subunidad R∀2 (SEC ID Nº: 4) o un complejo que comprende dichas subunidades o un anticuerpo que neutraliza IL-B50, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades alérgicas bloqueando el funcionamiento de células dendríticas humanas. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-B50 (Figura 3A) , que es un anticuerpo neutralizante para IL-7R! (SEC ID Nº: 2) o la subunidad R∀2 (SEC ID Nº: 4) o un complejo que comprende dichas subunidades o un anticuerpo que neutraliza IL-B50, para el tratamiento de enfermedades alérgicas bloqueando el funcionamiento de células dendríticas humanas. Preferentemente, dichas células dendríticas humanas incluyen el subconjunto CD11c+.

La presente invención se basa, en parte, en el descubrimiento del complejo de receptor para el ligando de citocina IL-B50. Además, la identificación de los componentes permite la identificación de tipos de células y etapas que expresan los componentes necesarios para ser sensibles al ligando. Esto proporciona el conocimiento y la capacidad de predecir el funcionamiento fisiológico e inmunológico de la citocina.

La presente divulgación proporciona, por ejemplo, procedimientos de producción de un complejo de ligando:receptor que comprende poner en contacto: una IL-B50 de mamífero sustancialmente pura o recombinante con un receptor que comprende IL-7R! o la subunidad R∀2; una IL-B50 de mamífero con un receptor que comprende una subunidad IL-7R! sustancialmente pura o recombinante; o una IL-B50 de mamífero con un receptor que comprende una subunidad R∀2 sustancialmente pura o recombinante; cuya puesta en contacto permite así que se forme el complejo. En realizaciones preferidas, la IL-B50 de mamífero es IL-B50 de primate, tal como IL-B50 humana; la formación de complejos produce transducción de señales, activación de STAT o expresión de TARC; el receptor está sobre una célula; el receptor comprende tanto IL-7R! como la subunidad R∀2; la formación de complejos produce un cambio fisiológico en la célula que expresa el receptor; la puesta en contacto es en combinación con un agente proliferativo, citocina o quimiocina; la puesta en contacto permite la detección cuantitativa del ligando; o el receptor está sobre una célula hematopoyética, que incluye un célula de linaje linfoide, una célula mieloide tal como un monocito, o célula dendrítica.

Se proporciona otro procedimiento para modular la fisiología o el desarrollo de una célula que expresa IL-7R! o R∀2 que comprende poner en contacto la célula con un agonista o antagonista exógeno de una IL-B50... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Uso de un antagonista de IL-B50 (Figura 3A) , que es un anticuerpo neutralizante para IL-7R! (SEC ID Nº: 2) o la subunidad R∀2 (SEC ID Nº: 4) o un complejo que comprende dichas subunidades o un anticuerpo que neutraliza IL-B50, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades alérgicas bloqueando el funcionamiento de células dendríticas humanas.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que dichas células dendríticas humanas incluyen el subconjunto CD11c+.

3. Una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-B50 (Figura 3A) , que es un anticuerpo neutralizante para IL-7R! (SEC ID Nº: 2) o la subunidad R∀2 (SEC ID Nº: 4) o un complejo que comprende dichas subunidades o un anticuerpo que neutraliza IL-B50, para el tratamiento de enfermedades alérgicas bloqueando el

funcionamiento de células dendríticas humanas.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en la que dichas células dendríticas humanas incluyen el subconjunto CD11c+.


 

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