Antagonistas de receptores opioides periféricos y usos de los mismos.

Una composición de un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

a) donde el compuesto de fórmula I está en una cantidad de al menos 97 %,

97,5 %, 98 %, 98,5 %, 99 %, 99,5 % o 99,8 % en peso de la composición; o

b) donde la composición no contiene más de 2 % por área de HPLC de impurezas orgánicas totales, y preferentemente no más del 1,5 % por área de HPLC de impurezas orgánicas totales en relación con el área total del cromatograma HPLC; y

donde R1 y R2 son cada uno independientemente alifático C1-6; y X- es un anión adecuado.

Antagonistas de receptores opioides periféricos y usos de los mismos Antecedentes de la invención

Los opioides se usan ampliamente en pacientes con cánceres avanzados y otras enfermedades terminales para aliviar el sufrimiento. Los opioides son medicamentos narcóticos que activan los receptores opioides localizados en el sistema nervioso central para aliviar el dolor. No obstante, los opioides también reaccionan con los receptores fuera del sistema nervioso central, lo que tiene como resultado efectos secundarios como estreñimiento, náuseas, vómitos, retención urinaria y picor intenso. Los más notables son los efectos en el tracto gastrointestinal (Gl), donde los opioides inhiben el vaciado gástrico y la actividad motora propulsora del intestino de modo que disminuyen la velocidad del tránsito intestinal y producen estreñimiento. La eficacia de los opioides para el dolor a menudo está limitada debido a los efectos secundarios resultantes, que pueden ser debilitantes y a menudo hacen que los pacientes dejen de usar los analgésicos opioides.

Además de los efectos secundarios inducidos por los analgésicos opioides, los estudios han sugerido que los compuestos opioides endógenos y sus receptores también pueden afectar a la actividad del tracto gastrointestinal (Gl) y pueden estar implicados en la regulación normal de la motilidad intestinal y el transporte en la mucosa de fluidos, tanto en animales como en seres humanos. (Koch, T. R, et al, Digestive Diseases and Sciences 1991, 36, 712 - 728; Schuller, A.G.P., et al., Society of Neuroscience Abstraéis 1998, 24, 524, Reisine, T., y Pasternak, G., Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics Ninth Edition 1996, 521 - 555 and Bagnol, D., et al., Regul. Pept. 1993, 47, 259 - 273). Por tanto, un nivel fisiológico anormal de los compuestos endógenos y/o la actividad receptora puede conducir a disfunción intestinal.

Por ejemplo, los pacientes que han sufrido procedimientos quirúrgicos, especialmente cirugía del abdomen, a menudo sufren una disfunción intestinal concreta denominada íleo postoperatorio (o posquirúrgico), que puede estar causado por fluctuaciones en los niveles de opioides naturales. De un modo similar, las mujeres que acaban de dar a luz habitualmente sufren íleo posparto, que se piensa que está causado por fluctuaciones similares de los opioides similares como resultado del estrés del nacimiento. La disfunción gastrointestinal asociada con el íleo postoperatorio o posparto normalmente puede durar de 3 a 5 días, y en algunos casos graves dura más de una semana. La administración de analgésicos opioides a un paciente después de la cirugía, que ahora es una práctica casi universal, puede agravar la disfunción intestinal y, de este modo, retrasar la recuperación de la función intestinal normal, prolongar las estancias hospitalarias e incrementar los costes de los cuidados médicos.

Los antagonistas de los receptores opioides tales como naloxona, naltrexona y nalmefena se han estudiado como medios de antagonizar los efectos secundarios indeseables de los opioides. No obstante, estos agentes no solo actúan sobre los receptores opioides periféricos sino también sobre el punto en el sistema nervioso central, de modo que, en ocasiones, invierten los efectos analgésicos beneficiosos de los opioides o producen síntomas de retirada de opioides. Entre los abordajes preferibles para usar en el control de los efectos secundarios inducidos por opioides se incluyen la administración de compuestos antagonistas de los receptores opioides periféricos que no atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica. Por ejemplo, se ha divulgado el uso del compuesto antagonista del receptor opioide periférico p, metilnaltrexona, y compuestos relacionados para detener los efectos secundarios inducidos por opioides en los pacientes (por ejemplo, estreñimiento, prurito, náuseas y/o vómitos). Véase, por ejemplo, las patentes de EE.UU. 5.972.954, 5.102.887, 4.861.781 y 4.719.215 y Yuan, C.- S. et al. Drug and Alcohol Dependence 1998, 52, 161. La afinidad por los receptores opioides p se ha notificado para un análogo de la naltrexona caracterizado por que tiene un grupo 4-OH. Véase M.P. Wentland et. al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 15, P. 2107 - 2110 (2005). De un modo similar, se ha descrito que los antagonistas selectivos de receptores opioides periféricos piperidina-N-alquilcarboxilato y 3,4-dimetil-4-aril-piperidina son útiles para el tratamiento de los efectos secundarios inducidos por opioides estreñimiento, náuseas o vómitos, así como el síndrome del intestino irritable y el estreñimiento idiopático. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. 5.250.542, 5.434.171, 5.159.081 y 5.270.328.

Sería deseable proporcionar compuestos antagonistas de receptores opioides periféricos p para la administración a un paciente que necesite tratamiento de cualquiera de los trastornos mencionados anteriormente.

Resumen

La presente invención proporciona una composición de un compuesto de fórmula I:

donde X" es un anión adecuado, R1 y R2 son cada uno de forma independiente hidrocarburos alifáticos Ci-6 y el compuesto está en configuración (R) con respecto al nitrógeno, donde el compuesto de fórmula I está en una cantidad de 97 %, 97,5 %, 98 %, 98,5 %, 99 %, 99,5 % o 99,8 % en peso de la composición; o donde la composición contiene no más del 2 % mediante el área en la HPLC de las impurezas orgánicas totales y, preferentemente, no más del 1,5% mediante el área en la HPLC de las impurezas orgánicas totales respecto al área total del cromatograma de HPLC. La presente invención también proporciona composiciones y formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I. Los compuestos proporcionados son antagonistas de los receptores opioides p periféricos y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento, prevención, mejora, retraso o reducción de la gravedad y / o incidencia de efectos secundarios asociados con la administración de opioides, tales como, por ejemplo, disfunción gastrointestinal (por ejemplo, inhibición de la motilidad intestinal, estreñimiento, constricción del esfínter Gl, náuseas, emesis (vómitos), espasmo biliar, disfunción intestinal opioide, cólico), disforia, prurito, retención urinaria, depresión de la respiración, constricción papilar, efectos cardiovasculares, rigidez de la pared torácica y supresión de la tos, la depresión de la respuesta de estrés, y supresión inmune asociada con la administración de analgesia con narcóticos, etc., o combinaciones de los mismos. Otros usos de los compuestos proporcionados se exponen más adelante.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 muestra el cromatograma de HPLC del compuesto 11-1.

La Figura 2 representa el espectro UV del compuesto 11-1.

La Figura 3 representa el espectro de RMN de 1H del compuesto 11-1.

Descripción detallada de determinadas realizaciones de la invención

1. Compuestos y Definiciones:

En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona una composición de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1.

El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa en el presente documento, significa una cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación o un hidrocarburo monocíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado en el presente documento "carbociclo" "cicloalifático" o "cicloalquilo" que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. En determinadas realizaciones, un grupo alifático contiene 1-4 átomos de carbono alifáticos y en otras realizaciones más, un grupo alifático contiene 1-3 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, "cicloalifático" (o "carbociclo") se refiere a un hidrocarburo monocíclico C3-C6 que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. Tales grupos cicloalifáticos incluyen grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo. Grupos alifáticos adecuados incluyen, entre otros, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo. Ejemplos de grupos alifáticos incluyen alilo, vinilo, ciclopropilmetilo, metilo, etilo, isopropilo, y similares.

El término "insaturado", como se usa en el presente documento, significa que un resto tiene una o más unidades de insaturación.

El término "alquilo inferior",... [Seguir leyendo]

1. Una composición de un compuesto de fórmula I:

Ü

o

OH

I

a) donde el compuesto de fórmula I está en una cantidad de al menos 97 %, 97,5 %, 98 %, 98,5 %, 99 %, 99,5 % o

99.8 % en peso de la composición; o

b) donde la composición no contiene más de 2 % por área de HPLC de impurezas orgánicas totales, y preferentemente no más del 1,5 % por área de HPLC de impurezas orgánicas totales en relación con el área total del cromatograma HPLC; y

donde R1 y R2 son cada uno independientemente alifático C^; y X' es un anión adecuado.

2. La composición de la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula I está en una cantidad de al menos 97 %, 97,5 %, 98 %, 98,5 %, 99 %, 99,5 % o 99,8 % en peso de la composición.

3. La composición de la reivindicación 1, que no contiene más de 2 % por área de HPLC de impurezas orgánicas totales, y preferentemente no más del 1,5 % por área de HPLC de impurezas orgánicas totales en relación con el área total del cromatograma HPLC.

4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, donde al menos 99,6 %, 99,7 %, 99,8 %, 99,85 %,

99.9 %, o 99,95 % de un compuesto de fórmula I está en la configuración (R) con respecto al nitrógeno.

5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, donde X- se selecciona entre el grupo que consiste en el anión de un ácido de Bronsted adecuado, un haluro de hidrógeno, un ácido carboxílico, un ácido sulfónico, un ácido sulfúrico, un ácido fosfórico, cloruro de, bromuro, yoduro, fluoruro, bisulfato, tartrato, nitrato, citrato, bitartrato, carbonato, fosfato, malato, maleato, fumarato sulfonato, metilsulfonato, formiato, carboxilato, sulfato, metilsulfato y succinato.

6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, donde R1 es alifático Ci_4 y R2 es alquilo inferior;

opcionalmente, donde R1 es un grupo (cicloalquil)alquilo o alquenilo, u opcionalmente, donde R1 es ciclopropil metilo o alilo y R2 es metilo.

7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, donde el compuesto es un compuesto de fórmula II, fórmula 11-1 o de fórmula II-2-:

o

o

OH

8. Una composición farmacéutica, que comprende la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7 y un vehículo, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en una forma de dosificación unitaria para la administración a un paciente, donde la forma de dosificación unitaria se selecciona del grupo que consiste en comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos y supositorios; o

que comprende opcionalmente además un agente terapéutico adicional.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 8 para su uso en la reducción de al menos un efecto secundario de la terapia opioide en un sujeto que recibe tratamiento con opioides que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica en una cantidad eficaz para reducir el efecto secundario, donde el efecto secundario se selecciona del grupo que consiste en depresión de la respiración, constricción papilar, efectos cardiovasculares, rigidez de la pared torácica y supresión de la tos, depresión de la respuesta al estrés, supresión inmune, migración o proliferación aberrante de células endoteliales, aumento de la angiogénesis y aumento de la producción del factor letal de la infección oportunista.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, donde el sujeto es un paciente que recibe administración de opioides a corto plazo o un paciente que recibe administración de opioides crónica.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, para su uso en prevenir, inhibir, reducir, retrasar, disminuir o tratar un trastorno que comprende administrar la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para prevenir o tratar el trastorno, donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste en síndrome del intestino irritable, colitis, íleo postoperatorio o posparto, náuseas y / o vómitos, disminución de la motilidad y el vaciamiento gástricas, inhibición de la propulsión del estómago y del intestino grueso y/o delgado, aumento de la amplitud de las contracciones segméntales no propulsoras, constricción del esfínter de Oddi, aumento del tono del esfínter anal, relajación alterada del reflejo con distensión rectal, disminución de las secreciones gástricas, biliares, pancreáticas o intestinales, aumento de la absorción de agua del contenido intestinal, reflujo gastroesofágico, gastroparesia, calambres, distensión abdominal o dolor epigástrico y malestar, estreñimiento, estreñimiento idiopático, disfunción gastrointestinal postoperatoria, adsorción retardada de medicamentos administrados por vía oral o sustancias nutritivas, angiogénesis, proliferación vascular, dolor, afecciones inflamatorias, síndrome intestinal inflamatorio, enfermedades infecciosas, enfermedades del sistema musculoesquelético, osteoporosis, artritis, osteítis, periostitis, miopatías, enfermedades autoinmunes, cánceres que implican angiogénesis, anemia de células falciformes, heridas vasculares, retinopatía, trastorno de la inflamación asociada, supresión inmune e inflamación crónica.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, donde la composición es para la administración concurrentemente con, antes de, o después de, uno o más de otros agentes terapéuticos o procedimientos médicos deseados.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, donde la composición es para la administración mediante un método seleccionado del grupo que consiste en por vía oral, parenteral, solos y en combinación con un vehículo.

15. Un kit que comprende un envase que contiene un recipiente sellado que comprende la composición de la reivindicación 1, e instrucciones de uso.