Anticuerpo frente al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano.

Un anticuerpo o fragmento de anticuerpo anti-EGFR humano aislado,

que comprende la región variable de la cadenapesada de SEC ID Nº 8 y la región variable de la cadena ligera de SEC ID Nº 16.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/009583.

Solicitante: IMCLONE LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 180 VARICK STREET NEW YORK, NY 10014 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: ZHU,ZHENPING, LIU,Meilin.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K39/395 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61P17/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 17/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos. › para el tratamiento de la psoriasis.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • C07K16/28 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.

PDF original: ES-2387809_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Anticuerpo frente al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano.

Campo de la invención

La presente invención está dirigida a anticuerpos monoclonales que son específicos del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) . Estos anticuerpos se pueden usar para tratar, entre otros, enfermedades neoplásicas y trastornos hiperproliferativos.

Antecedentes de la invención

Aunque las células normales proliferan por la acción altamente controlada de las tirosina quinasas del receptor del factor de crecimiento (RTK) por sus respectivos ligandos, las células cancerosas también proliferan por la activación de receptores del factor de crecimiento, pero pierden el cuidadoso control de la proliferación normal. La pérdida de control puede deberse a numerosos factores, tales como la sobreexpresión de los factores de crecimiento y/o sus receptores, y la activación autónoma de las vías bioquímicas reguladas por los factores de crecimiento. Algunos ejemplos de RTK implicados en la tumorigénesis son los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) , el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR) , el factor de crecimiento similar a la insulina (IGFR) , el factor de crecimiento neural (NGFR) y el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) . La unión de estos factores de crecimiento por sus receptores de la superficie celular induce la activación de los receptores, que inicia y modifica las vías de transducción de la señal y conduce a la proliferación y diferenciación celular.

Los miembros de la familia de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGF) son tirosina quinasas del receptor del factor de crecimiento particularmente importantes asociadas con la tumorigénesis de las células epidérmicas. El primer miembro de la familia de receptores de EGF que se descubrió fue el EFGR, que se expresa en muchos tipos de células tumorales. Se ha descubierto que el EGFR está implicado en la regulación de la división y el crecimiento de las células tumorales, así como la reparación y supervivencia, la angiogénesis, la invasión y la metástasis tumoral.

El EGFR es una glicoproteína que atraviesa la membrana de 170 kD con un dominio extracelular de unión al ligando, una región transmembrana y un dominio de la proteína tirosina quinasa en el citoplasma. Ejemplos de ligandos que estimulan el EGFR incluyen el factor de crecimiento epidérmico (EGF) , el factor a de crecimiento transformante (Tila}, el factor de

- crecimiento de unión a la heparina (HBGF) , la celulina-1 y cripto-1. La unión de ligandos específicos tiene como resultado la autofosforilación del EFGR, la autofosforilación, la activación del dominio tirosina quinasa citoplasmático del receptor y el inicio de múltiples vías de transducción de señal que regulan el crecimiento y la supervivencia tumoral. La vía del EGFR también influye sobre la producción de otros diversos factores angiogénicos, tales como el VEGF y el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) , en los tumores.

También se piensa que los factores de crecimiento que activan el EGFR desempeñan un papel en la angiogénesis tumoral. Se sabe que la angiogénesis, que hace referencia a la formación de capilares a partir de vasos preexistentes en el embrión y el organismo adulto, es un elemento clave en el crecimiento, supervivencia y metástasis tumoral. Se ha comunicado que la estimulación mediada por el EGFR de las células tumorales conduce al incremento de la expresión de los factores angiogénicos factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , la interleucina 8 (IL-8) y el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) , que pueden conducir a la activación de las células endoteliales vasculares asociadas con el tumor. La estimulación de las células endoteliales vasculares asociadas con el tumor también se puede producir mediante la activación de sus propios receptores de EGF mediante factores de crecimiento producidos por el tumor, tales como RGF-a y EGF.

Se ha comunicado que muchos tumores humaos expresan o sobreexpresan EGFR. La expresión de EGFR se correlaciona con un pronóstico malo, disminución de la supervivencia y/o aumento de la metástasis. El EGFR, por esta implicación en la tumorigénesis, ha sido objeto específico de las terapias anticancerosas. Estas terapias han incluido principalmente un anticuerpo monoclonal que bloquea la unión del ligando al dominio extracelular del receptor o un inhibidor de la tirosina quinasa sintética que actúa directamente sobre la región intracelular para prevenir la transducción de señal.

Por ejemplo el AcMo cetuximab (ERBITLTX®) es un anticuerpo monoclonal recombinante quimérico de ser humano/ratón que se une específicamente al dominio extracelular del EGFR humano. Cetuximab es un antagonista del EGFR que bloquea la unión al EGFR, previene la activación del receptor e inhibe el crecimiento de las células tumorales que expresan el EGFR. Se ha aprobado el uso de cetuximab en combinación con irinotecán o sin él en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico que expresa el receptor del factor de crecimiento epidérmico que son resistentes o que no pueden tolerar la quimioterapia basada en irinotecán. También se ha demostrado que cetuximab es eficaz para el tratamiento de la psoriasis.

Sumario de la invención

La presente divulgación proporciona anticuerpos monoclonales o fragmentos de los mismos específicos del EGFR, preferentemente la región extracelular del EGFR, que comprenden seis regiones determinantes de la complementariedad (CDR) seleccionadas de la SEC ID Nº 2, la SEC ID Nº 4, la SEC ID Nº 6, la SEC ID Nº 10, la SEC ID Nº 12 y la SEC ID Nº: 14.

De acuerdo con la presente invención se proporciona un anticuerpo humano anti-EGFR aislado o fragmento de anticuerpo que comprende una región variable de la cadena pesada de SEC ID Nº 8 y/o la región variable de la cadena ligera de SEC ID Nº 16. Dichos anticuerpos o fragmentos de los mismos de la presente invención tienen varias propiedades, que incluyen la capacidad para neutralizar el EGFR y prevenir la unión de un ligando del EGFR a su receptor.

Preferentemente, el fragmento de anticuerpo se selecciona a partir de un anticuerpo de cadena sencilla, un Fab, un Fv de cadena sencilla, un diacuerpo, un triacuerpo, Fc, fragmentos bivalentes (Fab) 2 y un anticuerpo de un solo dominio. El anticuerpo o fragmento de anticuerpo del mismo es un conjugado que comprende un agente antineoplásico, un resto diana o un resto indicador.

Adicionalmente, la presente invención proporciona polinucleótidos aislados que codifican los presentes anticuerpos o fragmentos de los mismos, así como vectores de expresión que comprenden estas secuencias polinucleotídicas unidas operablemente a una secuencia de expresión. También se proporcionan células huésped recombinantes que comprenden el vector de expresión, o una progenie del mismo, en las que la célula expresa los presentes anticuerpos o fragmentos de los mismos. También se proporcionan procedimientos para producir anticuerpos o fragmentos de los mismos, que comprenden cultivar estas células en condiciones que permitan la expresión de los anticuerpos o fragmentos de los mismos. Los anticuerpos o fragmentos de los mismos pueden purificarse después a partir de la célula o el medio de la célula.

Asimismo, se describen procedimientos de tratar el crecimiento tumoral en un mamífero, que comprenden administrar al mamífero una cantidad eficaz de un presente anticuerpo. Los presentes anticuerpos se pueden coadministrar con anticuerpos que se unen a otras RTK. Los procedimientos pueden también comprender administrar al mamífero un agente

o tratamiento antineoplásico incluidos, por ejemplo, un agente quimioterapéutico y/o radiación. En ciertas realizaciones, se inhibe el crecimiento del tumor, en realizaciones preferidas, el tratamiento tiene como resultado la regresión del tumor.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo o un conjugado del mismo para usar como medicamento para inhibir el crecimiento tumoral en un mamífero.

En concreto, el medicamento se puede usar para inhibir el crecimiento tumoral en un mamífero, en el que el tumor expresa EGFR, sobreexpresa EGFR, es un tumor primario, es un tumor metastático, es un tumor refractario, es un tumor vascularizado, o en el que el tumor se selecciona de un... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un anticuerpo o fragmento de anticuerpo anti-EGFR humano aislado, que comprende la región variable de la cadena pesada de SEC ID Nº 8 y la región variable de la cadena ligera de SEC ID Nº 16.

2. El anticuerpo o fragmento de anticuerpo de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que inhibe la unión del ligando de EGF a EGFR.

3. El anticuerpo o fragmento de anticuerpo de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que neutraliza el EGFR.

4. El fragmento de anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que está seleccionado a partir de un anticuerpo de cadena sencilla, un Fab, un Fv de cadena sencilla, un diacuerpo, un triacuerpo, Fc, fragmentos bivalentes (Fab) 2 y un anticuerpo de un solo dominio.

5. Un conjugado del anticuerpo o fragmento de anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

6. El conjugado de la reivindicación 5, que comprende un agente antineoplásico, un resto diana o un resto indicador.

7. Un ácido nucleico aislado que codifica la secuencia de aminoácidos de cualquiera de los anticuerpos o fragmentos de anticuerpo de las reivindicaciones precedentes.

8. Un vector que comprende el polinucleótido de la reivindicación 7.

9. Una célula huésped recombinante que comprende el vector de expresión de la reivindicación 8.

10. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4

o un conjugado del mismo para usar como medicamento para inhibir el crecimiento tumoral en un mamífero.

11. El anticuerpo de la reivindicación 10 para su uso como medicamento, en el que el medicamento es para inhibir el crecimiento tumoral en un mamífero, en el que el tumor expresa EGFR.

12. El anticuerpo de la reivindicación 10 para su uso como medicamento, en el que el medicamento es para inhibir el crecimiento tumoral en un mamífero, en el que el tumor sobreexpresa EGFR.

13. El anticuerpo de la reivindicación 10 para su uso como medicamento, en el que el medicamento es para inhibir el crecimiento tumoral en un mamífero, en el que el tumor es un tumor primario.

14. El anticuerpo de la reivindicación 10 para su uso como medicamento, en el que el medicamento es para inhibir el crecimiento tumoral en un mamífero, en el que el tumor es un tumor metastásico.

15. El anticuerpo de la reivindicación 10 para su uso como medicamento, en el que el medicamento es para inhibir el crecimiento tumoral en un mamífero, en el que el tumor es un tumor refractario.

16. El anticuerpo de la reivindicación 10 para su uso como medicamento, en el que el medicamento es para inhibir el crecimiento tumoral en un mamífero, en el que el tumor es un tumor vascularizado.

17. El anticuerpo de la reivindicación 10 para su uso como medicamento, en el que el medicamento es para inhibir el crecimiento tumoral en un mamífero, en el que el tumor se selecciona de un tumor colorrectal, un tumor de cabeza y cuello, un tumor pancreático, un tumor pulmonar, un tumor de mama, un carcinoma de células renales y un glioblastoma.

18. El anticuerpo de la reivindicación 10 para su uso como medicamento, en el que el anticuerpo o fragmento de anticuerpo se administra en combinación con un agente antineoplásico.

19. El anticuerpo de la reivindicación 18, en el que el agente antineoplásico es un agente quimioterapéutico.

20. El anticuerpo de la reivindicación 18, en el que el agente antineoplásico es irinotecán (CPT-11) .

21. El anticuerpo de la reivindicación 18, en el que el agente antineoplásico es radiación.

22. El anticuerpo de la reivindicación 10 para su uso como medicamento, en el que el anticuerpo o fragmento de anticuerpo se administra con un antagonista de EGFR.

23. El anticuerpo de la reivindicación 22, en la que el antagonista del Eger es un antagonista de EGR intracelular.

24. El anticuerpo de la reivindicación 10 para su uso como medicamento, que además comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor del factor endotelial vascular (EGFR) .

25. El anticuerpo de la reivindicación 10 para su uso como medicamento, que además comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina (IGFR) .

26. El anticuerpo de la reivindicación 11 para su uso como medicamento, que además comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina (IGFR) .

Volumen medio del tumor (mm3)

FIG. 11

Fig. 12


 

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