ANTAGONISTAS DE RECEPTORES A2A DE ADENOSINA DE PIRAZOLO(4,3-E)-1,2,4-TRIAZOLO(1,5-C)PIRIMIDINA.

Un compuesto que tiene la fórmula estructural

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/013454.

Solicitante: SCHERING CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 2000 GALLOPING HILL ROAD,KENILWORTH, NJ 07033.

Inventor/es: NEUSTADT, BERNARD, R., CHACKALAMANNIL, SAMUEL, BOYLE, CRAIG, D., STAMFORD,ANDREW, LIU,HONG, HAO,JINSONG, SHAH,UNMESH,G, HARRIS,JOEL,M.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 24 de Marzo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D487/14 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas orto-condensados.

Clasificación PCT:

  • A61K31/505 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
  • A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • C07D487/14 C07D 487/00 […] › Sistemas orto-condensados.

Clasificación antigua:

  • A61K31/505 A61K 31/00 […] › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
  • A61P25/28 A61P 25/00 […] › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • C07D487/14 C07D 487/00 […] › Sistemas orto-condensados.

Fragmento de la descripción:

Antagonistas de receptores A2a de adenosina de pirazolo [4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidina.

Antecedentes

La presente invención se refiere a antagonistas de receptores A2a de adenosina de pirazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidina sustituidos, el uso de dichos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, en particular la enfermedad de Parkinson, y a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos.

La adenosina es conocida por ser un modulador endógeno de algunas funciones fisiológicas. A nivel de sistema cardiovascular, la adenosina es un fuerte vasodilatador y un depresor cardíaco. En el sistema nervioso central, la adenosina induce efectos ansiolíticos y antiepilépticos, sedantes. En el sistema respiratorio, la adenosina induce broncoconstricción. A nivel de riñón, ejerce una acción bifásica, induciendo vasoconstricción a bajas concentraciones y vasodilatación a altas dosis. La adenosina actúa como inhibidor de la lipólisis en células grasas y como antiagregante en plaquetas.

La acción de la adenosina está mediada por la interacción con diferentes receptores de membrana específicos que pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G. Estudios bioquímicos y farmacológicos, junto con avances en biología molecular, han permitidos la identificación de al menos cuatro subtipos de receptores de adenosina: A1, A2a, A2b y A3, A1 y A3 son de alta afinidad, inhibiendo la actividad de la enzima adenilato ciclasa, y A2a y A2b son de baja afinidad, estimulando la actividad de la misma enzima. También se han identificado los análogos de adenosina capaces de interaccionar como antagonistas con los receptores A1, A2a, A2b y A3.

Los antagonistas selectivos del receptor A2a tienen interés farmacológico debido a su reducido nivel de efectos secundarios. En el sistema nervioso central, los antagonistas de A2a pueden tener propiedades antideprimentes y estimular las funciones cognitivas. Por otra parte, los datos han mostrado que los receptores A2a están presentes con una alta densidad en los ganglios basales, conocidos por ser importantes en el control del movimiento. Por tanto, los antagonistas de A2a pueden mejorar el deterioro motor debido a enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, la demencia senil como en la enfermedad de Alzheimer, y las psicosis.

Se ha encontrado que los compuestos relacionados con xantina son antagonistas selectivos del receptor A1, y se ha encontrado que los compuestos de xantina y que no son de xantina tienen una alta afinidad por A2a con grados variables de selectividad A2a vs. A1. Los antagonistas del receptor de A2a de adenosina de triazolopirimidina se han descrito previamente, por ejemplo en el documento WO 95/01358; el documento US 5.565.460; el documento WO 97/05138; el documento WO 98/52568, el documento WO 01/92264, y el documento WO 03/032996.

Los antagonistas del receptor A2a de adenosina se han descrito por ser útiles en el tratamiento o prevención del Síndrome Extrapiramidal, la distonía, el síndrome de piernas inquietas (SPI) o el movimiento periódico de la extremidades durante el sueño (MPES) en el documento PCT/US03/40456, presentado el 17 de Diciembre de 2003, y se han descrito por ser útiles en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en el documento WO 02/055083.

Compendio de la invención

La descripción se refiere a compuestos que tienen la fórmula estructural I


o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde

R es R6-fenilo, R6-furanilo, R6-tienilo, R6-piridilo, R6- N-óxido de piridilo, R6-oxazolilo, R6-pirrolilo o cicloalquenilo;

R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en

H, alquilo y alcoxialquilo;

R6 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, -CF3, halógeno, -NO2, -CN, -NR7R8, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo;

R7 es H o alquilo;

R8 es H, alquilo, alquilC(O)- o alquil-SO2-;.

Z es R9,R10-arilo o R9,R10-heteroarilo;

R9 es alquenilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxi-alcoxi-alquilo-, (di-alcoxi)-alquilo, (hidroxi)-alcoxialquilo, R15-cicloalquilo, R15-cicloalquilalquilo, cicloalquil-oxi, cicloalquil-O-alcoxi, cianoalquilo, -C(O)R13, -N(R11)(R12), N(R11)(R12)-alquilo-, -C(O)N(R13)(R16), -alquilen-C(O)-N(R11)2, -C(O)-(R15-heterocicloalquilo), R15-heterocicloalquil-alquilo, R15-heterocicloalquil-alcoxi, R19-heteroarilo, CF3-alquilen-O-alquilo, CF3-hidroxialquilo, (CF3)(hidroxi)alcoxi, ciano-alcoxi, -alquilen-C(O)-O-alquilo, -SO2-N(alquilo)2, (cicloalquil)hidroxialquilo, (hidroxialquil)alcoxi, (dihidroxi)alquilo, (dihidroxi)alcoxi o -C(=NOR17)-CF3;

R10 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, hidroxi-alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxi-alcoxi-alquilo-, (di-alcoxi)-alquilo, (hidroxi)-alcoxialquilo, R15-cicloalquilo, R15-cicloalquilalquilo, cicloalquil-oxi, cicloalquil-O-alcoxi, alquil-SO2-, alquil-SO-, halo, -CN, cianoalquilo, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -C(O)R13, -O-alquilen-C(O)OR13, -C(O)O-alquilo, -N(R11)(R12), N(R11)(R12)-alquilo, N(R11)(R12)-alcoxi, -C(O)N(R13)(R16), R19-heteroarilo, R15-heterocicloalquilo, R15-heterocicloalquil-alquilo, R15-heterocicloalquil-alcoxi, R15-heterocicloalquil-oxi, CF3-alquilen-O-alquilo, CF3-hidroxialquilo, (CF3)(hidroxi)-alcoxi, ciano-alcoxi, -alquilen-C(O)-O-alquilo, -SO2-N(alquilo)2, (cicloalquil)hidroxialquilo, (hidroxi-alquil)alcoxi, (dihidroxi)alquilo, (dihidroxi)alcoxi, -C(=NOR17)-alquilo y -C(=NOR17)-CF3;

o un grupo R9 y un grupo R10 en átomos de carbono anulares adyacentes forman juntos -O-(CH2)2-O-, -CH2-O-(CH2)2-O-, -O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-, -O-(CH2)3-O-, -(CH2)3- o -CH2-CH=CH-, donde el anillo formado por los sustituyentes R9 y R10 y los átomos de carbono anulares a los que están anclados está sustituido con R16;

o un grupo R9 y un grupo R10 en átomos de carbono anulares adyacentes forman juntos -N(R11)-C(O)-O-, -N(R11)-C(O)-S- o -N(R12)-(CH2)2-.

o un grupo R9 y un grupo R10 en átomos de carbono anulares adyacentes forman juntos -(CH2)2CH(OR18)-, -CH2CH(OR18)CH2-, -(CH2)3CH(OR18)-, -(CH2)2CH(OR18)CH2-, -(CH2)2C(O)-, -CH2C(O)CH2-, -(CH2)3C(O)-, -(CH2)2C(O)CH2-, -O(CH2)2CH(OR18)- o -OCH2CH(OR18)CH2-, donde el anillo formado por los sustituyentes R9 y R10 y los átomos de carbono anulares a los que están anclados está sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con hidroxialquilo o alcoxialquilo;

cada uno de R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural


o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde

R es R6-fenilo, R6-furanilo, R6-tienilo, R6-piridilo, N-óxido de R6-piridilo, R6-oxazolilo, R6-pirrolilo o cicloalquenilo;

R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo y alcoxialquilo;

R6 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, -CF3, halógeno, -NO2, -CN, -NR7R8, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo;

R7 es H o alquilo;

R8 es H, alquilo, alquilC(O)- o alquil-SO2-;

Z es R9,R10-arilo o R9,R10-heteroarilo;

R9 es R19-heteroarilo;

R10 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, hidroxi-alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxi-alcoxi-alquilo-, (di-alcoxi)-alquilo, (hidroxi)-alcoxialquilo, R15-cicloalquilo, R15-cicloalquilalquilo, cicloalquil-oxi, cicloalquil-O-alcoxi, alquil-SO2-, alquil-SO-, halo, -CN, cianoalquilo, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -C(O)R13, -O-alquilen-C(O)OR13, -C(O)O-alquilo, -N(R11)(R12), M (R11)(R12)-alquilo, N(R11)(R12)-alcoxi, -C(O)N(R13)(R16), R19-heteroarilo, R15-heterocicloalquilo, R15-heterocicloalquil-alquilo, R15-heterocicloalquil-alcoxi, R15-heterocicloalquil-oxi, CF3-alquilen-O-alquilo, CF3-hidroxialquilo, (CF3)(hidroxi)alcoxi, ciano-alcoxi, -alquilen-C(O)-O-alquilo, -SO2-N(alquilo)2, (cicloalquil)hidroxialquilo, (hidroxialquil)alcoxi, (dihidroxi)alquilo, (dihidroxi)alcoxi, -C(=NOR17)-alquilo y -C(=NOR17)-CF3;

cada uno de R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo;

cada uno de R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)O-alquilo, (alcoxi)hidroxialquilo, alcoxialquil-C(O)-, -SO2alquilo, -alquilen-C(O)alquilo y -alquilen-C(O)O-alquilo;

R13 es H, alquilo o -CF3;

R15 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, -OH, alcoxi, alcoxialquilo y hidroxialquilo; o dos R15 sustituyentes, tomados junto con el carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)-;

R18 es H, alquilo, alcoxialquilo, OH o hidroxialquilo;

R17 es H o alquilo;

y

R19 es 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)N(R11)(R12) y -N(R11)2;

donde:

alquilo significa cadenas hidrocarbonadas alifáticas lineales o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono;
arilo significa un sistema anular aromático monocíclico o multicíclico que comprende 6 a 14 átomos de carbono;
heteroarilo significa un grupo heteroaromático de anillo sencillo, bicíclico o benzofusionado de 5 a 10 átomos que comprende de 2 a 9 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S, siempre que los anillos no incluyan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes;
heterocicloalquilo significa un anillo saturado de 4 a 7 átomos, donde 1 o 2 miembros anulares se seleccionan del grupo que consiste en O, S y NR13 y los átomos restantes son carbonos, no habiendo átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes en los anillos;
hidroxialquilo significa un grupo HO-alquilo- donde alquilo se define como antes;
alcoxi significa un grupo alquil-O- donde el grupo alquilo se describe como antes;
alquiltio significa un grupo alquil-S- donde el grupo alquilo se describe como antes, donde el enlace con el radical de origen es a través del azufre;
cicloalquilo significa un sistema anular monocíclico no aromático que comprende de 3 a 6 átomos de carbono;
halo es flúor, cloro, bromo o yodo;
(di-alcoxi)-alquilo significa una cadena alquílica sustituida con dos grupos alcoxi. (hidroxi)-alcoxialquilo significa una cadena alquílica sustituida con un grupo hidroxi y un grupo alcoxi;
(CF3)(hidroxi)alcoxi significa un grupo alcoxi sustituido con un grupo CF3 y un grupo hidroxi;
(cicloalquil)hidroxialquilo significa un grupo hidroxialquilo sustituido con un grupo cicloalquilo;
(dihidroxi)alquilo significa una cadena alquílica sustituida con 2 grupos hidroxi; y
(dihidroxi)alcoxi significa un grupo alcoxi sustituido con 2 grupos hidroxi.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R es R6-fenilo, R6-furanilo, R6-tienilo, R6-piridilo o R6-oxazolilo.

3. Un compuesto de la reivindicación 2, donde R6 es H, halógeno o alquilo.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R2, R3, R4 y R5 son cada uno H.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Z es R9,R10-fenilo.

6. Un compuesto de la reivindicación 5, donde R10 es 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, halo, -C(O)R13, alcoxi, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, y cianoalquilo.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 donde, R es R6-furanilo o R6-piridilo; R2, R3, R4 y R5 son cada uno H; y Z es R9,R10-fenilo; y R10 es o-fluoro.

8. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en


9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en un portador farmacéuticamente aceptable.

10. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar la depresión, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, las psicosis de origen orgánico, el trastorno con déficit de atención, el Síndrome Extrapiramidal, la distonía, síndrome de las piernas inquietas o el movimiento periodito de las extremidades durante el sueño.

11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de la reivindicación 1, y de 1 a 3 agentes distintos útiles para tratar la enfermedad de Parkinson en un portador farmacéuticamente aceptable.

12. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para su uso combinado con 1 a 3 agentes distintos seleccionados del grupo que consiste en L-DOPA, agonistas dopaminérgicos, inhibidores de la MAO-B, inhibidores de la DOPA descarboxilasa, e inhibidores de COMT, para tratar la enfermedad de Parkinson.

13. Un compuesto como se ha reivindicado en la reivindicación 1 para tratar la depresión, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, las psicosis de origen orgánico, el trastorno con déficit de atención, el Síndrome Extrapiramidal, la distonía, el síndrome de piernas inquietas o el movimiento periódico de las extremidades durante el sueño.


 

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