Antagonistas de la vía Hedgehog para tratar enfermedades.

Salinomicina sódica, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,

para su uso en un sujeto en lainhibición de la actividad de la vía Hedgehog relacionada con cáncer.

Antagonistas de la vía Hedgehog para tratar enfermedades Antecedentes de la invención La vía de señalización Hedgehog (Hh) es importante en el desarrollo de los animales, y ha estado muy conservada a través de la evolución. Además, la señalización de Hh aberrante se ha asociado con el desarrollo y el crecimiento de muchos cánceres humanos. Como resultado, la vía de señalización Hh ha sido una diana en los intentos de investigación y desarrollo de compañías biotecnológicas y farmacéuticas para desarrollar nuevos tratamientos no tóxicos contra el cáncer. Sin embargo, a pesar de la escala masiva de los recursos dedicados a este enfoque, no se ha conseguido un antagonista de la vía Hh que pueda ensayarse clínicamente para su uso en terapia contra el cáncer. Por tanto, sigue existiendo la necesidad de identificar y desarrollar fármacos que actúen como antagonistas de la vía Hh.

En primer lugar, la identificación de fármacos establecidos que también actúen como antagonistas de la vía Hh, y después el uso de sus perfiles de toxicidad ya establecidos facilitaría la identificación de antagonistas Hh, y cubriría más rápidamente el vacío entre el laboratorio y la clínica. Por tanto, la presente invención cubre la necesidad en la técnica de antagonistas de la vía Hh proporcionando la identificación de fármacos con perfiles de toxicidad y farmacocinética ya establecidos que puedan usarse como compuestos para inhibir la actividad de la vía Hh, y para tratar un trastorno o una enfermedad asociados con la señalización Hh aberrante, tal como cáncer.

La técnica previa relevante en el campo de la presente tecnología es, entre otras cosas:

El documento US 6.552.026 se refiere al uso de derivados de aminoprolina que interfieren con las características de la actividad de transducción de señales de hedgehog, pct o smoothened. Más específicamente, se considera que los derivados de aminoprolina agonizan la inhibición de la señalización hedgehog mediante pct.

El documento WO 02/44344 se refiere a cultivos de carcinoma de células basales, a composiciones y procedimientos para los mismos, en los que se usan ciclopamina, triparanol, jervina, tomatidina y colesterol como antagonistas de hedgehog.

El documento US 6.432.970 se refiere al uso de ensayos y reactivos que inhiben las señales paracrinas y/o autocrinas producidas por una proteína hedgehog. Se usan ciclopamina, triparanol, jervina, tomatidina y colesterol como antagonistas de hedgehog.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a salinomicina sódica o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en la inhibición de la actividad de la vía Hedgehog relacionada con cáncer en un sujeto. La invención se refiere adicionalmente a salinomicina sódica o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, opcionalmente en combinación con una segunda forma de terapia, para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con una enfermedad mediada por la vía Hedgehog seleccionada de cáncer en un sujeto y en el que el sujeto es un mamífero incluyendo un ser humano.

La invención también se refiere a salinomicina sódica o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en la inhibición de la actividad de la vía Hedgehog relacionada con cáncer en las células.

Además, la invención se refiere a un kit que comprende salinomicina sódica en forma de dosificación unitaria para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la vía Hedgehog relacionada con cáncer.

La invención también facilita un procedimiento para inhibir la actividad de la vía Hedgehog en un sujeto, que comprende administrar una cantidad eficaz de un antagonista de hedgehog o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto, inhibiendo de este modo la actividad de la vía Hedgehog en el sujeto. Los presentes compuestos de la invención pueden formularse en forma de preparación farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención tiene aplicaciones terapéuticas y cosméticas que varían desde la regulación de tejidos neurales, la formación y reparación de huesos y cartílagos, la regulación de la espermatogénesis, la regulación del músculo liso, la regulación de los pulmones, el hígado y otros órganos que surgen del intestino primitivo, la regulación de la función hematopoyética, la regulación del crecimiento cutáneo y capilar, etc. Además, los presentes procedimientos pueden realizarse en células que se proporcionan en cultivo (in vitro) o en células en un animal completo (in vivo) . Véanse, por ejemplo, las publicaciones PCT WO 95/18856 y WO 96117924. Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción detallada, y a partir de las reivindicaciones.

En un aspecto, la invención proporciona un procedimiento para inhibir la actividad de la vía Hedgehog en un sujeto. El procedimiento facilita administrar al sujeto una cantidad eficaz de un antagonista de Hedgehog seleccionado entre los compuestos de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, inhibiendo de este modo la actividad de la vía Hedgehog en el sujeto.

En ciertas realizaciones, el antagonista de hedgehog se selecciona entre el grupo que consiste en: itraconazol, sulfisomadina, resina podophyllum, colchicina, y colchiceína. En ciertas realizaciones, el sujeto padece, o es susceptible a, un trastorno relacionado con la actividad de la vía Hh.

En otro aspecto, la invención facilita un procedimiento para tratar un trastorno relacionado con la actividad de la vía Hedgehog en un sujeto. La invención por tanto permite las etapas de (a) identificar un sujeto en necesidad de tratamiento para un trastorno relacionado con la señalización Hh; y (b) administrar al sujeto un compuesto seleccionado entre los compuestos de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del los mismos, tratando de este modo un trastorno relacionado con la actividad de la vía Hedgehog en el sujeto.

La invención facilita la administración del compuesto, que incluye administrar el compuesto en una composición farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, el procedimiento incluye la etapa adicional de (c) controlar al sujeto para determinar la eficacia del tratamiento. En ciertas realizaciones, la etapa de control implica detectar el tamaño del tumor, y una disminución en el tamaño del tumor es indicativa de tratamiento. En ciertas realizaciones, el control implica comparar el nivel de antígeno específico prostático (PSA) en una muestra de suero después del tratamiento con el nivel de antígeno específico prostático antes del tratamiento. En ciertas realizaciones, el trastorno relacionado con la actividad de la vía Hedgehog es cáncer, psoriasis o hirsutismo. En ciertas realizaciones, el trastorno es cáncer y el cáncer es un carcinoma endodérmico. En ciertas realizaciones, el trastorno es cáncer y el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en: cáncer de próstata, cáncer de próstata metastásico, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, carcinomas del esófago, estómago, páncreas, tracto biliar, próstata o vejiga, carcinoma de células basales, meduloblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de mama y cáncer de ovario.

En otro aspecto, la invención facilita un procedimiento para tratar el cáncer en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto una cantidad eficaz de itraconazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de modo que se trate el cáncer.

En ciertas realizaciones, el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en: cáncer de próstata, cáncer de próstata metastásico, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, carcinomas del esófago, estómago, páncreas, tracto biliar, próstata o vejiga, carcinoma de células basales, meduloblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de mama y cáncer de ovario. En ciertas realizaciones, el cáncer es cáncer de próstata, y el cáncer de próstata es cáncer de próstata metastásico.

En otro aspecto, la invención facilita un procedimiento para tratar un trastorno de la señalización de hedgehog aberrante en un sujeto que padece, o es susceptible a, un trastorno de señalización de hedgehog aberrante. El procedimiento incluye la etapa de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de itraconazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de modo que se trate el trastorno de señalización de hedgehog aberrante.

En otro aspecto, la invención facilita un procedimiento para disminuir la actividad de la vía Hedgehog en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto... [Seguir leyendo]

1. Salinomicina sódica, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en un sujeto en la inhibición de la actividad de la vía Hedgehog relacionada con cáncer.

2. Salinomicina sódica, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, opcionalmente en combinación con una

segunda forma de terapia, para su uso en un sujeto en el tratamiento de un trastorno relacionado con enfermedades mediadas por la vía Hedgehog seleccionado entre cáncer.

3. Salinomicina sódica, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en las células en la inhibición de la actividad de la vía Hedgehog relacionada con cáncer.

4. Salinomicina sódica, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, de acuerdo con cualquiera de las 10 reivindicaciones 1 - 2, en la que el sujeto es un mamífero incluyendo un ser humano.

5. Un kit que comprende salinomicina sódica en forma de dosificación unitaria para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la vía Hedgehog relacionada con cáncer.