Empleo de un antagonista de los receptores de adenosina A2A para la fabricación de un agente terapéutico para tratar el síndrome de piernas inquietas.

Antagonistas de los receptores de adenosina A_2A para tratar el síndrome de piernas inquietas o mioclono nocturno.

La presente invención tiene que ver con el empleo de un antagonista de los receptores de adenosina A_2A para la fabricación de un agente terapéutico para tratar el síndrome de piernas inquietas o mioclono nocturno. Preferentemente, el antagonista de los receptores de adenosina A_2A es un derivado de las xantinas. Muy preferentemente, el antagonista de los receptores de adenosina A_2A es un derivado de xantina descrito detalladamente aquí.

Síndrome de Piernas Inquietas

El síndrome de piernas inquietas (SPI) es un trastorno sensoriomotor característico pero a menudo mal diagnosticado. La incidencia general del SPI es alta y es el séptimo trastorno musculoesquelético más frecuentemente diagnosticado más allá de los 103 diagnósticos acerca de estos estados [Arch. Intern. Med., 161, 483-484 (2001)]. El SPI está caracterizado también como un trastorno del sueño y es frecuentemente diagnosticado como causa de insomnio [Sleep Med., 2, 367-369 (2001); y Sleep, 23, 237-241 (2000)].

Aunque el SPI fue descrito por primera vez en el siglo XVII, las características clásicas que definen el síndrome fueron presentadas por primera vez en 1945 [The London practice of Physick. London: Bassett y col. Eds. (1962); y Acta Med. Scand. Suppl., 158, 1-123 (1945)]. A pesar del número de años desde que el SPI fue valorado por primera vez como indicio médico, el diagnóstico y tratamiento permanecen subóptimos. Incluso aunque pudiese estar afectado hasta un 10% de la población de los EE.UU., es a menudo no identificado o mal diagnosticado. En algunos casos, se puede encontrar una causa, tal como anemia por deficiencia de hierro, y el SPI puede ser curado. En general, sin embargo, la inquietud motora es escasamente diagnosticada y tratada [IJCP, 55, 320-322 (2001)].

Aunque la etiología del SPI es desconocida, la localización anatómica primaria del funcionamiento anormal en el SPI está, posiblemente, en el sistema espinal [Disord., 13 (suppl. 2), 294 (1998)]. Varias herramientas diagnósticas nuevas pueden ayudar a identificar el SPI [J. Neurol., 249, 164-170 (2002); y Clin. Neurophys., 113, 571-578 (2002)].

Las características asociadas con el SPI incluyen disestesias profundas en el miembro que obligan a la persona a moverse para mitigar la sensación, y que están engendradas y exacerbadas por el reposo, principalmente por la tarde y por la noche [HealthNews, Greene, junio, 10 (2001)]. En 1995, el International RLS Study Group publicó las características principales y asociadas de este trastorno [Mov. Dis., 10, 634-642 (1995)]. Para las últimas evaluaciones, ver Latorre & Irr (2001) http://www.emedicine.com/NEURO/topic509.htm; 2001 Medical Bulletin, Restless Legs Syndrome Foundation, Inc.; y Am. J. Med. Sci., 319, 397-403 (2000). Los criterios adicionales del SPI incluyen movimientos rítmicos involuntarios de retracción que suceden especialmente de noche, y especialmente durante las fases I y II del sueño; y la alteración del sueño produce fatiga diurna.

Aunque el SPI ocurre como componente de varias enfermedades, no es indicativo de estas enfermedades [Sleep, 23, 361-367 (2000)]; Arch. Neurol., 59, 421-424 (2002); J. Neurol. Sci., 196, 33-36 (2002); y J. Neurol. Neurosurg. Psych., 72, 555 (2002)].

Según la Restless Legs Síndrome Foundation (www.rls.org), los adultos con SPI tendrán típicamente las cuatro siguientes características primarias. Primera, las molestas, pero por lo general no dolorosas, sensaciones profundas en las piernas que producen un irresistible impulso de moverse. Segunda, los síntomas son peores o exclusivamente presentes cuando el individuo afligido está en reposo, y las sensaciones son típicamente disminuidas mediante el movimiento voluntario de la extremidad afectada. Tercera, los síntomas son peores por la tarde y por la noche, especialmente cuando el individuo está tumbado. Cuarta, los movimientos de los dedos de los pies, los pies, o piernas (conocidos como inquietud) son vistos típicamente cuando el individuo afligido está sentado o tumbado por la tarde. Esta inquietud puede ser vista como agitación nerviosa o nerviosidad.

Las disestesias e impulso que acompaña a moverse ocurren muy frecuentemente durante la tarde o parte temprana de la noche (entre las 6 p.m. y las 4 a.m.) [Sleep, 22, 901-912 (1999); y Mov. Disord., 14, 102-110 (1999)]. Los pacientes están menos molestos por los síntomas durante el día, e incluso si están gravemente afectados, a menudo obtienen algo de alivio cerca del amanecer. Los síntomas progresan con el tiempo en aproximadamente dos tercios de los pacientes con SPI, y pueden ser bastante graves de desactivar, interrumpiendo el sueño y afectando a la vida y el bienestar del paciente.

Los adultos con SPI casi siempre describen estas sensaciones o paréntesis incómodos, que ocurren muy frecuentemente en las piernas, siendo como una corriente eléctrica, movimiento de agua, o arrastramiento de insectos o como hormigueo, dolor, o arrebatamiento. Han sido ofrecidas una amplia variedad de otras descripciones, y algunos pacientes no pueden describir las sensaciones en absoluto, excepto como un impulso para mover la pierna [Neurol., 47, 1.435-1.441 (1996)].

En una minoría significativa de individuos con SPI (quizás el 20% al 30%), ocurren sensaciones similares en los brazos, por lo general en pacientes más severamente afectados después del desarrollo clínico de su trastorno [Eur. Neurol., 45, 67-74 (2001); y Eur. Neurol., 44, 133-138 (2000)]. Aún menos frecuentemente, estas sensaciones ocurren en el tronco o en otra parte. Las sensaciones no son descritas generalmente como dolorosas, pero si se pregunta directamente, una minoría de pacientes (quizás el 20%) describirá las sensaciones como dolorosas.

Las desagradables sensaciones del SPI en los miembros se aceleran por el descanso o la inactividad tal como estar tumbado en la cama, montar en coche o avión, o estar sentado en un teatro. Algunos pacientes describen una incomodidad creciente y una sacudida involuntaria de los miembros si permanecen inmóviles. Existe una inquietud por mover las piernas debido a que a menudo se gana alivio después de moverse. Para mitigar la inquietud de moverse, los pacientes típicamente pasean alrededor, aunque pueden intentar obtener alivio mediante el realizar una amplia variedad de movimientos tales como balanceo, tambaleo, estiramiento, marchar en el sitio, pasear en el sitio, o inclinamiento. Algunos pacientes obtienen alivio simplemente estando de pie.

Estos movimientos variados que los pacientes seleccionan para reducir sus síntomas están bajo control voluntario y pueden ser suprimidos por mandato. Sin embargo, la supresión puede incrementar grandemente la incomodidad del paciente, y unos pocos individuos severamente afectados son capaces de ahogar sus movimientos de inquietud durante más de un breve periodo cuando son sintomáticos. En raros casos, los movimientos pueden ocurrir como síntomas dominantes con únicamente un conocimiento muy limitado del impulso de moverse.

En la mayoría de los casos, la causa del SPI es desconocida. Tal enfermedad idiopática puede ser familiar y, si fuese así, se transmite de una manera dominante autosomal. En algunas familias ha sido descrita la disminución progresiva de la edad de comienzo con generaciones posteriores. Los pacientes con SPI familiar tienden a tener una edad más temprana en el comienzo, y una progresión más lenta. A pesar del empleo de agentes dopaminérgicos para tratar el SPI, se descubrió que los genes implicados en la neurotransmisión dopaminérgica no tenían influencia en el SPI [Neurol., 57, 1.304-1.306 (2001)].

Características Asociadas del SPI

Los síntomas del SPI pueden causar dificultad al caer y permanecer dormidos, produciendo cansancio anormal durante las horas activas. La privación crónica del sueño y su resultante somnolencia diurna pueden afectar a la capacidad del paciente para trabajar, participar en actividades sociales y tomar parte en pasatiempos recreativos, y pueden causar cambios de ánimo, los cuales pueden afectar a sus relaciones personales.

El SPI puede ser el resultado de otro estado, el cual, cuando está presente, empeora el SPI subyacente. Esto se llama SPI secundario. Durante el embarazo, particularmente durante los últimos meses, hasta el 15% de las mujeres desarrollan SPI. Después del parto, sus síntomas se... [Seguir leyendo]

1. Empleo de un antagonista de los receptores de adenosina A_2A para la fabricación de un agente terapéutico para tratar el síndrome de piernas inquietas.

2. Empleo de un antagonista de los receptores de adenosina A_2A para la fabricación de un agente terapéutico para tratar el mioclono nocturno.

3. El empleo conforme a la reivindicación 1 ó 2, en donde el antagonista de los receptores de adenosina A_2A es un derivado de xantina o una sal del mismo farmacéuticamente admisible.

4. El empleo conforme a la reivindicación 3, en donde el derivado de xantina está representado por la siguiente fórmula (I):

en donde R¹, R² y R³ representan, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior; R⁴ representa cicloalquilo, -(CH₂)_n-R⁵ (en el que R⁵ representa arilo sustituido o no sustituido, o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; y n es un número entero de 0 a 4) o

{en la que Y¹ e Y² representan, independientemente, hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; y Z representa arilo sustituido o no sustituido, o

(en la que R⁶ representa hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, nitro o amino; y m representa un número entero de 1 a 3)}; y X¹ y X² representan, independientemente, O o S.

5. El empleo conforme a la reivindicación 3, en donde el derivado de xantina está representado por la siguiente fórmula (I-A):

en donde R^1a y R^2a representan, independientemente, metilo o etilo; R^3a representa hidrógeno o alquilo inferior; y Z^a representa

(en la que al menos uno de R⁷, R⁸ y R⁹ representa alquilo inferior o alcoxi inferior y los otros representan hidrógeno; R¹⁰ representa hidrógeno o alquilo inferior) o

(en la que R⁶ y m tienen los mismos significados definidos antes, respectivamente).

6. El empleo conforme a la reivindicación 3, en donde el derivado de xantina es (E)-8-(3,4-dimetoxiestiril)-1,3-dietil-7-metilxantina.