Antagonistas de receptores de quimioquinas y métodos de uso de los mismos.

Una composición farmacéutica que comprende el enantiómero (S) y el enantiómero (R) de 4-(4-clorofenil)-1-{3-[7-(1-hidroxi-1-metil-etil)-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,

d]ciclohepten-5-ili-deno]-propil}-3,3-dimetilpiperidin-4-ol, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en el que la proporción del enantiómero (S) conrespecto al enantiómero (R) (p/p) en la composición es al menos aproximadamente 2:1.

Antagonistas de receptores de quimioquinas y métodos de uso de los mismos Antecedentes de la Invención Las citoquinas quimioatrayentes o quimioquinas son una familia de mediadores proinflamatorios que promueven el reclutamiento y la activación de múltiples linajes de leucocitos y linfocitos. Pueden liberarse por muchos tipos de células de tejidos después de la activación. La liberación continua de quimioquinas en sitios de inflamación media la migración continuada de células efectoras en la inflamación crónica. Las quimioquinas caracterizadas hasta la fecha están relacionadas en su estructura primaria. Comparten cuatro cisteínas conservadas, que forman enlaces disulfuro. Basándose en este motivo de cisteínas conservadas, la familia se divide en dos grupos principales, que se conocen como las quimioquinas C-X-C (quimioquinas e) y las quimioquinas C-C (quimioquinas 1) , en las que las dos primeras cisteínas conservadas están separadas por un resto intermedio o son adyacentes respectivamente (Baggiolini, M. y Dahinden, C. A., Immunology Today, 15: 127-133 (1994) ) .

Las quimioquinas C-X-C incluyen varios quimioatrayentes potentes y activadores de neutrófilos tales como la interleuquina 8 (IL-8) , PF4 y el péptido 2 activador de neutrófilos (NAP-2) . Las quimioquinas C-C incluyen RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted (regulada tras la expresión, expresada y secretada en células T normales) ) , las proteínas inflamatorias de macrófagos 1e y 11 (MIP-1e y MIP-11) , eotaxina y las proteínas 1-3 quimiotácticas de monocitos humanos (MCP-1, MCP-2 y MCP-3) que se han caracterizado como quimioatrayentes y activadores de monocitos o linfocitos pero no parecen ser quimioatrayentes de neutrófilos. Ciertas quimioquinas tales como RANTES y MIP-1e se han implicado en una amplia serie de enfermedades inflamatorias agudas y crónicas humanas incluyendo enfermedades respiratorias tales como asma y trastornos alérgicos.

Los receptores de quimioquinas son miembros de una superfamilia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR) que comparten características estructurales que reflejan un mecanismo de acción común de la transducción de señales (Gerard, C. y Gerard, N.P., Annu Rev. Immunol., 12: 775-808 (1994) ; Gerard, C. y Gerard, N. P., Curr. Opin. Immunol., 6: 140-145 (1994) ) . Las características conservadas incluyen siete dominios hidrófobos que atraviesan la membrana plasmática, que están conectados por bucles extracelulares e intracelulares hidrófilos. La mayor parte de la homología de la secuencia primaria tiene lugar en las regiones transmembrana hidrófobas, siendo las regiones hidrófilas más diversas. El primer receptor para las quimioquinas C-C que se clonó y se expresó se une a las quimioquinas MIP-1e y RANTES. Por consiguiente, este receptor de MIP-1e/RANTES se denominó receptor 1 de quimioquinas C-C (también denominado CCR-1; Neote, K., et al., Cell, 72: 415-425 (1993) ; Horuk, R et al., documento WO 94/11504, 26 de mayo de 1994; Gao, J. I. et al., J. Exp. Med., 177: 1421-1427 (1993) ) . Se han caracterizado tres receptores que se unen y/o proporcionan señales en respuesta a RANTES: CCR3 media la unión y señalización de quimioquinas incluyendo eotaxina, RANTES y MCP-3 (Ponta et al., J. Exp. Med., 183: 2437 (1996) ) , CCR4 se une a quimioquinas incluyendo RANTES, MIP-1e y MCP-1 (Power, et al., J. Biol. Chem., 270: 19495 (1995) ) y CCR5 se une a quimioquinas incluyendo MIP-1e, RANTES y MIP-11 (Samson, et al., Biochem. 35: 3362-3367 (1996) ) . RANTES es una quimioquina quimiotáctica para una diversidad de tipos celulares, incluyendo monocitos, eosinófilos y una subserie de células T. Es posible que no todas las respuestas de estas diferentes células estén mediadas por el mismo receptor, y es posible que los receptores CCR1, CCR4 y CCR5 muestren alguna selectividad en la distribución y función de receptores entre los tipos de leucocitos, como se ha demostrado en el caso de CCR3 (Ponath et al.) . En particular, la capacidad de RANTES de inducir la migración directa de monocitos y una población de memoria de células T circulantes (Schall, T. et al., Nature, 347: 669-71 (1990) ) sugiere que esta quimioquina y su receptor (receptores) pueden tener un papel crítico en enfermedades inflamatorias crónicas, ya que estas enfermedades se caracterizan por infiltrados destructivos de células T y monocitos.

Se han creado muchos fármacos existentes como antagonistas de los receptores de aminas biogénicas, por ejemplo, como antagonistas de los receptores de dopamina e histamina. Aún no se han desarrollado antagonistas satisfactorios para los receptores para las proteínas de mayor tamaño tales como quimioquinas y C5a. Los antagonistas de molécula pequeña de la interacción entre los receptores de quimioquinas C-C y sus ligandos, incluyendo RANTES y MIP-1e, proporcionarían compuestos útiles para inhibir procesos inflamatorios perjudiciales "inducidos" por una interacción receptor-ligando, así como herramientas valiosas para la investigación de las interacciones receptor-ligando. En el documento WO 01/09138 se describen compuestos que con antagonistas del receptor de quimioquina y útiles para tratar una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación de leucocitos aberrantes.

Sumario de la invención Ahora se ha descubierto que una clase de moléculas orgánicas pequeñas son antagonistas de la función de receptores de quimioquinas y pueden inhibir la activación y/o reclutamiento de leucocitos. Un antagonista de la función de receptores de quimioquinas es una molécula que puede inhibir la unión y/o activación de una o más quimioquinas, incluyendo quimioquinas C-C tales como RANTES, MIP-1e, MCP-2, MCP-3 y MCP-4 a uno o más receptores de quimioquinas en leucocitos y/u otros tipos celulares. Como consecuencia, con estas moléculas orgánicas pequeñas pueden inhibirse procesos y respuestas celulares mediadas por receptores de quimioquinas. Basándose en este descubrimiento, se describe un método de tratamiento de una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrante de leucocitos, así como un método de tratamiento de una enfermedad mediada por la función de receptores de quimioquinas. El método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto o molécula orgánica pequeña que es un antagonista de la función de receptores de quimioquinas. Los compuestos o moléculas orgánicas pequeñas que se han identificado como antagonistas de la función de receptores de quimioquinas se describen con detalle más adelante y pueden usarse para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrante de leucocitos.

La invención también se refiere a los compuestos y moléculas orgánicas pequeñas descritos para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrante de leucocitos. La invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos o moléculas orgánicas pequeñas que se han identificado en el presente documento como antagonistas de la función de quimioquinas y un vehículo farmacéutico adecuado. La invención además se refiere a nuevos compuestos que pueden usarse para tratar a un individuo con una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrante de leucocitos y a métodos para su preparación.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el enantiómero (S) y el enantiómero (R) de 4- (4-clorofenil) -1-{3-[7- (1-hidroxi-1-metil-etil) -11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a, d]ciclohepten-5ilideno]-propil}-3, 3-dimetil-piperidin-4-ol, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en el que la proporción del enantiómero (S) con respecto al enantiómero (R) (p/p) en la composición es al menos aproximadamente 2:1.

En una realización, la proporción del enantiómero (S) con respecto al enantiómero (R) (p/p) en la composición es al menos aproximadamente 5:1.

En otra realización, la proporción del enantiómero (S) con respecto al enantiómero (R) (p/p) en la composición es al menos aproximadamente 10:1.

En una realización más, la proporción del enantiómero (S) con respecto al enantiómero (R) (p/p) en la composición es al menos 20:1.

En una realización adicional, la proporción del enantiómero (S) con respecto al enantiómero (R) (p/p) en la composición es al menos aproximadamente 50:1.

Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable.

También se proporciona una composición farmacéutica de la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con el reclutamiento,... [Seguir leyendo]

REIViNDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende el enantiómero (S) y el enantiómero (R) de 4- (4-clo rofenil) -1-{3-[7- (1-hidroxi-1-metil-etil) -11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-ili-deno]-propil}-3, 3-dimetil- piperidin-4-ol, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en el que la proporción del enantiómero (S) con respecto al enantiómero (R) (p/p) en la composición es al menos aproximadamente 2:1.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la proporción del enantiómero (S) con respecto al enantiómero (R) (p/p) en la composición es al menos aproximadamente 5:1.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la proporción del enantiómero (S) con respecto al enantiómero (R) (p/p) en la composición es al menos aproximadamente 10:1.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la proporción del enantiómero (S) con respecto al enantiómero (R) (p/p) en la composición es al menos aproximadamente 20:1.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la proporción del enantiómero (S) con respecto al enantiómero (R) (p/p) en la composición es al menos aproximadamente 50:1.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende un 15 vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con el reclutamiento aberrante de leucocitos, la activación aberrante de leucocitos o el reclutamiento y la activación aberrantes de leucocitos, donde dicha enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en artritis, aterosclerosis, arteriosclerosis, reestenosis, lesión por isquemia/reperfusión, diabetes mellitus, psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de un órgano o tejido trasplantado, rechazo frente a enfermedad de huésped, alergia y asma.