Antagonistas del receptor P2X3 para el tratamiento del dolor.

Un compuesto de fórmula estructural I:**Fórmula**

o sales farmacéuticamente aceptables, y enantiómeros individuales y diastereómeros del mismo, en la que:

X e Y representan, de manera independiente, N o CR1;

A representa un heterociclilo de cinco miembros seleccionado del grupo que consiste en

(CH2)noxazolilo, (CH2)nisoxazolilo y (CH2)ndihidro-10 isoxazolilo;

R1 representa H, alquilo C1-6, halógeno, (CH2)nCF3, cicloalquilo C3-10, CN, (CH2)nOR2, (CH2)nheterociclilo C5-10, (CH2)narilo C6-10 o alcoxi C1-6; estando dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos de alquilo C1-6, halógeno, hidroxilo, (CH2)nCF3 o CN;

R2 representa H, alquilo C1-6;

R3 representa CR2R4R5;

o R2 y R3 pueden combinarse con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo C5-10 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos de Ra;

R4 y R5 representan, de manera independiente, H, (CH2)nOR2, CHF2, (CH2)nheterociclilo C5-10, (CH2)narilo C6-10, cicloalquilo C3-10, alcoxi C1-6 o alquilo C1-6; estando dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos de Ra;

uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es arilo C6-10 o heterociclilo C5-10 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos de Ra;

o R6 y R7 pueden combinarse con un átomo de carbono del anillo para formar un espirociclo de 4 a 6 miembros; Ra representa alquilo C1-6, halógeno, -OR2, hidroxilo, (CH2)nCF3, -O-, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C5-10 o arilo C6- 10, estando dichos heterociclilo y arilo opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos de alquilo C1-6, halógeno, hidroxilo, (CH2)nCF3 o CN; y

n representa 0 a 4.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/012271.

Solicitante: MERCK SHARP & DOHME CORP.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 126 EAST LINCOLN AVENUE RAHWAY, NJ 07065-0907 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: VACCA, JOSEPH P., BURGEY, CHRISTOPHER, S., NGUYEN,DIEM,N, PAONE,DANIEL,V, POTTEIGER,CRAIG M.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D261/04 (que tienen un enlace doble entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D263/32 (con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D261/20 (condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D261/08 (con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)
google+ twitter facebook

Texto extraído del PDF original:

DESCRIPCIÓN

Antagonistas del receptor P2X3 para el tratamiento del dolor La invención se refiere, en general, a compuestos que actúan como moduladores, por ejemplo, antagonistas del receptor P2X3, a composiciones y a usos terapéuticos de los mismos. Antecedentes de la invención

Se ha atribuido a las purinas, que actúan a través de un purinorreceptor extracelular, la posesión de varios papeles fisiológicos y patológicos. (Véase Burnstock (1993) Drug Dev. Res. 28:195-206.) Los purinorreceptores (P2) se han clasificado, en general, como receptores de nucleótidos metabotrópicos o receptores ionotrópicos para los nucleótidos extracelulares. Se cree que los receptores de nucleótidos metabotrópicos (normalmente denominados P2Y o P2Y(n), donde "n" es un número entero subíndice que indica el subtipo) difieren de los receptores ionotrópicos (normalmente denominados P2Y o P2Yn) en que se basan en un medio fundamental diferente de transducción de señales transmembrana. Los receptores P2Y funcionan a través de un sistema acoplado a la proteína G, mientras que los receptores P2X son canales iónicos abiertos por ligando. Hasta la fecha, se han identificado al menos siete receptores P2X y las secuencias de ADNc que los codifican. El ADNc de P2X1 se clonó a partir de músculo liso del conducto deferente de rata (Valera et al. (1994) Nature 371:516- 519) y el ADNc de P2X2 se clonó a partir de células PC12 (Brake et al. (1994) Nature 371:519-523). Se han encontrado otros cinco receptores P2X en bibliotecas de ADNc en virtud de su similitud de secuencia con P2X1 y P2X2 - P2X3: Lewis et al. (1995) Nature 377:432-435, Chen et al. (1995) Nature 377:428-431; P2X4: Buell et al. (1996) EMBO J. 15:55-62, Seguela et al. (1996) J. Neurosci. 16:448-455, Bo et al. (1995) FEBS Lett. 375:129-133, Soto et al. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 93:3684-3688, Wang et al. (1996) Biochem. Biophys. Res. Commun. 220:196-202; P2X5: Collo et al. (1996) J. Neurosci. 16:2495-2507, Garcia-Guzman et al. (1996) FEBS Lett. 388:123- 127; P2X6: Collo et al. (1996), supra, Soto et al. (1996) Biochem. Biophys. Res. Commun. 223:456-460; P2X7: Surprenant et al. (1996) Science 272:735-738). Para comparar las secuencias de aminoácidos del receptor P2X de rata, véase Buell et al. (1996) Eur. J. Neurosci. 8:2221-2228.

Se sabe que los receptores purinérgicos, en particular, los receptores P2X, funcionan como canales iónicos homomultiméricos permeables a los cationes y, a veces, como canales heteroméricos que consisten en dos subtipos de receptores P2X diferentes (Lewis et al., Nature 377:432-435 (1995); Le et al., J. Neurosci. 18:7152-7159 (1998); Torres et al., Mol. Pharmacol. 54:989-993 (1998)). Las subunidades de P2X2 y P2X3 forman canales funcionales cuando se expresan solas, y también pueden formar un canal heteromultimérico funcional que tenga propiedades similares a las corrientes observadas en los canales sensoriales nativos cuando se expresan conjuntamente. Al menos un par de subtipos del receptor P2X, P2X2 y P2X3, funciona como canal heteromérico en las neuronas ganglionares nodosas de rata, donde presenta diferentes propiedades farmacológicas y electrofisiológicas (Lewis et al., supra (1995)).

Se sabe que los receptores P2X nativos forman canales catiónicos no selectivos, de activación rápida, tras la activación por ATP. En general, los canales formados por los receptores P2X tienen una alta permeabilidad al Ca2+ (P(Ca)/P(Na)). Con respecto a los receptores individuales, el receptor purinérgico P2X3 es un canal catiónico abierto por ligando que es permeable selectivamente a los cationes pequeños. Los ligandos conocidos para los receptores P2X incluyen nucleótidos naturales, por ejemplo, ATP, UTP, UDP, o nucleótidos sintéticos, por ejemplo, 2- metiltioATP. El ATP, además de su función como donante de energía intracelular, se reconoce ahora como un importante neurotransmisor o cotransmisor, en el sistema nervioso tanto central como periférico (Ralevic, V., et al., Pharmacol. Rev., 50:413-492 (1998)). Se libera de varios tipos de células, incluyendo las fibras nerviosas, tras la estimulación y produce diversos efectos sobre muchos tejidos mediante la activación de receptores de membrana específicos, entre los que se incluyen los purinorreceptores (receptor P2) (véase Burnstock, G., Pharmacol. Rev., 24:509-581 (1972); Burnstock, G., “Cell Membrane Receptor for Drugs and Hormones: A Multidisciplinary Approach”, editado por R. W. Straub y L. Bolid. Nueva York: Raven, 1978, pág. 107-118). Con respecto al receptor purinérgico P2X, los datos sugieren que el ATP es capaz de activar los receptores homoméricos P2X3 y los receptores heteroméricos P2X2/P2X3, donde funciona como un neurotransmisor excitatorio en el asta posterior de la médula espinal y en los aferentes primarios de los ganglios sensoriales. In vitro, se necesita la coexpresión de las subunidades de los receptores P2X2 y P2X3 para producir corrientes abiertas por ATP con las propiedades observadas en algunas neuronas sensoriales. Véase Lewis, et al. (1995) Nature 377:432-435. El ATP, y en menor medida, la adenosina, pueden estimular las terminaciones nerviosas sensoriales provocando un dolor intenso y un aumento notable de la descarga de los nervios sensoriales. De acuerdo con los datos de los que se dispone, el ATP liberado de las células dañadas puede provocar dolor mediante la activación de los receptores homoméricos P2X3 o los receptores heteroméricos P2X2/P2X3 expresados en las terminaciones nerviosas nociceptivas de los nervios sensoriales. Esto coincide con lo publicado sobre la inducción del dolor por el ATP aplicado intradérmicamente en el modelo humano basado en ampollas; la identificación del receptor que contiene P2X3 sobre las neuronas nociceptivas en la pulpa dental; y con lo publicado sobre que los antagonistas de P2X son analgésicos en modelos animales. Hasta la fecha, los datos de las investigaciones sugieren que el mecanismo mediante el cual la activación inducida por ATP de los receptores purinérgicos P2X sobre las terminaciones nerviosas ganglionares de la raíz posterior de la médula espinal y sobre las neuronas cerebrales produce una sensación dolorosa es mediante la estimulación de la liberación de glutamato, un neurotransmisor clave que participa en la señalización nociceptiva.

Recientemente, también se ha demostrado que la alteración del gen del receptor P2X3 produce una reducción de la sensibilidad a estímulos químicos nocivos y una reducción del dolor. También se han demostrado los efectos nociceptivos del ATP administrado exógenamente y los agonistas del receptor que contiene P2X en animales de laboratorio. Véase Bland-Ward et al., Dr. J. Pharmacol. 122:366-371 (1997); Hamilton et al., Br. J. Phamacol.

126:326-332 (1999). Las acciones nociceptivas periféricas de la activación de P2X y la estimulación del receptor que contiene P2X espinal también contribuyen a la nocicepción, según lo indicado por la capacidad de los agonistas del receptor P2 administrados por vía intratecal (i.t.) para aumentar la sensibilidad a estímulos nocivos agudos y persistentes en roedores. Véase Driessen et al., Brain Res. 666:182-188 (1994); Tsuda et al., Br. J. Pharmacol. 127:449-4S6 (1999); Tsuda et al., Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504 (1999). Recientemente, también se ha informado que, en ratas, tras una lesión nerviosa por constricción crónica, se produce un aumento selectivo, mediado por el receptor P2, en la excitabilidad neuronal ectópica que se localiza en los aferentes sensoriales dañados. Véase Chen et al., NeuroReport 10:2779-2782 (1999). Este papel en la transmisión del dolor coincide con la observación de que la expresión del receptor P2X3 de rata se encuentra principalmente en un subconjunto de neuronas de los ganglios sensoriales, que participan en la transmisión del dolor. Véase Chen et al., Nature 377:428-430 (1995); Vulchanova et

al., Neuropharmacol. 36:1229-1242 (1997). Véanse también los documentos US20080004442, US200700409609, WO2007041087, WO2006119504, WO200112627, WO2007001973 y WO2007010553. En conjunto, la localización funcional e inmunohistoquímica de los receptores que contienen P2X3 (P2X3 y/o P2X2/3) sobre los nervios sensoriales indica que estos receptores P2X pueden tener un papel fundamental en la mediación de de los efectos nociceptivos del ATP. Por lo tanto, los compuestos que bloquean o inhiben la activación de los receptores P2X3 sirven para bloquear el estímulo de dolor. Además, los antagonistas del receptor de los compuestos que normalmente activan el receptor P2X3 y/o los canales heteroméricos P2X2/P2X3, tales como el ATP, podrían bloquear correctamente la transmisión del dolor. De hecho, los moduladores de los receptores P2X, por ejemplo, el receptor P2X3, pueden ser útiles como analgésicos.

Además, los compuestos que bloquean o inhiben la activación de los receptores P2X3 también sirven para tratar enfermedades, afecciones y trastornos genitourinarios, gastrointestinales y respiratorios, o los antagonistas del receptor de compuestos que normalmente activan el receptor P2X3 y/o los canales heteroméricos P2X2/P2X3, tales como el ATP, son útiles para el tratamiento de enfermedades, afecciones y trastornos genitourinarios, gastrointestinales y respiratorios. Burnstock (1999) J. Anatomy 194:335-342; y Ferguson et al. (1997) J. Physiol. 505:503-511 desvelan que se han encontrado subunidades del receptor P2X en aferentes del urotelio de la vejiga de roedores y seres humanos. Estos datos sugieren que se puede liberar ATP de las células epiteliales/endoteliales de la vejiga urinaria o de otros órganos huecos como resultado de una distensión. El ATP liberado de esta manera puede participar en el transporte de la información a las neuronas sensoriales ubicadas en los componentes subepiteliales, por ejemplo, la lámina propia suburotelial (Namasibayam, et al. (1999) BJU Intl. 84:854-860). Se han estudiado los receptores P2X en una serie de neuronas que incluyen las neuronas sensoriales, simpáticas, parasimpáticas, mesentéricas y centrales (Zhong, et al. (1998) Br. J. Pharmacol. 125:771-781). Estos estudios indican que los receptores purinérgicos desempeñan un papel en la neurotransmisión aferente desde la vejiga y que los moduladores de los receptores P2X pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos de la vejiga, y en otras enfermedades y afecciones genitourinarias. Los receptores P2X3 han mostrado expresarse en el colon humano, y se expresan a niveles más altos en el colon inflamado que en el colon normal (Y. Yiangou et al, Neurokastroenterol Mot (2001) 13:365-69). Los receptores P2X3 también se han implicado en la detección de la distensión o la presión intraluminal del intestino y el inicio de las contracciones reflejas (X. Bian et al. J. Physiol (2003) 551.1:309-22), y esto se ha relacionado con la colitis (G. Wynn et al., Am J. Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287:G647-57).

Los receptores P2X3 también han mostrado expresarse en los cuerpos neuroepiteliales pulmonares (NEB), implicando al receptor en la transmisión del dolor en los pulmones (Inge Brouns et al., Am J. Respir Cell Mol Biol (2000) 23:52061). Además, se han implicado a los receptores P2X2 y P2X3 en la detección del pO2 en los NEB pulmonares (W. Rong et al., J. Neurosci (2003) 23(36):11315-21).

Sin embargo, la utilidad de los ligandos purinérgicos disponibles para evaluar el papel de los subtipos del receptor P2 individual en la fisiología de los mamíferos se ha visto complicada por la susceptibilidad de los agonistas del receptor P2 a sufrir degradación enzimática. Además, el estudio del papel de un receptor P2X individual se ha visto dificultado por la ausencia de agonistas y antagonistas específicos de subtipo de receptor.

Por consiguiente, el estado de la técnica requiere una investigación de métodos y/o compuestos que proporcionen la capacidad para regular o controlar los receptores P2X, por ejemplo, P2X3, debido a que el control de dichos receptores proporcionará la capacidad de reducir al mínimo el dolor en pacientes que necesiten dicho tratamiento. Además, con fines tanto de investigación como terapéuticos, existe la necesidad en la técnica de agonistas y antagonistas específicos para cada subtipo de receptor P2X y, en particular, agentes que sean eficaces in vivo, así como métodos de identificación de compuestos agonistas y antagonistas específicos de los purinorreceptores.

La presente invención se dirige a superar algunas de las desventajas anteriormente mencionadas, proporcionando nuevos antagonistas del receptor P2X3 que desempeñen un papel fundamental en el tratamiento de los estados patológicos asociados con el dolor, en particular, con el dolor periférico, el dolor inflamatorio o el dolor por lesión tisular, que se pueden tratar usando un modulador de la subunidad del receptor P2X3.

El documento WO 2007/020194 desvela derivados de piperidina y piperazina como antagonistas de P2X3. Sumario de la invención

La presente invención se refiere a nuevos antagonistas del receptor de tipo P2X3 de fórmula estructural I: o sales farmacéuticamente aceptables, y enantiómeros individuales y diastereómeros de los mismos, en la que: X e Y representan, de manera independiente, N o CR1; A representa un heterociclilo de cinco miembros seleccionado del grupo que consiste en (CH2)noxazolilo, (CH2)nisoxazolilo y (CH2)ndihidro-isoxazolilo; R1 representa H, alquilo C1-6, halógeno, (CH2)nCF3, cicloalquilo C3-10, CN, (CH2)nOR2, (CH2)nheterociclilo C5-10, (CH2)narilo C6-10 o alcoxi C1-6; estando dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos de alquilo C1-6, halógeno, hidroxilo, (CH2)nCF3 o CN; R2 representa H, alquilo C1-6; R3 representa CR2R4R5; o R2 y R3 pueden combinarse con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo C5-10 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos de Ra; R4 y R5 representan, de manera independiente, H, (CH2)nOR2, CHF2, (CH2)nheterociclilo C5-10, (CH2)narilo C6-10, cicloalquilo C3-10, alcoxi C1-6 o alquilo C1-6; estando dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos de Ra; uno de R6 y R7 es hidrógeno, y el otro es arilo C6-10 o heterociclilo C5-10 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos de Ra; o R6 y R7 pueden combinarse con un átomo de carbono del anillo para formar un espirociclo de 4 a 6 miembros; Ra representa alquilo C1-6, halógeno, -OR2, hidroxilo, (CH2)nCF3, -O-, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C5-10 o arilo C6- 10, estando dichos heterociclilo y arilo opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos de alquilo C1-6, halógeno, hidroxilo, (CH2)nCF3 o CN; y n representa 0 a 4.

La presente invención también se refiere a composiciones y a métodos de uso de los compuestos desvelados en el presente documento. Estas y otras realizaciones de la presente invención serán fácilmente producidas por los expertos habituales en la materia a la vista de la divulgación del presente documento.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a nuevos antagonistas del receptor de tipo P2X3 de fórmula estructural I, que son útiles en el tratamiento del dolor y de enfermedades asociadas con el dolor.

Una realización de la presente invención se realiza cuando X e Y no son N a la vez y el resto de variables son como se han descrito anteriormente. Otra realización de la presente invención se realiza cuando tanto X como Y son CH y el resto de variables son como se han descrito anteriormente. Otra realización de la presente invención se realiza cuando X es N e Y es CH y el resto de variables son como se han descrito anteriormente.

Otra realización de la presente invención se realiza cuando A es isoxazolilo y el resto de variables son como se han descrito anteriormente. Otra realización de la presente invención se realiza cuando A es dihidro-isoxazolilo y el resto de variables son como se han descrito anteriormente.

Otra realización de la presente invención se realiza cuando A es oxazolilo y el resto de variables son como se han descrito anteriormente. Otra realización de la presente invención se realiza cuando A está ligado al anillo de fenilo a través de un átomo de nitrógeno y el resto de variables son como se han descrito anteriormente. Otra realización de la presente invención se realiza cuando A está ligado al anillo de fenilo a través de un átomo de carbono y el resto de variables son como se han descrito anteriormente.

Otra realización de la presente invención se realiza cuando el R2 es hidrógeno, y tanto R4 como R5 en R3 son alquilo C1-6 y el resto de variables son como se han descrito anteriormente. Otra realización de la presente invención se realiza cuando el R2 es hidrógeno y uno de R4 y R5 en R3 es alquilo C1-6 y el otro es heterociclilo C5-10, estando dicho heterociclilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos de Ra y el resto de variables son como se han descrito anteriormente. Otra realización más de la presente invención se realiza cuando R6 y/o R7 son sustituyentes en los átomos de carbono del anillo. Una subrealización de la presente invención se realiza cuando uno de R6 y R7 es hidrógeno, y el otro es heterociclilo C5-10 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos de Ra.

Otra realización más de la presente invención se realiza cuando uno de R6 y R7 es un sustituyente en el átomo de nitrógeno del anillo y el resto de variables son como se han descrito anteriormente. Otra realización de la presente invención se realiza con un compuesto de fórmula II: o sales farmacéuticamente aceptables, y enantiómeros individuales y diastereómeros de los mismos, en la que X, A, R1, R3, R6 y R7 son como se han descrito previamente. Una subrealización de fórmula II se realiza cuando A es isoxazolilo. Otra subrealización de fórmula II se realiza cuando A es dihidro-isoxazolilo. Otra subrealización de fórmula II se realiza cuando A es oxazolilo. Otra subrealización de fórmula II se realiza cuando A es oxadiazolilo. Otra subrealización de fórmula II se realiza cuando X es nitrógeno. Otra subrealización más de fórmula II se realiza cuando X es CH.

Otra realización más del compuesto de fórmula II se realiza cuando A es isoxazolilo, uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es arilo C6-10, o heterociclilo C5-10 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos de Ra, X es nitrógeno, R3 es CHR4R5, y uno de R4 y R5 es alquilo C1-6 y el otro es arilo C6-10, o heterociclilo C5-10, estando dichos arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos de Ra. Una subrealización de la presente invención se realiza cuando dichos arilo y heterociclilo de R4, R5, R6 y R7 se seleccionan del grupo que consiste en fenilo, naftilo, furanilo, piperonilo, oxazolilo, oxadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y tiazolilo, preferentemente fenilo o piridilo. Otra subrealización más del compuesto de fórmula II se realiza cuando A es isoxazolilo, y R6 y R7 se combinan con un átomo de carbono del anillo al que están unidos para formar un espirociclo de 4 a 6 miembros. Otra realización del compuesto de fórmula II se realiza cuando A es dihidro-isoxazolilo, uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es arilo C6-10 o heterociclilo C5-10 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos de Ra, X es nitrógeno, R3 es CHR4R5, y uno de R4 y R5 es alquilo C1-6 y el otro es arilo C6-10 o heterociclilo C5-10, estando dichos arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos de Ra. Una subrealización de la presente invención se realiza cuando dichos arilo y heterociclilo de R4, R5, R6 y R7 se seleccionan del grupo que consiste en fenilo, naftilo, furanilo, piperonilo, oxazolilo, oxadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y tiazolilo, preferentemente fenilo o piridilo.

Otra subrealización más del compuesto de fórmula II se realiza cuando A es dihidro-isoxazolilo, y R6 y R7 se combinan con un átomo de carbono del anillo al que están unidos para formar un espirociclo de 4 a 6 miembros. Otra realización del compuesto de fórmula II se realiza cuando A es oxazolilo, uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es arilo C6-10 o heterociclilo C5-10 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos de Ra, X es nitrógeno, R3 es CHR4R5, y uno de R4 y R5 es alquilo C1-6 y el otro es arilo C6-10 o heterociclilo C5-10, estando dichos arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos de Ra. Una subrealización de la presente invención se realiza cuando dichos arilo y heterociclilo de R4, R5 R6 y R7 se seleccionan del grupo que consiste en fenilo, naftilo, furanilo, piperonilo, oxazolilo, oxadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y tiazolilo, preferentemente fenilo o piridilo.

Otra subrealización más del compuesto de fórmula II se realiza cuando A es dihidro-isoxazolilo, y R6 y R7 se combinan con un átomo de carbono del anillo al que están unidos para formar un espirociclo de 4 a 6 miembros. Otra realización más del compuesto de fórmula II se realiza cuando A es isoxazolilo, uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es arilo C6-10 o heterociclilo C5-10 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos de Ra, X es CH, R3 es CHR4R5 y uno de R4 y R5 es alquilo C1-6 y el otro es arilo C6-10 o heterociclilo C5-10, estando dichos arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos de Ra. Una subrealización de la presente invención se realiza cuando dichos arilo y heterociclilo de R4, R5, R6 y R7 se seleccionan del grupo que consiste en fenilo, naftilo, furanilo, piperonilo, oxazolilo, oxadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y tiazolilo, preferentemente fenilo o piridilo. Otra realización del compuesto de fórmula II se realiza cuando A es dihidro-isoxazolilo, uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es arilo C6-10 o heterociclilo C5-10 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos de Ra, X es CH, R3 es CHR4R5, y uno de R4 y R5 es alquilo C1-6 y el otro es arilo C6-10 o heterociclilo C5-10, estando dichos arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos de Ra. Una subrealización de la presente invención se realiza cuando dichos arilo y heterociclilo de R4, R5, R6 y R7 se seleccionan del grupo que consiste en fenilo, naftilo, furanilo, piperonilo, oxazolilo, oxadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y tiazolilo, preferentemente fenilo o piridilo.

Otra realización del compuesto de fórmula II se realiza cuando A es oxazolilo, uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es arilo C6-10 o heterociclilo C5-10 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos de Ra, X es CH, R3 es CHR4R5, y uno de R4 y R5 es alquilo C1-6 y el otro es arilo C6-10 o heterociclilo C5-10, estando dichos arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos de Ra. Una subrealización de la presente invención se realiza cuando dichos arilo y heterociclilo de R4, R5 R6 y R7 se seleccionan del grupo que consiste en fenilo, naftilo, furanilo, piperonilo, oxazolilo, oxadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y tiazolilo, preferentemente fenilo o piridilo. Una realización adicional del compuesto de fórmula II se realiza cuando A se selecciona del grupo que consiste en: en las que R6 y R7 son como se han descrito anteriormente. Una subrealización de la presente invención se realiza cuando A es preferentemente En la siguiente Tabla 1, se encuentran ejemplos de los compuestos de la presente invención.

Tabla 1

Ejemplo

Estructura

EM (M+1)

1

445,2351

2

443,9

3

386,1878

4

482,2013

5

498,1954

6

500,1925

7

532,197

8

473,2374

9

463,1948

10

452,9

11

441,23

12

495,1992

13

434,1989

14

482,2014

15

513,2111

16

416,2083

17

462,2007

18

499,1764

19

424,3

20

470,2003

21

484,2164

22

445,2039

23

482,2014

24

493,1837

25

482,1795

26

472,2431

27

444,209

28

410,1872

29

424,1988

30

417,8

31

494,2069

32

521,1734

33

424,2045

35

490,2333

36

482,2011

37

427,2126

38

504,2076

39

563,2078

40

444,2115

41

550,1855

42

432,2

44

428,1732

45

452,1539

46

498,1946

47

428,1732

48

437,8

49

481,1873

51

500,1887

52

445,2034

53

428,1733

54

458,2267

55

500,1926

56

498,1812

57

417,8

58

409,229

59

507,1572

60

432,2085

61

395,2134

62

432,2102

63

381,2005

64

502,1454

65

486,1819

66

417,2033

67

411,1807

68

432,209

69

434,1878

70

486,2598

71

444,2095

72

411,1784

73

448,204

74

418,8

75

476,2358

77

460,2031

78

444,2089

79

482,2013

80

432,2087

81

448,2035

82

476,2343

83

452,1557

85

418,8

86

498,1959

87

432,209

88

446,2244

89

498,2191

90

495,1998

91

498,197

92

548,1

93

515,1

94

532

95

536,1

96

471

97

482

98

498

99

532,1

100

556

101

548

102

550,1

103

517

104

535

105

535

106

482

107

552

108

553

109

471,4

110

499,4

111

552

112

532,1

114

515,3

115

486

116

502,2

117

550

118

482,2

119

454,1998

120

501,4

121

501,3

122

482,1

123

550

124

501,2

125

531,1989

126

503

127

514,4

128

501,2

129

551

130

536

131

481,2

132

484

133

501

134

549

135

481

136

536

137

549

138

502

139

501

140

419,1

141

569

142

502

143

511,3

144

482,4

145

559,1136

146

549,3

147

482

148

549,4

149

465,1

151

499

152

501,2

153

536

154

514,2

155

468,2

156

498,3

157

535,2

158

487,3

159

418,3

160

481,3

161

542,1801

162

481,3

163

548

164

549

165

458,2

166

481,3

168

554

169

533

170

416,2

171

498

172

495,4

173

485,4

174

518

175

485,2

177

557

178

498

179

485,9

180

550,1

181

535,2

182

471,4

183

511,5

185

492,3

186

559,1142

187

484,1

188

494,3

189

468,3

192

510,2

193

500,1

194

480,2

195

517,3

196

532

197

432,3

198

491,3

199

448,3

200

467,2

201

543

202

446,2

203

468,3

204

430

205

464

206

430,3

207

457,2

208

530,5

209

468,2

210

480,2

211

468,2

212

468,1

213

486,3

214

467,2

215

515

217

482

218

534,2

219

468,2

220

551,18

221

565,195

222

499

223

548,9

224

418

225

417

235

488,1763

236

443,2124

o sales farmacéuticamente aceptables, y enantiómeros individuales y diastereómeros de los mismos. Son ejemplos de dichos compuestos:

N-[(1R)-1-(5-fluoro-1-oxidopiridin-2-ilo)etil]-3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3- il]benzamida; 3-(5-metilpiridin-2-il)-N-{(1R)-1-[1-oxido-6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3- il]benzamida; 4’-metil-5-(5-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-en-7-il)-N-[(1R)-1-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)etil]bifenil-3-carboxamida;

N-[(1R)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metilpiridin-2-il)-5-(5-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-en-7-ilo)benzamida; 2’-fluoro-4’-metil-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-N-[(1R)-1-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)etil]bifenil-3- carboxamida; N-[(3,5-difluoropiridin-2-il)metil]-3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzamida; 3-(5-cloropiridin-2-il)-N-[(1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzamida; N-[(1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-hidroxi-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-5-(5-metilpiridin-2- il)benzamida; N-[(1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzamida; 3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometilo)piridin-3- il]etil}benzamida; N-[(1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5R)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzamida; 3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5R)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometilo)piridin-3- il]etil}benzamida; 3-(5-metilpiridin-2-il)-5-(1,3-oxazol-2-il)-N-{(1R)-1-[1-oxido-6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida;

N-[(1R)-1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-3-(5-metilpiridin-2-il)-5-(1,3-oxazol-2-ilo)benzamida; o sales farmacéuticamente aceptables, y enantiómeros individuales y diastereómeros de los mismos. Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R1, R5 etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente, su definición cada vez que aparece es independiente de cualquier otra aparición. Además, solo se permiten combinaciones de sustituyentes o variables si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Cuando Ra es -O- y está unido a un átomo de carbono, se refiere a un grupo carbonilo y cuando está unido a un átomo de nitrógeno (por ejemplo, átomo de nitrógeno de un grupo piridilo) o un átomo de azufre, se refiere a un N- óxido y grupo sulfóxido, respectivamente. Como se usa en el presente documento, "alquilo" engloba grupos que tienen el prefijo "alq" tal como, por ejemplo, alcoxi, alcanoílo, alquenilo y alquinilo, y significa cadenas de carbono que pueden ser lineales o ramificadas, o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo y heptilo. "Alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo, lineal, ramificado o cíclico, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo, propenilo, butenilo y ciclohexenilo. Preferentemente, alquenilo es alquenilo C2-C6. El alquinilo preferido es alquinilo C2-C6.

“Alquenilo”, “alquinilo” y otros términos similares incluyen cadenas de carbono que contienen al menos un enlace C- C insaturado. Como se usa en el presente documento, "fluoroalquilo" se refiere a un sustituyente alquilo como se describe en el presente documento que contiene al menos un sustituyente flúor. El término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo saturado que contiene un anillo que tiene un número especificado de átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

El término "C1-6" incluye alquilos que contienen 6, 5, 4, 3, 2 o 1 átomo de carbono. El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, incluye un grupo alquilo conectado al átomo de conexión oxi. El término "alcoxi" también incluye grupos alquiléter, donde el término "alquilo" se ha definido anteriormente y "éter" significa dos grupos alquilo con un átomo de oxígeno entre ellos. Los ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, metoximetano (también denominado "dimetiléter") y metoxietano (también denominado "etilmetiléter"). Como se usa en el presente documento, "arilo" pretende significar cualquier anillo de átomos de carbono monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 miembros en cada anillo, en el que al menos un anillo es aromático. Los ejemplos de dichos elementos arilo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo o bifenilo. El término heterociclo, heterociclilo o heterocíclico, como se usa en el presente documento, representa un anillo heterocíclico monocíclico estable de 5 a 7 miembros o bicíclico estable de 8 a 11 miembros que está bien saturado o insaturado, y que consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensado a un anillo de benceno. El anillo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé lugar a una estructura estable. El término heterociclo o heterocíclico incluye restos heteroarilo. Los ejemplos de dichos elementos heterocíclicos incluyen, pero sin limitación, azepinilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzofurazanilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinolinilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilsulfona, 1,3-dioxolanilo, furilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperdinilo, 2-oxopirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, piridilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tienofurilo, tienotienilo y tienilo. Una realización de los ejemplos de dichos elementos heterocíclicos incluye, pero sin limitación, azepinilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzofurazanilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinolinilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilsulfona, furilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperdinilo, 2- oxopirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, piridilo, 2-piridinonilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiazolilo, tiazolinilo, tienofurilo, tienotienilo, tienilo y triazolilo.

En ciertas realizaciones, el grupo heterocíclico es un grupo heteroarilo. Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a grupos que tienen de 5 a 14 átomos en el anillo, preferentemente 5, 6, 9 o 10 átomos en el anillo; que tiene 6, 10 o 14 electrones π compartidos en una disposición cíclica; y que tiene, además de átomos de carbono, entre uno y aproximadamente tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazoílo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo e isoxazolilo. En otras determinadas realizaciones, el grupo heterocíclico está condensado a un grupo arilo o heteroarilo. Los ejemplos de dichos heterociclos condensados incluyen, sin limitación, tetrahidroquinolinilo y dihidrobenzofuranilo. El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique, representa un sistema de anillos monocíclicos estables de 5 a 7 miembros o un sistema de anillos heterocíclicos bicíclicos condensados estables de 9 a 10 miembros que contiene un anillo aromático, pudiendo estar cualquiera de sus anillos saturado, tal como piperidinilo, parcialmente saturado o insaturado, tal como piridinilo, y que consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensado con un anillo de benceno. El anillo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono, dando lugar a una estructura estable. Los ejemplos de dichos grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, bencimidazol, bencisotiazol, bencisoxazol, benzofurano, benzotiazol, benzotiofeno, benzotriazol, benzoxazol, carbolina, cinolina, furano, furazano, imidazol, indazol, indol, indolizina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, quinazolina, quinolina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazina, triazol y los N- óxidos de los mismos . Los ejemplos de heterocicloalquilos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolinilo, pirrolidin-2-ona, piperidin-2-ona y tiomorfolinilo.

El término "heteroátomo" significa O, S o N, seleccionados de manera independiente. Un resto que está sustituido es aquel en el que se han sustituido uno o más átomos de hidrógeno de manera independiente con otro sustituyente químico. Como ejemplo no limitante, los fenilos sustituidos incluyen 2- fluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 2,4-difluoro-3-propilfenilo. Como otro ejemplo no limitante, los n- octilos sustituidos incluyen 2,4-dimetil-5-etil-octilo y 3-ciclopentiloctilo. En dicha definición, se incluyen metilenos (-CH2-) sustituidos con oxígeno para formar carbonilo (-CO-). A menos que se indique lo contrario, como se emplea en el presente documento, cuando un resto (por ejemplo, cicloalquilo, hidrocarbilo, arilo, alquilo, heteroarilo, heterocíclico, urea, etc.) se describe como "opcionalmente sustituido", pretende significar que el grupo tiene opcionalmente de uno a cuatro, preferentemente de uno a tres, más preferentemente uno o dos, sustituyentes que no son hidrógeno. Los sustituyentes adecuados incluyen, sin limitación, grupos halo, hidroxi, oxo (por ejemplo, un -CH- anular sustituido con oxo es -C(O)-), nitro, halohidrocarbilo, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, amino, acilamino, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, aminoalquilo, acilo, carboxi, hidroxialquilo, alcanosulfonilo, arenosulfonilo, alcanosulfonamido, arenosulfonamido, aralquilsulfonamido, alquilcarbonilo, aciloxi, ciano y ureido. Los sustituyentes preferidos, que en sí mismos no se sustituyen más (a menos que se indique expresamente lo contrario) son: (a) halo, ciano, oxo, carboxi, formilo, nitro, amino, amidino, guanidino y (b) alquilo C1-C6 o alquenilo o arilalquilimino, carbamoílo, azido, carboxamido, mercapto, hidroxi, hidroxialquilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilo C1-C8, SO2CF3, CF3, SO2Me, alquenilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, ariloxicarbonilo, acilo C2-C8, acilamino C2-C8, alquiltio C1-C8, arilalquiltio, ariltio, alquilsulfinilo C1-C8, arilalquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo C1-C8, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, N-carbamoílo C0-C6, N,N- dialquilcarbamoílo C2-C15, cicloalquilo C3-C7, aroílo, ariloxi, arilalquiléter, arilo, arilo condensado a un cicloalquilo o heterociclo u otro anillo arilo, heterociclo C3-C7, o cualquiera de estos anillos condensados o espiro-condensados a un cicloalquilo, heterociclilo o arilo, en el que cada uno de los anteriores está además opcionalmente sustituido con uno más restos enumerados en (a) anterior.

"Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "mamífero" o "mamíferos" incluye seres humanos, así como animales tales como perros, gatos, caballos, cerdos y ganado. Como se usa en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones anexas, las formas en singular "un", "uno/una" y "el/la" incluyen las referencias en plural a menos que el contenido indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un cebador" incluye dos o más de dichos cebadores, la referencia a un "aminoácido" incluye más de uno de dichos aminoácidos, y similares. Las expresiones "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" significan una concentración del modulador del complejo del receptor P2X suficiente para inhibir o potenciar el efecto del complejo del receptor P2X.

"Dolor" significa la sensación más o menos localizada de malestar, sufrimiento o agonía producto de la estimulación de terminaciones nerviosas especializadas. Hay muchos tipos de dolor, incluyendo, pero sin limitación, dolores súbitos, dolores fantasma, dolores fulgurantes, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor regional complejo, neuralgia, neuropatía, dolor por daño tisular y similares (“Dorland's Illustrated Medical Dictionary”, 28ª Edición, W. B. Saunders Company, Filadelfia, Pa.). El objetivo del tratamiento del dolor es reducir el grado o la gravedad del dolor percibido por un sujeto en tratamiento. "Tratar" o "tratamiento" de un estado patológico incluye: 1) prevenir el estado patológico, es decir, hacer que los síntomas clínicos del estado patológico no se desarrollen en un sujeto que pueda estar expuesto o predispuesto al estado patológico, pero que todavía no experimenta ni presenta síntomas del estado patológico; 2) inhibir el estado patológico, es decir, detener el desarrollo del estado patológico o de sus síntomas clínicos; 3) o aliviar el estado patológico, es decir, provocar la regresión temporal o permanente del estado patológico o de sus síntomas clínicos. Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o más dobles enlaces y pueden dar lugar a isómeros cis/trans, así como a otros isómeros conformacionales. La presente invención incluye todos los posibles isómeros, así como las mezclas de dichos isómeros, a menos que se indique específicamente lo contrario. Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden darse como racematos, mezclas racémicas, enantiómeros sencillos, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales.

Se entenderá que, como se usan en el presente documento, las referencias a los compuestos de fórmula estructural I también pretenden incluir las sales farmacéuticamente aceptables, así como las sales que no son farmacéuticamente aceptables cuando estas se usan como precursores para los compuestos libres o en otras manipulaciones sintéticas.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente se puede preparar convenientemente a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales obtenidas a partir de dichas bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre (ico y oso), férricas, ferrosas, litio, magnesio, manganeso (ico y oso), potasio, sodio, cinc y sales similares. Las sales obtenidas a partir de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, así como aminas cíclicas y aminas sustituidas tales como aminas de origen natural y sintetizadas sustituidas. Otras bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables, a partir de las que se pueden formar sales, incluyen resinas de intercambio iónico, tales como, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2- dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y trometamina.

Cuando el compuesto de la presente invención es básico, su sal correspondiente se puede preparar convenientemente a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos incluyen, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden compuestos de la invención (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) como principio activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, uno o más agentes terapéuticos o adyuvantes adicionales. Dichos agentes terapéuticos adicionales pueden incluir, por ejemplo, i) agonistas o antagonistas de opiáceos; ii) antagonistas de los canales del calcio; iii) agonistas o antagonistas del receptor 5HT; iv) antagonistas de los canales del sodio; v) agonistas o antagonistas del receptor de NMDA; vi) inhibidores selectivos de COX-2; vii) antagonistas de NK1; viii) fármacos antiinflamatorios no esteroideos ("AINE"); ix) inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ("ISRS") y/o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina ("ISRSN"); x) fármacos antidepresivos tricíclicos; xi) moduladores de norepinefrina; xii) litio; xiii) valproato; xiv) neurontina (gabapentina); xv) pregabalina y xvi) bloqueadores de los canales del sodio. Las presentes composiciones incluyen composiciones adecuadas para la administración oral, rectal, tópica y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá del hospedador en particular, y de la naturaleza y la gravedad de las afecciones para las que se esté administrando el principio activo. Las composiciones farmacéuticas se pueden presentar cómodamente en una forma de dosificación unitaria, y se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los presentes compuestos y composiciones son útiles para el tratamiento de síndromes de dolor crónico, visceral, inflamatorio y neuropático. Son útiles para el tratamiento del dolor producido como consecuencia de una lesión neural traumática, compresión o atrapamiento neural, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, neuropatía de fibras pequeñas y neuropatía diabética. Los presentes compuestos y composiciones también son útiles para el tratamiento de la lumbalgia crónica, dolor del miembro fantasma, dolor pélvico crónico, dolor por neuroma, síndrome del dolor regional complejo, dolor artrítico crónico y neuralgias relacionadas, y dolor asociado con el cáncer, la quimioterapia, el VIH y la neuropatía inducida por el tratamiento del VIH. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar como anestésicos locales. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento del síndrome del intestino irritable y trastornos relacionados, así como la enfermedad de Crohn. Los presentes compuestos tienen usos clínicos para el tratamiento de la epilepsia y las convulsiones tónicas parciales y generalizadas. También son útiles para la neuroprotección en condiciones isquémicas causadas por apoplejía o traumatismo neural, y para tratar la esclerosis múltiple. Los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de las taquiarritmias. Además, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos, incluyendo los trastornos del estado de ánimo tales como depresión o, más concretamente, los trastornos depresivos, por ejemplo, los trastornos de depresión mayor de un solo episodio o recurrentes y los trastornos distímicos, o trastornos bipolares, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a determinados animales, fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés, incluyendo trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula I en la fabricación de un medicamento para tratar el dolor y otras enfermedades asociadas con el dolor.

Además de los primates, tales como los seres humanos, se puede tratar otros varios mamíferos de acuerdo con el método de la presente invención. Por ejemplo, se pueden tratar mamíferos, entre los que se incluyen, pero sin limitación, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayas, ratas u otras especies como bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, roedores tales como ratones. Sin embargo, el método también se puede poner en práctica en otras especies tales como especies de aves (por ejemplo, pollos). Se apreciará que, para el tratamiento de la depresión o la ansiedad, se puede usar un compuesto de la presente invención en combinación con otros agentes antidepresivos o ansiolíticos, tales como los inhibidores de la recaptación de la norepinefrina, los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS), los inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO), los inhibidores reversibles de la monoamino oxidasa (IRMAO), los inhibidores de la recaptación de la serotonina y la noradrenalina (IRSN), los antagonistas del α-adrenorreceptor, antidepresivos atípicos, benzodiacepinas, agonistas o antagonistas de 5-HT1A, especialmente agonistas parciales de 5-HT1A, antagonistas del receptor de la neuroquinina-1, antagonistas del factor de liberación de la corticotropina (CRF) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Además, se entiende que los compuestos de la presente invención se pueden administrar a niveles de dosis eficaces profilácticamente para prevenir las afecciones y los trastornos anteriormente citados, así como para prevenir otras afecciones y otros trastornos asociados con la actividad de los canales del calcio.

Para un uso tópico, se pueden usar cremas, pomadas, gelatinas, soluciones o suspensiones que contengan los presentes compuestos. Se incluyen los colutorios y los enjuagues bucales dentro del alcance del uso tópico para los fines de la presente invención. Los niveles de dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 140 mg/kg de peso corporal al día son útiles en el tratamiento del dolor inflamatorio y neuropático o, como alternativa, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente al día. Por ejemplo, el dolor inflamatorio se puede tratar eficazmente mediante la administración de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 75 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal al día o, como alternativa, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3,5 g por paciente al día. El dolor neuropático se puede tratar eficazmente mediante la administración de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 125 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal al día o, como alternativa, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5,5 g por paciente al día. La cantidad de principio activo que se puede combinar con los materiales de soporte para producir una sola forma de dosificación variará en función del hospedador tratado y del modo de administración en particular. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos puede contener convenientemente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 g del agente activo, mezclado con una cantidad adecuada y conveniente de material de soporte que puede variar aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición total. En general, las formas de dosificación unitarias contendrán entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1.000 mg del principio activo, normalmente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg o 1.000 mg.

Sin embargo, se ha de entender que el nivel específico de dosis para cualquier paciente en particular dependerá de varios factores. Dichos factores relacionados con el paciente incluyen la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente. Otros factores incluyen el tiempo y la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación farmacológica y la gravedad de la enfermedad sometida a tratamiento en particular.

En la práctica, los compuestos de la invención, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden combinarse como el principio activo en una mezcla íntima con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas de formación de compuestos farmacéuticos convencionales. El vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas según la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden presentar como unidades diferenciadas adecuadas para la administración oral, tales como cápsulas, obleas o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del principio activo. Además, las composiciones se pueden presentar en forma de un polvo, como gránulos, como una solución, como una suspensión en un líquido acuoso, como un líquido no acuoso, como una emulsión de aceite en agua o como una emulsión líquida de agua en aceite.

Además de las formas de dosificación habituales anteriormente expuestas, los compuestos de la invención, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también se pueden administrar mediante medios de liberación controlada y/o dispositivos de liberación. Las composiciones se pueden preparar mediante cualquier método farmacéutico. En general, dichos métodos incluyen la etapa de asociar el principio activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando de forma uniforme e íntima el principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos. A continuación, el producto se puede conformar de manera conveniente en la presentación deseada. Así pues, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también se pueden incluir en las composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más compuestos terapéuticamente activos. El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido, un líquido o un gas. Los ejemplos de vehículos sólidos incluyen lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio y ácido esteárico. Ejemplos de vehículos líquidos son jarabe de azúcar, aceite de cacahuete, aceite de oliva y agua. Los ejemplos de vehículos gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno. Como se ha descrito anteriormente, en la preparación de las composiciones para formas de dosificación oral se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Por ejemplo, en el caso de las preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, elixires y soluciones se pueden usar agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; o en el caso de las preparaciones sólidas orales tales como polvos, cápsulas y comprimidos, se pueden incluir vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma de dosificación unitaria oral más ventajosa en la que se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir mediante técnicas acuosas o no acuosas convencionales. Además de las formas de dosificación habituales anteriormente expuestas, también se pueden usar medios de liberación controlada y/o dispositivos de liberación en la administración de los presentes compuestos y composiciones.

En la preparación de las composiciones para formas de dosificación oral se puede emplear cualquier medio farmacéutico conveniente. Por ejemplo, para formar preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, elixires y soluciones, se pueden usar agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; mientras que para formar preparaciones sólidas orales tales como polvos, cápsulas y comprimidos se pueden usar vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregantes. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas son unidades de dosificación oral ventajosas mediante las que se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Opcionalmente, los comprimidos se pueden recubrir mediante técnicas acuosas o no acuosas convencionales. Se puede preparar un comprimido que contenga la composición de la presente invención mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares o adyuvantes. Los comprimidos fabricados por compresión se pueden preparar mediante compresión, en una máquina adecuada, del principio activo en forma suelta, tal como polvos o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente tensioactivo o de dispersión. Los comprimidos moldeados se pueden fabricar mediante el moldeo, en una máquina adecuada, de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Resulta ventajoso que cada comprimido contenga de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg del principio activo, y que cada oblea o cápsula contenga de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg del principio activo. Por lo tanto, es conveniente que un comprimido, una oblea o una cápsula contenga 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg o 500 mg del principio activo en uno o dos comprimidos, obleas o cápsulas, una, dos o tres veces al día.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para la administración parenteral se pueden preparar en forma de soluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Se puede incluir un tensioactivo adecuado tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas en aceites. Además, se puede incluir un conservante para evitar el crecimiento perjudicial de microorganismos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para un uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de dichas soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser eficazmente líquida para su fácil aplicación mediante la jeringa. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento y, por lo tanto, se deben conservar frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o un medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceites vegetales y mezclas adecuadas de los mismos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para un uso tópico tal como, por ejemplo, un aerosol, una crema, una pomada, una loción y un polvo de uso externo. Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para su uso en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones se pueden preparar utilizando un compuesto representado en la invención, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, mediante métodos de procesamiento convencionales. Como ejemplo, se prepara una crema o pomada mezclando material hidrófilo y agua, junto con del aproximadamente 5 % en peso al aproximadamente 10 % en peso del compuesto, para producir una crema o una pomada que tenga una consistencia deseada. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para la administración rectal en la que el vehículo sea un sólido tal como, por ejemplo, cuando la mezcla forma supositorios de monodosis. Los vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales usados habitualmente en la técnica. Los supositorios se pueden formar de modo conveniente mezclando primero la composición con el/los vehículo/s ablandado/s o fundido/s, seguido del enfriamiento y el conformado en moldes.

Además de los ingredientes de soporte anteriormente mencionados, las formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente pueden incluir, según lo apropiado, uno o más ingredientes de soporte adicionales tales como diluyentes, tampones, agentes aromatizantes, aglutinantes, agentes tensioactivos, espesantes, lubricantes y conservantes (incluyendo antioxidantes). Además, se pueden incluir otros adyuvantes para hacer que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor final. Las composiciones que contienen un compuesto de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, también se pueden preparar en forma de polvo o de concentrado líquido. Además, como se ha descrito anteriormente, los presentes compuestos se pueden utilizar en combinación con uno o más compuestos terapéuticamente activos. En particular, los compuestos de la invención se pueden usar de forma ventajosa en combinación con i) agonistas o antagonistas de opiáceos; ii) antagonistas de los canales del calcio; iii) agonistas o antagonistas del receptor 5HT, incluyendo agonistas o antagonistas de 5-HT1A y agonistas parciales de 5-HT1A; iv) antagonistas de los canales del sodio; v) agonistas o antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA); vi) inhibidores selectivos de COX-2; vii) antagonistas del receptor 1 de la neuroquinina (NK1); viii) fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE); ix) inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) y/o inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina y la norepinefrina (ISRSN); x) fármacos antidepresivos tricíclicos; xi) moduladores de la norepinefrina; xii) litio; xiii) valproato; xiv) inhibidores de la recaptación de la norepinefrina; xv) inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO); xvi) inhibidores reversibles de la monoamino oxidasa (IRMAO); xvii) antagonistas del α-adrenorreceptor; xviii) antidepresivos atípicos; xix) benzodiacepinas; xx) antagonistas del factor de liberación de la corticotropina (CRF); xxi) neurontina (gabapentina) y xxii) pregabalina.

Las abreviaturas usadas en el presente documento tienen los siguientes significados (las abreviaturas no mostradas en el presente documento, tienen sus significados usados comúnmente, a menos que se indique específicamente lo contrario): Ac (acetilo), Bn (bencilo), Boc (butoxicarbonilo terciario), reactivo Bop (hexafluorofosfato de (benzotriazol- 1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio), CAMP (adenosina cíclica-3',5'-monofosfato), DAST (trifluoruro de (dietilamino)azufre), DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), DIBAL (hidruro de diisobutilalumino), DIEA (diisopropiletilamina), DMAP (4-(dimetilamino)piridina), DMF (N,N-dimetilformamida), DPPF (1,1'-bisdifenilfosfino- ferroceno), EDC (clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), Et3N (trietilamina), GST (glutatión transferasa), HOBt (1-hidroxibenzotriazol), LAH (hidruro de litio y aluminio), Ms (metanosulfonilo; mesilo; o SO2Me), MsO (metanosulfonato o mesilato), MCPBA (ácido meta-cloro-perbenzoico), NaHMDS (hexametildisilazano sódico), NBS (N-bromosuccinimida), NCS (N-clorosuccinimida), AINE (fármaco antiinflamatorio no esteroideo), PDE (fosfodiesterasa), Ph (fenilo), t.a. o TA (temperatura ambiente), Rac (Racémico), SAM (aminosulfonilo; sulfonamida o SO2NH2), SPA (ensayo de proximidad de centelleo), Th (2 o 3-tienilo), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), Ti (tiofenodiílo), TLC (cromatografía de capa fina), TMEDA (N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina), TMSI (yoduro de trimetilsililo), Tr o tritilo (N-trifenilmetilo), C3H5 (alilo), Me (metilo), Et (etilo), n-Pr (propilo normal), i-

Pr (isopropilo), n-Bu (butilo normal), i-Butilo (isobutilo), s-Bu (butilo secundario), t-Bu (butilo terciario), c-Pr (ciclopropilo), c-Bu (ciclobutilo), c-Pen (ciclopentilo), c-Hex (ciclohexilo). Los presentes compuestos se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos proporcionados en los ejemplos. Los siguientes ejemplos describen además, pero sin limitación, el alcance de la invención.

A menos que se establezca específicamente lo contrario, los procedimientos experimentales se realizaron en las siguientes condiciones. Todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente; es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25 ºC. Se usó una protección de gas inerte cuando los reactivos o los productos intermedios eran sensibles al aire y a la humedad. La evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600-4.000 Pa: 4,5-30 mm Hg) con una temperatura de baño de hasta 60 ºC.

El transcurso de las reacciones se siguió mediante cromatografía de capa fina (TLC) o mediante cromatografía líquida de alta presión-espectrometría de masas (HPLC-EM) y los tiempos de reacción se dan meramente a modo ilustrativo. La estructura y la pureza de todos los productos finales se garantizó mediante al menos una de las siguientes técnicas: TLC, espectrometría de masas, espectrometría de resonancia magnética nuclear (RMN) o datos microanalíticos. Cuando se proporcionan, los rendimientos son meramente a modo ilustrativo. Cuando se dan, los datos de RMN están en forma de valores delta (δ) para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con respecto al tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinado a 300 MHz, 400 MHz o 500 MHz usando el disolvente indicado. Las abreviaturas convencionales usadas para la forma de la señal son: s. singlete; d. doblete; t. triplete; m. multiplete; a. Ancho; etc. Además, "Ar" significa una señal aromática. Los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan las siguientes abreviaturas: v (volumen), p (peso), p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), l (litro/s), ml (mililitro/s), g (gramo/s), mg (miligramo/s), mol (mol/es), mmol (milimol/es), equiv. (equivalente/s). Los procedimientos descritos en el presente documento para la síntesis de los compuestos pueden incluir una o más etapas de manipulaciones y purificación de los grupos protectores tales como recristalización, destilación, cromatografía en columna, cromatografía ultrarrápida, cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía radial y cromatografía de alta presión (HPLC). Los productos se pueden caracterizar usando diversas técnicas muy conocidas en Química, incluyendo resonancia magnética nuclear de protón y de carbono-13 (RMN de 1H y 13C), espectroscopia infrarroja y ultravioleta (IR y UV), cristalografía de rayos X, análisis elemental y HPLC, y espectroscopia de masas (HPLC-EM). Los métodos de manipulación de grupos protectores, purificación, identificación de la estructura y cuantificación son muy conocidos por el experto en la materia de la síntesis química. Los disolventes adecuados son aquellos que disolverán, al menos parcialmente, uno o todos los reactivos y no interactuarán de manera adversa con los reactivos ni con el producto. Son disolventes adecuados los hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno, xilenos), disolventes halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, clorobencenos), éteres (por ejemplo, éter dietílico, diisopropiléter, terc-butilmetiléter, diglima, tetrahidrofurano, dioxano, anisol), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo), cetonas (por ejemplo, 2-butanona, dietilcetona, terc-butilmetilcetona), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, t- butanol), N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) y agua. También se pueden usar mezclas de dos o más disolventes. En general, son bases adecuadas los hidróxidos de metal alcalino, hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario e hidróxido de calcio; hidruros de metal alcalino e hidruros de metal alcalinotérreo tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio; amidas de metal alcalino tales como amida de litio, amida de sodio y amida de potasio; carbonatos de metal alcalino y carbonatos de metal alcalinotérreo tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio e bicarbonato de cesio; los alcóxidos de metal alcalino y los alcóxidos de metal alcalinotérreo tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio y etóxido de magnesio; alquilos de metales alcalinos tales como metillitio, n-butil-litio, sec-butil-litio, t-butil-litio, fenil-litio, haluros de alquilmagnesio, bases orgánicas tales como trimetilamina, trietilamina, triisopropilamina, N,N- diisopropoiletilamina, piperidina, N-metilpiperidina, morfolina, N-metil-morfolina, piridina, colidinas, lutidinas y 4- dimetilaminopiridina; y aminas bicíclicas tales como DBU y DABCO.

Se entiende que los grupos funcionales presentes en los compuestos descritos en los ejemplos que figuran más adelante se pueden manipular adicionalmente, cuando sea apropiado, usando las técnicas de transformación de grupos funcionales convencionales disponibles para los expertos en la materia, con el fin de proporcionar los compuestos deseados descritos en la presente invención.

También se entiende que los compuestos de la presente invención contienen uno o más estereocentros que se pueden preparar como enantiómeros o diastereómeros simples, o como mezclas que contengan dos o más enantiómeros o diastereómeros en cualquier proporción.

En los siguientes esquemas y ejemplos, se ilustran varios métodos de preparación de los compuestos de la presente invención. Los materiales de partida se preparan de acuerdo con procedimientos conocidos en la materia o como se ilustra en el presente documento. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar fácilmente de acuerdo con los siguientes esquemas y ejemplos específicos, o modificaciones de los mismos, usando materiales de partida que se obtienen fácilmente, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que, en sí mismas, sean conocidas por los expertos habituales en la materia, pero que no se mencionan con mayor detalle. Los procedimientos generales de preparación de los compuestos reivindicados en la presente invención se pueden comprender y apreciar fácilmente por un experto en la materia tras la observación de los siguientes esquemas. ESQUEMAS DE REACCIÓN La preparación de los compuestos finales puede realizarse a través de estrategias generales descritas a continuación. Los siguientes ejemplos se ilustran normalmente por una estrategia. Sin embargo, el experto en la materia podría emplear otras estrategias.

Los isoxazoles se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1. El bromuro 1 se oxida en aldehído 2, que se puede acoplar con una selección de ácidos arilborónicos bajo catálisis de metal de transición, dando el biarilo 3. La condensación con hidroxilamina da la oxima de 4. A la cloración, le sigue la ciclación directa con varios alquinos para suministrar el isoxazol 5. La desprotección y el acoplamiento de amida finales en condiciones convencionales da el producto 6.

ESQUEMA 1

Como alternativa, los isoxazoles se pueden preparar como se representa en el Esquema 2, en el que se han reordenado las etapas sintéticas para permitir la producción de los isoxazoles como la última etapa.

ESQUEMA 2

Las isoxazolinas se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 3. La cloración de la oxima 4 es seguida por la ciclación directa con varios alquenos para suministrar la isoxazolina 8. La desprotección y el acoplamiento de amida finales en condiciones convencionales da el producto 9.

ESQUEMA 3

Como alternativa, las isoxazolinas se pueden preparar como se muestra en el Esquema 4, en el que se han reordenado las etapas sintéticas para permitir la producción de la isoxazolina como la última etapa.

ESQUEMA 4

En otra modificación más, las isoxazolinas se pueden preparar como se representa en el Esquema 5, en el que se han reordenado las etapas sintéticas para permitir la construcción del núcleo de biarilo como la última etapa.

ESQUEMA 5

ESQUEMA 6

Los productos intermedios de amina de tipo 18 se pueden preparar a partir de uno de varios productos intermedios como se muestra en el Esquema 6. Este método utiliza la química de adición de sulfinimina de Ellman diastereoselectiva para generar un par de sulfinamidas diastereoméricas. Los diastereómeros se separan mediante cromatografía de sílice antes de la desprotección de HCl, dando 18. Dependiendo del sustrato, se utiliza el reactivo de Ellman bien R o S para favorecer el compuesto de α-metilamino deseado con la configuración estéreo preferida mostrada.

En algunos casos, el producto final se puede modificar además, por ejemplo, mediante la manipulación de los sustituyentes. Estas manipulaciones pueden incluir, pero sin limitación, reacciones de reducción, oxidación, alquilación, acilación e hidrólisis que son comúnmente conocidas por los expertos en la materia. Además, en algunos casos, el orden en que se llevan a cabo los anteriores esquemas de reacción se puede variar para facilitar la reacción o para evitar productos de reacción no deseados. PRODUCTOS INTERMEDIOS Y EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proporcionan para poder comprender la invención de manera más completa. Estos ejemplos son solo ilustrativos y, bajo ningún concepto, se han de interpretar como limitantes de la invención. PRODUCTO INTERMEDIO 1 (1R)-1-(5-Fluoropiridin-2-il)etanamina Etapa A: 5-Fluoropiridin-2-carboxilato de etilo A una solución desgasificada de alcohol etílico (400 ml) en una bomba de acero Parr, se añadieron acetato de sodio (43,3 g, 528 mmol), 2-bromo-5-fluoropiridina (20 g, 114 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfin)ferroceno (2,27 g, 4,09 mmol) y acetato de paladio (204 mg, 0,91 mmol). Se dispuso el recipiente bajo nitrógeno y se cerró herméticamente con una tapa Parr. Se desplazó la atmósfera con gas de monóxido de carbono y se ajustó la presión hasta 2.068,43 kPa (300 psi). Se calentó mezcla hasta 90 ºC. Tras 3 h, la presión cayó hasta por debajo de 689,47 kPa (100 psi). Se enfrió el recipiente hasta la temperatura ambiente y se volvió a presurizar la reacción con monóxido de carbono hasta 2.068,43 kPa (300 psi). Se calentó el recipiente hasta 90 ºC durante 4 h más. Se enfrió el recipiente hasta la temperatura ambiente y se ventiló el resto del monóxido de carbono. Se concentró la mezcla hasta la mitad del volumen. Se añadieron acetato de etilo (500 ml) y agua (300 ml). Se aisló la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (2 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (hexanos al 100 % → hexanos al 70 % / acetato de etilo) dio el compuesto del título (16 g). EM 170,0 (M+1). Etapa B: 5-Fluoropiridin-2-carbaldehído A una solución de 5-fluoropiridin-2-carboxilato de etilo (25 g, 148 mmol) en tetrahidrofurano (250 ml) a -78 ºC, se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M en hexanos; 296 ml, 296 mmol). Tras 1 h, se inactivó la reacción con alcohol etílico (10 ml). Se añadió solución acuosa saturada de tartrato de sodio tetrahidratado (1,3 l) y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (2 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. Se llevó la mezcla de solución (1,4 l) a la siguiente etapa sin concentración. EM 125,9 (M+1). Etapa C: N-[(1E)-(5-Fluoropiridin-2-il)metilen]-2-metilpropano-2-sulfinamida A una solución de 5-fluoropiridin-2-carbaldehído (18,49 g, 148 mmol) en acetato de etilo (850 ml), THF (250 ml) y hexanos (300 ml), se añadieron (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (19,71 g, 163 mmol) y sulfato de cobre (II) anhidro (59,0 g, 370 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Tras 18 h, se filtró la mezcla a través de Celite. Se lavó la torta de masa filtrada con acetato de etilo y se concentró el filtrado. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (diclorometano al 100 % → diclorometano al 98 % / metanol) dio el compuesto del título (33,7 g). Etapa D: N-[(1E)-1-(5-Fluoropiridin-2-il)etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida A una solución de N-[(1E)-(5-fluoropiridin-2-il)metilen]-2-metilpropano-2-sulfinamida (52,12 g, 228 mmol) en diclorometano (1.000 ml) a -78 ºC, se añadió bromuro de metilmagnesio (3,0 M en THF; 198 ml, 594 mmol). Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente. Tras 30 min, se volvió a enfriar la mezcla hasta -78 ºC y se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml). Se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (100 % acetato de etilo) dio el compuesto del título (34,3 g). EM 245 (M+1). Etapa E: (1R)-1-(5-Fluoropiridin-2-il)etanamina A una solución de N-[(1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (34,3 g, 140 mmol) en alcohol metílico (700 ml) a 0 ºC, se añadió cloruro de hidrógeno (4,0 M en dioxano; 105 ml, 421 mmol). Tras 30 min, se concentró la mezcla a sequedad. Se recristalizó el residuo usando alcohol etílico (15 ml) y éter (40 ml). Se filtró el sólido blanco y se secó a presión reducida, dando la sal clorhidrato del compuesto del título (25,6 g). EM 141,1 (M+1). PRODUCTO INTERMEDIO 2 (1R)-1-[6-(Trifluorometil)piridin-3-il]etanamina Etapa A: 2-metil-N-{(1E)-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metilen}-2-propanosulfinamida A una solución de 6-(trifluorometil)nicotinaldehído (45,0 g, 257 mmol) en dicloroetano (640 ml), se añadieron (S)-(-)- 2-metil-2-propanosulfinamida (34,3 g, 283 mmol) y sulfato de cobre (II) anhidro (82 g, 514 mmol). Se agitó la mezcla a 50 ºC. Tras 48 h, se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite. Se lavó la torta de masa filtrada con diclorometano y se concentró el filtrado, dando el compuesto del título (76,8 g). EM 223,1 (M-terc-butilo +1) Etapa B: 2-metil-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]etil}-2-propanosulfinamida A una solución de 2-metil-N-{(1E)-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metilen}-2-propanosulfinamida (76,8 g, 276 mmol) en diclorometano (920 ml) a -45 ºC, se añadió bromuro de metilmagnesio (3,0 M en THF; 184 ml, 552 mmol). Se agitó la mezcla a -45 ºC durante 4 h. Se calentó la mezcla de reacción hasta -20 ºC. Se añadió más bromuro de metilmagnesio (3,0 M en THF; 276 ml, 828 mmol) se añadió a -20 ºC. Se calentó la mezcla de reacción hasta 0 ºC y se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (300 ml). Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Se recristalizó el concentrado usando alcohol etílico (500 ml). Luego se filtró el sólido blanco y se secó a presión reducida (41,6 g). EM 295,0 (M+1).

Etapa C: (1R)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridin]etanamina A una solución de 2-metil-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]etil}-2-propanosulfinamida (41,6 g, 141 mmol) en alcohol metílico (470 ml) a 0 ºC, se añadió cloruro de hidrógeno (4,0 M en dioxano; 106 ml, 424 mmol). Tras 30 min, se concentró la mezcla a sequedad. Se recristalizó el residuo usando alcohol etílico (15 ml) y éter (40 ml). Se filtró el sólido blanco y se secó a presión reducida, dando la sal clorhidrato del compuesto del título (26,3 g). EM 191,2 (M+1). RMN de 1H (500 MHz, CD3 OD): δ 8,83 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 4,69 (c, J = 6,9 Hz, 1 H); 1,70 (d, J = 6,9 Hz, 3 H). PRODUCTO INTERMEDIO 3 (1S)-1-(4H-1,2,4-Triazol-3-il)etanamina Etapa A: [(1S)-2-Amino-1-metil-2-tioxoetil]carbamato de bencilo A una solución de [(1S)-2-amino-1-metil-2-oxoetil]carbamato (15,0 g, 67,5 mmol) en diclorometano (337 ml), se añadió 2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditio-2,4-difosfetano (15,01 g, 37,1 mmol), y se calentó la mezcla hasta 55 ºC. Tras 1,5 h, se dejó enfriar la reacción hasta la temperatura ambiente y se concentró. La recristalización en diclorometano dio el compuesto del título (13,4 g). EM 239,1 (M+1). Etapa B: [(1S)-1-(4H-1,2,4-Triazol-3-il)etil]carbamato de bencilo A una solución de [(1S)-2-amino-1-metil-2-tioxoetil]carbamato de bencilo (13,4 g, 56,2 mmol) en etanol (1,125 l), se añadió hidrazida de ácido fórmico (20,26 g, 337 mmol) y cloruro de mercurio (II) (19,85 g, 73,1 mmol). Tras 1 h, se filtró la reacción y se concentró. Se añadieron solución acuosa saturada de carbonato de sodio y acetato de etilo. Se aisló la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (2 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Se calentó una solución del residuo resultante en etanol (1,125 l) hasta 80 ºC. Tras 16 h, se concentró la reacción. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (diclorometano al 100 % → diclorometano al 90 % / metanol con hidróxido de amonio al 1 %) dio el compuesto del título (8,7 g). EM 247,1 (M+1).

Etapa C: (1S)-1-(4H-1,2,4-Triazol-3-il)etanamina A una solución de [(1S)-1-(4H-1,2,4-triazol-3-il)etil]carbamato de bencilo (8,6 g, 34,9 mmol) en etanol (140 ml), se añadió ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano (43,7 ml, 175 mmol) y paladio sobre carbono al 10 % (1,858 g, 1,746 mmol), y se presurizó la mezcla hasta 324,05 kPa (47 psi) bajo hidrógeno. Tras 4 h, se despresurizó la reacción y se filtró. La concentración dio el compuesto del título en forma de una sal clorhidrato (6,6 g). EM 113,0 (M+1). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD): δ 8,82 (s, 1 H); 4,67 (c, J = 6,9 Hz, 1 H); 1,70 (dd, J = 6,9, 1,0 Hz, 3 H). PRODUCTO INTERMEDIO 4 (1R)-1-(5-Fluoro-1-oxidopiridin-2-il)etanamina Etapa A: [(1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]carbamato de terc-butilo A una solución de la sal de ácido toluenosulfónico de (1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (7,5 g, 24,0 mmol) en diclorometano (96 ml) a 0 ºC, se añadió trietilamina (7,03 ml, 50,0 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (6,13 ml, 26,4 mmol). Se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente. Tras 16 horas, se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se aisló la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (2 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. La concentración dio el compuesto del título (7,72 g). EM 241,1 (M+1). Etapa B: [(1R)-1-(5-fluoro-1-oxidopiridin-2-il)etil]carbamato de terc-butilo A una solución de [(1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]carbamato de terc-butilo (5,77 g, 24,0 mmol) en diclorometano (96 ml), se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (6,51 g, 26,4 mmol). Tras 4,5 h, se añadió ácido 3-cloroperbenzoico en exceso (0,59 g, 2,6 mmol). Tras 72 h, se añadió solución acuosa saturada de sulfito de sodio. Tras 1 h, se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se aisló la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (2 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (100 % diclorometano → diclorometano al 90 % / metanol con hidróxido de amonio al 1 %) dio el compuesto del título (5,45 g). EM 257,1 (M+1). Etapa C: (1R)-1-(5-Fluoro-1-oxidopiridin-2-il)etanamina A una solución de [(1R)-1-(5-fluoro-1-oxidopiridin-2-il)etil]carbamato de terc-butilo (1,47 g, 5,74 mmol) en diclorometano (28,7 ml), se añadió ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano (43,0 ml, 172 mmol). Tras 2 h, la concentración dio el compuesto del título en forma de una sal clorhidrato (1,396 g). EM 157,1 (M+1). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD): δ 8,55 (dd, J = 4,3; 2,4 Hz, 1 H); 7,70 (dd, J = 9,0, 6,7 Hz, 1 H); 7,52 (ddd, J = 9,1; 7,1; 2,4 Hz, 1 H); 4,80 (c, J = 7,0 Hz, 1 H); 1,74 (d, J = 7,0 Hz, 3 H). PRODUCTO INTERMEDIO 5 (1R)-1-[1-óxido-6-(trifluorometil)-3-piridinil]etanamina Etapa A: ((1R)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]etil)carbamato de terc-butilo A una solución de sal clorhidrato de (1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etanamina (0,554 g, 0,21 mmol) en diclorometano (7,0 ml), se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (0,506 g, 2,32 mmol) y trietilamina (0,969 ml, 6,95 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrajo la mezcla con diclorometano (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, dando el compuesto del título que se usó directamente en la Etapa B (0,626 g). Etapa B: ((1R)-1-[1-óxido-6-(trifluorometil)-3-piridinil]etil}carbamato de terc-butilo A una solución de {(1R)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]etil}carbamato de terc-butilo (0,626 g, 2,157 mmol) en cloroformo (10,0 ml), se añadieron 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (24 mg, 0,108 mmol) y ácido 3-cloroperbenzoico (0,665 g, 2,70 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 50 ºC durante 48 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Se añadieron solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo la mezcla con diclorometano (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (hexanos al 75 %/acetato de etilo → acetato de etilo al 100 %) dio el compuesto del título (140 mg). EM 307,0 (M+1).

Etapa C: Clorhidrato de (1R)-1-[1-óxido-6-(trifluorometil)-3-piridinil]etanamina A una solución de {(1R)-1-[1-oxido-6-(trifluorometil)-3-piridinil]etil}carbamato terc-butilo (140 mg, 0,457 mmol) en dioxano (2 ml), se añadió cloruro de hidrógeno (4,0 M en dioxano; 0,343 ml, 1,371 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 4 h. Se concentró la mezcla de reacción a sequedad, dando la sal clorhidrato del compuesto del título (118 mg). EM 207,1 (M+1). PRODUCTO INTERMEDIO 6 (1R)-1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina Etapa A: [(1R)-1-(3-Metil-1,2.4-oxadiazol-5-Il)etil]carbamato de terc-butilo A una solución de N-(terc-butoxicarbonil)-D-alanina (20 g, 106 mmol), se añadieron oxima de acetamida (17,3 g, 234 mmol) en 120 ml de 1,4-dioxano y 30 ml de N,N-dimetilformamida EDC (44,8 g, 234 mmol). Se calentó la mezcla hasta 60 ºC durante 4 h y hasta 100 ºC durante 16 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadieron 300 ml de acetato de etilo a la reacción. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de bicarbonato de sodio (2 veces). Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante gradiente de metanol al 0-10 %/diclorometano sobre columna de sílice, dando [(1R)-1- (3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]carbamato de terc-butilo puro (6,0 g). EM 172,1 ((M-t-Butil+H)+1). Etapa B: (1R)-1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina A una solución de [(1R)-1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]carbamato de terc-butilo (6,0 g, 26,4 mmol) en dioxano (40 ml), se añadió ácido clorhídrico 4 N en dioxano (30 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 20 ºC durante 16 h. Se concentró la solución y se secó al vacío, dando la sal clorhidrato de (1R)-1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina (5,1 g). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD): δ 4,90-4,83 (m, 1 H); 2,41 (s, 3 H); 1,72 (d, J = 7,0 Hz, 3 H). EM 128,2 (M+1).

PRODUCTO INTERMEDIO 7 Y PRODUCTO INTERMEDIO 8 3-Bromo-5-[(5R)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzoato de terc-butilo y 3-bromo-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5- dihidroisoxazol-3-il]benzoato de terc-butilo Etapa A: Ácido 3-bromo-5-(metoxicarbonil)benzoico A una solución de 5-bromoisoftalato de dimetilo (6,2 g, 22,7 mmol) en metanol (10 ml) y tetrahidrofurano (10 ml), se añadió gota a gota NaOH (1,0 M en agua; 20,4 ml, 20,4 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Tras 18 h, se concentró la mezcla. Se añadió acetato de etilo y se extrajo la mezcla con agua (2 veces). Se ajustó la capa acuosa combinada hasta pH = 3 usando HCl (6,0 M en agua). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron (4,9 g).

Etapa B: 5-Bromoisoftalato de terc-butilmetilo A una solución de ácido 3-bromo-5-(metoxicarbonil)benzoico (4,9 g, 18,9 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0 ºC, se añadió N,N-dimetilpiridin-4-amina (2,89 g, 23,6 mmol), seguida de una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (6,23 g, 1,51 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). Se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente. Tras 72 h, se concentró la mezcla. Se añadió acetato de etilo y se lavó la mezcla con solución acuosa de HCl (0,1 N), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (hexanos al 100 % → hexanos al 80 %/acetato de etilo) dio el compuesto del título (3,63 g).

Etapa C: 3-Bromo-5-(hidroximetil)benzoato de terc-butilo A una solución de 5-bromoisoftalato de terc-butilmetilo (3,63 g, 11,5 mmol) en tetrahidrofurano (90 ml) a 0 ºC, se añadió borohidruro de sodio en porciones (1,53 g, 40,3 mmol). Se agitó la mezcla a 0 ºC. Tras 30 min, se añadió metanol (4,2 ml, 92,0 mmol) y se calentó la mezcla hasta 40 ºC. Tras 6 h, se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente, y se inactivó la mezcla con metanol y se concentró. Se añadió acetato de etilo y se lavó la mezcla con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (hexanos al 100 % → hexanos al 50 %/acetato de etilo) dio el compuesto del título (2,7 g). Etapa D: 3-Bromo-5-formilbenzoato de terc-butilo A una suspensión de bromuro de potasio (249,3 g, 2.095 mol), 1-oxilo de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (3,27 g, 20,93 mmol) en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (960 ml) y agua (240 ml), se añadieron 3-bromo- 5-(hidroximetil)benzoato de terc-butilo (119,7 g, 417 mmol) y diclorometano (1200 ml). Se enfrió la mezcla hasta < 5 ºC, y se añadió hipoclorito de sodio (850 ml, 12,53 mol) gota a gota en 4 porciones hasta que se hubo completado la reacción. Se añadió una solución de tiosulfato de sodio pentahidratado (72 g) en agua (250 ml) y se calentó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (2 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron (119,0 g).

Etapa E: 3-Bromo-5-[(E)-(hidroxiimino)metil]benzoato de terc-butilo A una solución de 3-bromo-5-formilbenzoato de terc-butilo (119 g, 417 mmol) en dioxano (2,4 l), se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (44,0 g, 633 mmol) y piridina (103 ml, 1,27 mol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 68 ºC. Tras 16 h, se concentró la mezcla. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo la mezcla con diclorometano (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron (125,0 g). EM 243 (M - terc-butilo). Etapa F: 3-Bromo-5-[(5E)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzoato de terc-butilo y 3-bromo-5-[(5S)-5-piridin-2-il- 4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzoato de terc-butilo A una solución de 3-bromo-5-[(E)-(hidroxiimino)metil]benzoato de terc-butilo (125 g, 416 mmol) en N,N-dimetil- formamida (1.680 ml) y diclorometano (500 ml), se añadió N-clorosuccinimida (61,2 g, 458 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 50 ºC. Tras 1 h, se enfrió la reacción hasta la temperatura ambiente y se añadió 2- vinilpiridina (90 ml, 833 mmol). Se añadió trietilamina (350 ml, 2,51 mol) lentamente durante 30 min. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Tras 30 min, se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 veces), salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (heptano al 90 %/ acetato de etilo → heptano al 70 %/acetato de etilo) dio 123,8 g de la mezcla de dos diastereómeros. Se separaron los dos diastereómeros mediante cromatografía de fluidos supercríticos (ChiralPak AD, 2 cm x 25 cm, dióxido de carbono al 80 % y metanol al 20 %, 70 ml/min), dando 3-bromo-5-[(5R)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzoato de terc- butilo y 3-bromo-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzoato de terc-butilo. PRODUCTO INTERMEDIO 9 3-Bromo-5-(5-oxa-6-azaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)benzoato de terc-butilo Etapa A: 3-Bromo-5-formilbenzoato de terc-butilo A una solución de 3-bromo-5-(hidroximetil)benzoato de terc-butilo (0,8 g, 2,79 mmol) en diclorometano (14 ml) a 0 ºC, se añadió reactivo de Dess-Martin (1,54 g, 3,62 mmol). Se calentó la mezcla hasta la temperatura ambiente. Tras 1 h, se añadieron solución saturada de NaHCO3 y solución saturada de Na2SO3. Se extrajo la mezcla con diclorometano (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (hexanos al 100 % → hexanos al 80 %/acetato de etilo) dio el compuesto del título (440 mg). Etapa B: 3-Bromo-5-[(E)-(hidroxiimino)metil]benzoato de terc-butilo A una solución de 3-bromo-5-formilbenzoato de terc-butilo (440 mg, 1,54 mmol) en dioxano (7 ml), se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (107 mg, 1,54 mmol) y piridina (0,13 ml, 1,54 mol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Tras 72 h, se añadieron más clorhidrato de hidroxilamina (29 mg, 0,29 mmol) y piridina (25 µl, 0,31 mol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Tras 3 h, se concentró la mezcla. Se añadió solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron (470 mg). EM 243 (M -

terc-butilo). Etapa C: 3-Bromo-5-(5-oxa-6-azaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)benzoato de terc-butilo A una solución de 3-bromo-5-[(E)-(hidroxiimino)metil]benzoato de terc-butilo (5,26 g, 17,5 mmol) en N,N- dimetilformamida (80 ml)), se añadió N-clorosuccinimida (2,57 g, 19,3 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 50 ºC. Tras 1 h, se enfrió la reacción hasta la temperatura ambiente y se añadió metilenciclobutano (6,49 ml, 70,1 mmol). Se añadió trietilamina (12,2 ml, 88,0 mol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Tras 10 min, se añadió solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 veces), salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (hexanos al 100 % → hexanos al 90 %/acetato de etilo) dio el compuesto del título (2,86 g). EM 366 (M). EJEMPLO 1

N-[(1R)-1-(5-Fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzamida Etapa 1: 3-(5-Metilpiridin-2-il)-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzoato de terc-butilo A una solución de 3-bromo-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzoato de terc-butilo (19,95 g, 49,5 mmol) y bis(tri-terc-butilfosfin)paladio (0) (0,76 g, 1,48 mmol) en dioxano (247 ml), se añadió bromuro de 5-metil-2-piridilcinc (0,5 M en THF; 198 ml, 99 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 75 ºC. Tras 1 h, se enfrió la reacción hasta la temperatura ambiente. Se añadieron solución acuosa de sal tripotásica de ácido etilendiaminotetraacético (0,4 M, 200 ml) y diclorometano (200 ml). Se agitó la mezcla durante 15 min y se evaporó el disolvente orgánico. Se extrajo la mezcla con diclorometano (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo al 100 % → acetato de etilo al 98 %/metanol) dio el compuesto del título (18,6 g). EM 416,1 (M+1).

Etapa B: Ácido 3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzoico A una solución de 3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzoato de terc-butilo (18,6 g, 44,8 mmol) en diclorometano (100 ml), se añadió cloruro de hidrógeno (4,0 M en dioxano; 56,0 ml, 224 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Tras 18 h, se concentró la mezcla. Se añadió diclorometano y se filtró la suspensión. Se lavó la torta sólida con diclorometano y se secó a presión reducida, dando la sal clorhidrato del compuesto del título (19,8 g). EM 359,8 (M+1).

Etapa C:

N-[(1R)-1-(5-Fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3- il]benzamida A una solución de ácido 3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzoico (11,7 g, 27,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 ml), se añadieron sal clorhidrato de (1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (7,5 g, 35,2 mmol), EDC (7,78 g, 40,6 mmol), HOAT (1,84 g, 13,5 mmol) y trietilamina (26,4 ml, 189 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 50 ºC. Tras 2 h, se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se añadió agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (3 veces) y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (diclorometano al 100 % → diclorometano al 40 %/acetona) dio el compuesto del título (10,67 g). HRMS 482,1999 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,57 (ddd, J = 4,8; 1,8, 1,0 Hz, 1H); 8,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 8,45-8,39 (m, 3H); 8,16 (t, J = 1,6 Hz, 1H); 7,71-7,66 (m, 2H); 7,59-7,52 (m, 3H); 7,37 (td, J = 8,3; 2,8 Hz, 1H); 7,30 (dd, J = 8,6; 4,4 Hz, 1H); 7,21 (ddd, J = 7,6; 4,9; 1,2 Hz, 1H); 5,87 (dd, J = 10,7; 7,1 Hz, 1H); 5,41- 5,31 (m, 1H); 3,92-3,78 (m, 2H); 2,36 (s, 3H); 1,55 (d, J = 6,8 Hz; 3H).

EJEMPLO 1A

N-[(1R)-(5-Fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5R)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzamida Etapa A: Ácido 3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5R)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzoico El presente compuesto se preparó usando los mismos procedimientos que se usaron para preparar N-[(1R)-1-(5- fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzamida (etapa A y B, ejemplo 1). Etapa B:

N-[(1R)-1-(5-Fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5R)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3- il]benzamida A una solución de sal trifluoroacetato de ácido 3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5R)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3- il]benzoico (1,14 g, 1,94 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml), se añadieron sal clorhidrato de (1R)-1-(5- fluoropiridin-2-il)etanamina (0,62 g, 2,91 mmol), EDC (0,74 g, 3,88 mmol), HOAT (0,26 g, 1,94 mmol) y trietilamina (1,89 ml, 13,6 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 40 ºC. Tras 1,5 h, se añadieron más sal clorhidrato de (1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (0,29 g, 1,36 mmol), EDC (0,37 g, 1,94 mmol), HOAT (0,13 g, 0,97 mmol) y trietilamina (0,54 ml, 3,88 mmol). Tras 2 h, se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se añadió agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (3 veces) y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (diclorometano al 100 % → diclorometano al 95 %/metanol) dio el compuesto del título (820 mg). Se disolvió el compuesto del título en diclorometano y se añadió HCl (2,0 M en éter). Se concentró la mezcla, dando la sal clorhidrato del compuesto del título. HRMS 482,2014 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,82 (d, J = 5,8 Hz, 1H); 8,75 (s, 1H); 8,68-8,49 (m, 6H); 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 8,07-8,00 (m, 2H); 7,92 (dd, J = 8,9; 4,6 Hz, 1H); 6,28 (dd, J = 11,6; 6,8 Hz, 1H); 5,36 (c, J = 7,1 Hz, 1H); 4,30 (dd, J = 17,4; 11,7 Hz, 1H); 3,98 (dd, J = 17,4; 6,8 Hz, 1H); 2,61 (s, 3H); 1,70 (d, J = 7,1 Hz, 3H).

EJEMPLO 2 3-(5-Metilpiridin-2-il)-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]1-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3- il]etil]benzamida A una solución de ácido 3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzoico (2,9 g. 5,57 mmol) en N,N-dimetilformamida (28 ml), se añadieron sal clorhidrato de (1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etanamina (1,52 g, 6,69 mmol), EDC (1,60 g. 8,36 mmol), HOAT (190 mg. 1,39 mmol) y trietilamina (3,1 ml, 22,3 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Tras 2 h, se calentó la mezcla hasta 50 ºC. Tras 1 h, se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo la mezcla con diclorometano (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Se añadió acetato de etilo (200 ml) y se calentó la mezcla hasta 70 ºC. Se enfrió la solución y se introdujo en el refrigerador para que el producto precipitara. Se filtró el sólido precipitado, se lavó con acetato de etilo frío y se secó a presión reducida, dando el compuesto del título (2,17 g). HRMS 532,1972 (M+1). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,80 (s, 1H), 8,61-8,60 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,45-8,44 (m, 2H), 8,15 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,91-7,89 (m, 1H), 7,74-7,71 (dd, J = 7,8; 6,1 Hz; 2H), 7,68-7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62-7,60 (m, 1H), 7,57-7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25-7,23 (m, 1H), 6,69-6,67 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,93- 5,89 (dd, J = 9,9; 7,9 Hz, 1H), 5,44-5,38 (m, 1H), 3,94-3,86 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 1,70-1,68 (d, J = 7,1 Hz, 3H). EJEMPLO 2A 3-(5-Metilpiridin-2-il)-5-[(5R)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-N-((1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil]benzamida A una solución de sal trifluoroacetato de ácido 3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5R)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3- il]benzoico (1,14 g. 1,94 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml), se añadieron sal clorhidrato de (1R)-1-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]etanamina (0,77 g. 2,91 mmol), EDC (0,74 g, 3,88 mmol), HOAT (0,26 g, 1,94 mmol) y trietilamina (1,62 ml, 11,6 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 40 ºC. Tras 3,5 h, se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se añadió acetato de etilo (50 ml) y se filtró la suspensión. Se secó el sólido a presión reducida, dando 350 mg del compuesto del título. Se concentró el filtrado y se purificó mediante HPLC de fase inversa (C-18, agua al 95 %/acetonitrilo → agua al 40 %/acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,1 %) dando otros 200 mg del compuesto del título (550 mg total). HRMS 532,1970 (M+1). RMN de 1H (400 MHz. CDCl3): δ 8,76 (s, 1 H); 8,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,38 (s, 2H); 8,08 (s, 1H); 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,73-7,59 (m, 3H); 7,53 (dd, J = 18,7; 7,9 Hz, 2H); 7,23-7,18 (m, 1H); 6,85 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 5,86 (dd, J = 10,5; 7,3 Hz, 1H); 5,42-5,32 (m, 1H); 3,88-3,74 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 1,65 (d, J = 7,1 Hz, 3H).

EJEMPLO 3 3-(5-Metil-2-piridinil)-N-((1R)-1-[1-oxido-6-(trifluorometil)-3-piridinil]etil]}-5-[(5S)-5-(2-piridinil)-4,5-dihidro-3- isoxazolil]benzamida Etapa A: 3-(5-Metil-2-piridinil)-N-((1R)-1-[1-oxido-6-(trifluorometil)-3-piridinil]etil}-5-[(5S)-5-(2-piridinil)-4,5-dihidro-3- isoxazolil]benzamida A una solución de ácido 3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzoico (25 mg. 0,053 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml), se añadieron sal clorhidrato de (1R)-1-[1-oxido-6-(trifluorometil)-3- piridinil]etanamina (16 mg, 0,066 mmol), EDC (18 mg, 0,092 mmol), HOAT (2 mg, 0,016 mmol) y trietilamina (30 µl, 0,21 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo la mezcla con diclorometano (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante HPLC de fase inversa (C-18, agua al 95 %/acetonitrilo → agua al 5 %/acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,1 %) dio la sal trifluoroacetato del compuesto del título (26,4 mg). HRMS 548,1915 (M+1). RMN de 1H (500 MHz, DMSO): δ 9,21 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 8,64-8,59 (m, 2H); 8,58 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,53-8,50 (m, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,89 (td, J = 7,7; 1,8 Hz, 1H); 7,81 (dd, J = 8,1; 2,1 Hz, 1H); 7,56 (t, J = 9,1 Hz, 2H); 7,41 (ddd, J = 7,6; 4,8; 1,2 Hz; 1H); 5,90 (dd J = 11,1; 7,2 Hz, 1H); 5,22 (p, J = 7,1 Hz, 1H); 4,01 (dd, J = 17,0, 11,1 Hz, 1H); 3,89 (dd, J = 17,1; 7,2 Hz, 1H); 2,38 (s, 3H); 1,56 (d, J = 7,1 Hz; 3 H). EJEMPLO 4 2’-Fluoro-4’-metil-5-[(5S)-5-(2-piridinil)-4,5-dihidro-3-isoxazolil]-N-[(1S)-1-(4H-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3-bifenil- carboxamida A una solución de ácido 2’-fluoro-4’-metil-5-[(5S)-5-(2-piridinil)-4,5-dihidro-3-isoxazolil]-3-bifenilcarboxílico (125 mg.

0,227 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml), se añadieron sal clorhidrato de (1S)-1-(4H-1,2,4-triazol-3-il)etanamina (52 mg, 0,283 mmol), EDC (65 mg, 0,340 mmol), HOAT (9 mg, 0,068 mmol) y trietilamina (95 µl, 0,680 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió agua. La purificación mediante HPLC de fase inversa (C-18. agua al 95 %/acetonitrilo → agua al 5 %/acetonitrilo con hidróxido de amonio al 0,05 %) y la concentración dieron la base libre. Se recogió el concentrado en diclorometano, en el que se burbujeó gas de cloruro de hidrógeno. La concentración dio el compuesto del título en forma de la sal clorhidrato (94,0 mg). HRMS 471,1977 (M+1). RMN de 1H (500 MHz, CD3 OD): δ 8,94 (s, 1H); 8,78 (d, J = 5,6 Hz, 1H); 8,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 8,25 (t, J = 1,7 Hz, 1H); 8,16 (t, J = 1,6 Hz, 1H); 8,11-8,07 (m, 2H); 7,94 (t, J = 6,6 Hz, 1H); 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H); 7,15-7,07 (m, 2H); 6,18 (dd, J = 11,4; 6,6 Hz, 1H); 5,50-5,45 (m, 1H); 4,21 (dd, J = 17,3; 11,5 Hz, 1H); 3,86 (dd, J = 20,8; 7,9 Hz, 1H); 2,41 (s, 3H); 1,74 (d, J = 7,1 Hz, 3H).

EJEMPLO 5

N-[(1R)-1-(3,5-Difluoro-2-piridinil)etil]-3-(5-metil-2-piridinil)-5-[(5S)-5-(2-piridinil)-4,5-dihidro-3-isoxazolilo] A una solución de ácido 3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzoico (100 mg, 0,211 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml), se añadieron sal clorhidrato de (1R)-1-(3,5-difluoro-2- piridinil)etanamina (51 mg, 0,264 mmol), EDC (71 mg, 0,370 mmol), HOAT (9 mg, 0,063 mmol) y trietilamina (147 µl, 1,06 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió agua. La purificación mediante HPLC de fase inversa (C-18, agua al 95 %/acetonitrilo → agua al 5 %/acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,1 %) dio la sal trifluoroacetato. Se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo la mezcla con diclorometano (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Se extrajo el concentrado en metanol, en el que se burbujeó gas de cloruro de hidrógeno. La concentración dio la sal clorhidrato del compuesto del título (61,1 mg).

HRMS 486,1728 (M+1). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD): δ 8,85 (d, J = 5,9 Hz, 1H); 8,78 (s, 1H); 8,69-8,62 (m, 1H); 8,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 8,54-8,50 (m, 3H); 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 8,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 8,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 8,08-8,03 (m, 1H); 7,63 (ddd, J = 9,8; 8,5; 2,4 Hz, 1H); 6,34-6,28 (m, 1H); 4,81 (s, 2H); 4,31 (dd, J = 17,9; 11,8 Hz, 1H); 4,00-3,93 (m, 1H); 2,64 (s, 3H).

EJEMPLO 6 3-(5-Cloro-2-piridinil)-N-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridinil)etil]-5-[(5S)-5-(2-pirridinil)-4,5-dihidro-3-isoxacil]benzamida Etapa A: Ácido 3-bromo-5-[(5S)-5-(2-piridinil)-4,5-dihidro-3-isoxazolil]benzoico A una solución de 3-bromo-5-[(5S)-5-(2-piridinil)-4,5-dihidro-3-isoxazolil]benzoato de terc-butilo (0,530 g, 1,31 mmol) en dioxano (6,5 ml), se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 1,3 ml, 5,26 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 50 ºC durante 2 h. Se añadieron dos gotas de cloruro de hidrógeno concentrado (12,1 N). Se agitó la mezcla de reacción a 50 ºC durante 2 d. Se concentró la mezcla a sequedad, dando la sal clorhidrato del compuesto del título, que se usó directamente en la Etapa B (0,476 g). EM 346,9 (M+1). Etapa B: 3-Bromo-N-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridinil)etil]-5-[(5S)-5-(2-piridinil)-4,5-dihidro-3-isoxazolil]benzamida A una solución de clorhidrato de ácido 3-bromo-5-[(5S)-5-(2-piridinil)-4,5-dihidro-3-isoxazolil]benzoico (0,476 g. 1,24 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 ml), se añadieron clorhidrato de (1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (0,330 g,1,55 mmol), EDC (416 mg. 2,17 mmol), HOAT (0,051 g. 0,372 mmol) y trietilamina (0,865 ml, 6,20 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo la mezcla con diclorometano (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (hexanos al 50 %/acetato de etilo → hexanos al 0 %/ acetato de etilo) dio el compuesto del título (547 mg). EM 468,9 (M+1).

Etapa C: N-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridinil)etil]-3-[(5S)-5-(2-piridinil)-4,5-dihidro-3-isoxazolil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzamida A una solución de 3-bromo-N-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridinil)etil]-5-[(5S)-5-(2-piridinil)-4,5-dihidro-3-isoxazolil]benzamida (0,547 g. 1,17 mmol) en dioxano (5,8 ml), se añadieron bis(pinacolato)diboro (0,444 g. 1,75 mmol), acetato de potasio (0,229 g. 2,33 mmol) y aducto de diclorometano de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfin)ferrocen]paladio (II) (0,095 g. 0,117 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 50 ºC durante 2 d. Se enfrió la reacción hasta la temperatura ambiente y se filtró la mezcla a través de Celite. Se concentró el filtrado. Se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (diclorometano al 100 % → acetato de etilo al 100 %) dio el compuesto del título (0,547 g). EM 517,1 (M+1). Etapa D: 3-(5-Cloro-2-piridinil)-N-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridinil)etil]-5-[(5S)-5-(2-piridinil)-4,5-dihidro-3- isoxazolil]benzamida A una solución de N-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridinil)etil]-3-[(5S)-5-(2-piridinil)-4,5-dihidro-3-isoxazolil]-5-(4,4,5,5-teirametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (0,150 g. 0,290 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,2 ml) y agua (0,73 ml), se añadieron 2-bromo-5-cloropiridina (70 mg. 0,363 mmol), acetato de paladio (3,3 mg, 0,015 mmol), sal trisódica de ácido 3,3’,3"-fosfinidintris(bencenosulfónico) (17 mg, 0,029 mmol) y diisopropilamina (104 µl, 0,73 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 80 ºC. Tras 30 m, se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se separó el sólido por filtración. La purificación mediante HPLC de fase inversa (C-18, agua al 95 %/acetonitrilo → agua al 5 %/acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,1 %) dio la sal trifluoroacetato del compuesto del título. Se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo la mezcla con diclorometano (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Se extrajo el concentrado en metanol, en el que se burbujeó gas de cloruro de hidrógeno. La concentración dio la sal clorhidrato del compuesto del título (60,3 mg). HRMS 502,1434 (M+1). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD): δ 8,93 (t, J = 2,4 Hz, 1H); 8,86 (d, J = 5,9 Hz, 1H); 8,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,73-8,67 (m, 2H); 8,60 (s, 1H); 8,49-8,42 (m, 2H); 8,26-8,18 (m, 4H); 8,09 (t, J = 6,8 Hz, 1H); 6,31 (dd, J = 11,6; 6,5 Hz, 1H); 5,44 (c, J = 7,1 Hz, 1H); 4,32 (dd, J = 17,3; 11,6 Hz, 1H); 4,00 (dd, J = 17,4; 6,7 Hz; 1H); 1,80 (d, J = 7,2 Hz, 3H). EJEMPLO 7

N-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridinil)etil]-3-[5-hidroxi-5-(2-piridinil)-4,5-dihidro-3-isoxazolil]-5-(5-metil-2-piridinil)benzamida Etapa A: 3-(5-Metil-piridinil)-5-vinilbenzoato de metilo A una solución de 3-bromo-5-(5-metilpiridin-2-il)benzoato de metilo (2,0 g, 6,53 mmol) en etanol (13 ml), se añadió viniltrifluoroborato de potasio (1,31 g, 9,80 mmol), trietilamina (1,37 ml, 9,80 mmol) y aducto de diclorometano de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfin)ferrocen]paladio (II) (0,267 g, 0,327 mmol). Se agitó la mezcla de reacción y se sometió a microondas a 140 ºC durante 10 min. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua, y se concentró el etanol. Se extrajo la mezcla con diclorometano (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (hexanos al 100 % → hexanos al 50 %/acetato de etilo) dio el compuesto del título (1,51 g). EM 254,1 (M+1). Etapa B: Ácido 3-(5-metil-2-piridinil)-5-vinilbenzoico A una solución de 3-(5-metil-2-piridinil)-5-vinilbenzoato de metilo (1,51 g, 5,97 mmol) en metanol (20 ml), se añadió hidróxido de sodio (1 N. 17,9 ml, 17,9 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 50 ºC durante 18 h. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente, y se añadió cloruro de hidrógeno (6 N, 2,98 ml, 17,9 mmol). Se agitó la mezcla durante 30 min y se concentró a sequedad, dando el aducto de cloruro trisódico del compuesto del título (2,5 g). EM 240,1 (M+1).

Etapa C: N-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridinil)etil]-3-(5-metil-2-piridinil)-5-vinilbenzamida A una solución de aducto de cloruro trisódico de ácido 3-(5-metil-2-piridinil)-5-vinilbenzoico (2,5 g, 6,0 mmol) en N,N- dimetilformamida (20 ml), se añadieron clorhidrato de (1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (1,60 g. 7,5 mmol), EDC (2,02 g. 10,5 mmol), HOAT (0,25 g. 1,8 mmol) y trietilamina (3,36 ml, 24 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo la mezcla con diclorometano (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (hexanos al 100 % → acetato de etilo al 100 %) dio el compuesto del título (1,14 g). EM 362,1 (M+1).

Etapa D: N-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridinil)etil]-3-formil-(5-metil-2-piridinil)benzamida A una solución de N-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridinil)etil]-3-(5-metil-2-piridinil)-5-vinilbenzamida (1,14 g, 3,15 mmol) en tetrahidrofurano (11 ml) y agua (11 ml), se añadieron peryodato de sodio (2,0 g. 9,45 mmol) y tetróxido de osmio (2,5 % en terc-butanol, 2,0 ml, 0,157 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadieron solución acuosa saturada de sulfito de sodio y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo la mezcla con diclorometano (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, dando el compuesto del título (1,1 g). EM 364,1 (M+1).

Etapa E: N-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridinil)etil]-3-[(E)-(hidroxiimino)metil]-5-(5-metil-2-piridinil)benzamida A una solución de N-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridinil)etil]-3-formil-5-(5-metil-2-piridinil)benzamida (1,10 g, 3,01 mmol) en dioxano (15 ml), se añadieron sal clorhidrato de hidroxilamina (0,314 g, 4,52 mmol) y piridina (0,73 ml, 9,04 mmol).

Se agitó la mezcla de reacción a 70 ºC durante 18 h. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente. Se añadieron solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua. Se extrajo la mezcla con diclorometano (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (diclorometano al 95 %/metanol → diclorometano al 85 %/metanol) dio el compuesto del título (0,91 g). EM 379,1 (M+1).

Etapa F: Cloruro de 3-(([(1R)-1-(5-fluoro-2-piridinil)etil]amino}carbonil)-N-hidroxi-5-(5-metil-2- piridinil)bencenocarboximidoílo A una solución de N-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridinil)etil]-3-[(E)-(hidroxiimino)metil]-5-(5-metil-2-piridinil)benzamida (0,703 g. 1,86 mmol), N,N-dimetilformamida (1,9 ml), se añadió N-clorosuccinimida (0,260 g, 1,95 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 50 ºC durante 1 h. Se elevó la temperatura hasta 70 ºC durante 1 h. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua. Se extrajo la mezcla con éter dietílico (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (3 veces), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, dando el compuesto del título (0,795 g) EM 413,0 (M+1).

Etapa G:

N-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridinil)etil]-3-[5-hidroxi-5-(2-piridinil)-4,5-dihidro-3-isoxazolil]-5-(5-metil-2- piridinil)benzamida A una solución de 1-(2-piridinil)etanona (1,04 ml, 9,26 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) a -20 ºC, se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en hexanos, 9,26 ml. 9,26 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a -20 ºC durante 30 min. Se enfrió la mezcla de reacción hasta -78 ºC. Se añadió por orden la mezcla de reacción (1 equivalente. ~5 ml, por porción) a una solución de cloruro de 3-({[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridinil)etil]amino}carbonil)-N- hidroxi-5-(5-metil-2-piridinil)bencenocarboximidoílo (0,765 g. 1,85 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) a -78 ºC. Tras la adición de 5 equivalentes (~25 ml), se calentó la mezcla de reacción hasta 0 ºC. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrajo la mezcla con diclorometano (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Dos purificaciones mediante cromatografía de gel de sílice (diclorometano al 100 % → diclorometano al 90 %/metanol; luego hexano al 50 %/acetato de etilo → acetato de etilo al 95 %/metanol) dieron el compuesto del título (0,221 g) HRMS 498,1956 (M+1). RMN de 1H (500 MHz. CDCl3): δ 8,59 (d, J = 4,9 Hz, 1H); 8,52 (s, 1H); 8,49 (t, J = 1,6 Hz, 1H); 8,46-8,42 (m, 2H); 8,18 (s, 1H); 7,83 (tdd, J = 7,7; 3,6; 1,6 Hz; 1H); 7,73 (dd, J = 8,2; 2,3 Hz, 1H); 7,71-7,67 (m, 1H); 7,63 (dd. J = 7,9, 4,9 Hz, 1H); 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,43-7,33 (m, 3H); 5,44-5,36 (m, 1H); 3,92 (dd, J = 17,7; 4,8 Hz; 1H); 3,77 (dd, J = 17,7; 2,7 Hz, 1H); 2,39 (s, 3H); 1,72 (s, 1H); 1,60 (d, J = 6,8 Hz; 3H).

EJEMPLO 8

N-[(1R)-1-(5-Fluoro-1-oxidopiridin-2-il)etil]-3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-ilbenzamida A una solución de ácido 3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzoico (50,0 mg, 0,12 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml), se añadieron sal clorhidrato de (1R)-1-(5-fluoro-1-oxidopiridin-2- il)etanamina (33,4 mg. 0,17 mmol), EDC (33,3 mg, 0,17 mmol), HOAT (7,9 mg, 0,06 mmol) y trietilamina (0,11 ml, 0,81 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,1 h. Se calentó la mezcla de reacción hasta 50 ºC. Tras 20 min, se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se separó el sólido de la reacción por filtración. La purificación mediante cromatografía de fase inversa (C-18, agua al 95 %/ acetonitrilo → agua al 65 %/acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,1 %) dio el compuesto del título (46 mg). HRMS 498,1954 (M+1). RMN de 1H (400 MHz. CDCl3): δ 8,56 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,46-8,35 (m, 3H); 8,15-8,08 (m, 2H); 7,73- 7,65 (m, 2H); 7,54 (t. J = 8,9 Hz, 2H); 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,20 (dd, J = 7,7; 4,8 Hz, 1H); 7,06 (ddd, J = 8,8; 6,6; 2,4 Hz, 1H); 5,86 (dd, J = 10,9; 6,9 Hz, 1H); 5,58-5,48 (m, 1H); 3,92-3,74 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 1,70 (d, J = 7,0 Hz, 3H). EJEMPLO 11 4’-Metil-5-(5-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-en-7-il)-N-[(1S)-1-(4H-1,2,4-triazol-3-il)etil]bifenil-3-carboxamida Etapa A: 4’-metil-5-(5-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-en-7-il)bifenil-3-carboxilato de terc-butilo A una solución de 3-bromo-5-(5-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-en-7-il)benzoato de terc-butilo (1,36 g, 3,71 mmol) en THF (8 ml) y agua (8 ml), se añadieron ácido (4-metilfenil)borónico (1,01 g, 7,43 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfin)ferrocen]paladio (II) (82 mg. 0,11 mmol) y carbonato de cesio (3,63 g. 11,1 mmol). Se calentó la mezcla hasta 120 ºC en un reactor de microondas durante 10 min. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se añadió solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 veces), salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (hexanos al 100 % → hexanos al 85 %/acetato de etilo) dio el compuesto del título (1,26 g). EM 378,3 (M+1). Etapa B: Ácido 4’-metil-(5-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-en-7-il)bifenil-3-carboxílico A una solución de 4’-metil-5-(5-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-en-7-il)bifenil-3-carboxilato de terc-butilo (1,26 g. 3,34 mmol) en diclorometano (12 ml), se añadió cloruro de hidrógeno (4,0 M en dioxano; 4,17 ml, 16,7 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Tras 18 h, se concentró la mezcla. Se añadió diclorometano y se filtró la suspensión. Se lavó la torta sólida con diclorometano y se secó a presión reducida, dando el compuesto del título (1,0 g). EM 322,2 (M+1). Etapa C: 4’-Metil-5-(5-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-en-7-il)-N-[(1S)-1-(4H-1,2,4-triazol-3-il)etil]bifenil-3-carboxamida A una solución de ácido 4’-metil-5-(5-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-en-7-il)bifenil-3-carboxílico (0,15 g. 0,47 mmol) en

N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadieron sal clorhidrato de (1S)-1-(4H-1,2,4-triazol-3-il)etanamina (0,12 g. 0,65 mmol), EDC (0,13 g, 0,70 mmol), HOAT (0,06 g. 0,47 mmol) y trietilamina (0,39 ml, 2,80 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 50 ºC. Tras 1 h, se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (3 veces) y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (diclorometano al 100 % → diclorometano al 90 %/metanol) dio el compuesto del título (188 mg). Se disolvió el compuesto del título en diclorometano, y se añadió HCl (2,0 M en éter). Se concentró la mezcla, dando la sal clorhidrato del compuesto del título. HRMS 416,2083 (M+1). RMN de 1H (400 MHz. CD3OD): δ 9,35 (s, 1H); 8,16 (t. J = 1,7 Hz, 1H); 8,11 (t, J = 1,6 Hz, 1H); 8,03 (t, J = 1,7 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 2H); 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 2H); 5,54-5,44 (m, 1H); 3,69-3,45 (m, 2H); 2,52-2,42 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,30- 2,22 (m, 2H); 1,77 (d. J = 7,1 Hz, 2 H).

EJEMPLO 12

N-[(1R)-1-(3,5-Difluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metilpiridin-2-il)-5-(5-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-en-7-il)benzamida Etapa A: 3-(5-Metilpiridin-2-il)-5-(5-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-en-7-il)benzoato de terc-butilo A una solución de 3-bromo-5-(5-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-en-7-il)benzoato de terc-butilo (1,42 g, 3,88 mmol) y bis(tri- terc-butilfosfin)paladio (0) (59,0 mg, 0,12 mmol) en dioxano (20 ml), se añadió bromuro de 5-metil-2-piridilcinc (0,5 M en THF; 15,5 ml, 7,75 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 70 ºC. Tras 1 h, se enfrió la reacción hasta la temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. Se añadió solución acuosa saturada de tartrato de sodio y potasio, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (hexanos al 100 % → hexanos al 75 %/acetato de etilo) dio el compuesto del título (1,42 g). EM 379,2 (M+1).

Etapa B: Ácido 3-(5-metilpiridin-2-il)-5-(5-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-en-7-il)benzoico A una solución de 3-(5-metilpiridin-2-il)-5-(5-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-en-7-il)benzoato de terc-butilo (1,27 g, 3,36 mmol) en diclorometano (8 ml), se añadió cloruro de hidrógeno (4,0 M en dioxano; 5,05 ml, 20,1 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Tras 18 h, se concentró la mezcla. Se añadió diclorometano y se filtró la suspensión. Se lavó la torta sólida con diclorometano y se secó a presión reducida, dando el compuesto del título (1,09 g). EM 323,2 (M+1). Etapa C: N-[(1R)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metilpiridin-2-il)-5-(5-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-en-7-il)benzamida A una solución de ácido 3-(5-metilpiridin-2-il)-5-(5-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-en-7-il)benzoico (0,20 g, 0,56 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,5 ml), se añadieron sal clorhidrato de (1R)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etanamina (0,13 g, 0,67 mmol), EDC (0,16 g, 0,70 mmol), HOAT (0,5 M en DMF; 0,56 ml, 0,28 mmol) y diisopropiletilamina (0,09 ml, 0,56 mmol). La mezcla de reacción estaba a temperatura ambiente y se separó el sólido por filtración. La purificación mediante HPLC de fase inversa (C-18, agua al 95 %/acetonitrilo → agua al 5 %/acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,1 %). Se combinaron las fracciones limpias, y se añadió solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (3 veces) y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron, dando el compuesto del título (150 mg). HRMS 463,1948 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,51 (s, 1 H); 8,44 (t, J = 1,7 Hz, 1H); 8,38 (t, J = 1,6 Hz, 1H); 8,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 8,14 (t, J = 1,6 Hz, 1H); 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,58 (dd, J = 8,1; 2,2 Hz, 1H); 7,24-7,16 (m, 1H); 5,71-5,61 (m, 1H); 3,51 (s, 2H); 2,62-2,50 (m, 2H); 2,37 (s, 3H); 2,26-2,18 (m, 2H); 1,90-1,79 (m, 1H); 1,68-161 (m, 1H); 1,54 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Ensayo

Modelo de dolor visceral en ratas in vivo Ratas Sprague-Dawley macho, con un peso de 150 a 180 g (intervalo máximo por experimento = 40 g) al inicio de los experimentos. Los animales se entregarán al laboratorio al menos 5 días antes de los experimentos, tiempo durante el cual se aclimatarán a las condiciones del laboratorio. Las ratas se alojarán en grupos de 4, 5 o 6, en jaulas de macrolón (41 x 25 x 14 cm o 44 x 28 x 19 cm) de madera con acceso libre a la comida y al agua hasta el ensayo (o, de lo contrario, según lo indicado). La jaula del animal se mantendrá con luz artificial (12 horas) entre las 7:00 y las 19:00 a una temperatura ambiente controlada de 21 ± 3 ºC, y con una humedad relativa mantenida al 40- 70 %. La información relativa a cualquier signo clínico y a la mortalidad se archivará con los materiales del estudio.

Tras la privación de comida durante la noche, se anestesian ligeramente (isoflurano) las ratas Sprague Dawley macho y se administra por inyección ácido acético al 1 % en el colon (1,5 ml), usando una cánula de 5 cm de longitud. Tras un período de recuperación de 75 minutos, se vuelven a anestesiar las ratas ligeramente (isoflurano) y se inserta un globo de látex de 1,5 cm de longitud fijado íntimamente a un catéter por el ano en el colon descendente y en el recto. Entonces, se retira la anestesia de inmediato. 15 minutos después, se administra la sustancia de ensayo por vía oral. 60 minutos después de la administración, se llena el globo con 1,2 ml de agua y se cuenta el número de contracciones abdominales producidas durante 10 minutos. Se estudian 10 ratas por grupo. El ensayo se realiza con ocultación. La sustancia de ensayo se evaluará a 3 dosis y se comparará con el grupo tratado con vehículo. Las ratas se sacrificarán al final de los experimentos mediante exposición a una mezcla de O2/CO2 (20 %/80 %), seguida de CO2. Los datos se analizarán comparando los grupos tratados con el vehículo de control usando las pruebas U de Mann Whitney. Modelo de ligadura del nervio espinal L5 in vivo

a. Cirugía y cuidados postoperatorios Para el procedimiento de ligadura del nervio espinal (SNL), se anestesian las ratas Sprague Dawley macho (100- 200 g; Harlan) usando isoflurano (1-5 %; inhalación). Usando una técnica aséptica, se realiza una incisión en la línea media dorsal desde aproximadamente el nervio espinal L3 a S2. Se usa una combinación de disección aguda y roma para dejar al descubierto el proceso interarticular posterior L6/S1. Se visualiza el proceso transversal L6 y se retira, dejando al descubierto los nervios espinales L4 y L5 distalmente a su aparición desde el foramen intervertebral. A continuación, se liga bien el nervio L5 con una sutura de seda 6-0. Se cierra el músculo con una sutura 4-0 absorbible y se cierra la piel con grapas para heridas. Se realiza un seguimiento postoperatorio para garantizar la exposición de los animales a la menor cantidad de dolor posible. Se alojan los animales por parejas sobre lechos y se monitorizan diariamente (2 veces) durante tres días después de la operación por parte del personal de recursos animales del laboratorio, y después diariamente por parte del investigador para determinar cualquier signo de posible sufrimiento. b. Pruebas de comportamiento Antes de la cirugía, se analizan las ratas para determinar los umbrales de retirada mecánica de la pata trasera antes de la cirugía aplicando una serie de filamentos de von Frey calibrados (0,25-15 g) a la pata trasera izquierda y determinando la mediana del umbral de retirada usando el método "ascendente-descendente" de Dixon (Chaplan et al.. J Neurosci Meth 53:55, 1994). Se sitúan las ratas en cámaras de plástico individuales sobre una plataforma elevada de acero galvanizado de malla y se dejan aclimatar durante 60 minutos. Se determinan los umbrales de la retirada mecánica de la pata trasera antes de la cirugía y se excluyen del estudio las ratas que tienen un umbral < 15 g. Tras la determinación de los umbrales de retirada previos a la cirugía, se someten las ratas al procedimiento de SNL descrito anteriormente. Entre 28-35 días después del procedimiento quirúrgico, se ensayan las ratas para determinar los umbrales posteriores a la cirugía usando el procedimiento descrito anteriormente, y los animales que muestran un umbral de retirada de la pata trasera < 4,0 g se consideran alodínicos (es decir, hipersensibilidad mecánica). Los efectos de los compuestos de ensayo sobre la hipersensibilidad mecánica inducida por SNL se determinan administrando el compuesto junto con un grupo de vehículo de control y un grupo que recibe el comparador positivo pregabalina (20 mg/kg, vía oral). Se evalúa la eficacia del modelo de SNL determinando el % de inversión de la hipersensibilidad mecánica usando la fórmula: A final del estudio, se sacrifican todas las ratas usando CO2, y se extrae el plasma y el tejido cerebral para los análisis bioanalíticos de las exposiciones al fármaco.

Modelo de adyuvante completo de Freund (CFA) in vivo Las ratas Sprague Dawley macho (300 - 400 g; Charles River) reciben una inyección intradérmica de CFA (200 ul, 0,5 mg/ml) en la parte plantar de la pata trasera izquierda, y después se devuelven a sus jaulas donde se mantienen en lechos blandos. 72 horas después de la inyección de CFA, se ensayan las ratas para determinar los umbrales de retirada mecánica de la pata trasera posteriores al CFA, envolviendo a la rata en una toalla y colocando la pata trasera (la izquierda o la derecha) en un aparato de pinzado de patas de Randall-Sellito modificado (Stoelting, Wood Dale, IL). Se coloca una barra de plástico conectada a una palanca sobre la parte dorsal de la pata trasera y se aplica una fuerza creciente a la pata trasera hasta que la rata vocaliza o tira de la pata para alejarla de la barra. El umbral de retirada de la pata trasera de la rata se registra en ese punto. Se aplica el estímulo mecánico a cada pata trasera 2 veces y se determinan los umbrales medios de retirada mecánica de la pata trasera posteriores al CFA para las patas traseras izquierda y derecha. Tras la determinación de los umbrales de retirada posteriores al CFA, las ratas reciben el compuesto de ensayo, el vehículo o el comparador positivo naproxeno (30 mg/kg, vía oral), y se determinan los efectos de los compuestos sobre los umbrales de retirada para la pata trasera (CFA) inflamada. La eficacia del modelo de CFA se evalúa determinando el % de inversión de la hipersensibilidad mecánica usando la fórmula: A final del estudio, se sacrifican todas las ratas usando CO2 y se extrae el plasma y el tejido cerebral para los análisis bioanalíticos de las exposiciones al fármaco.

Cistometría en ratas sanas normales Se alojaron ratas Sprague-Dawley hembras con un peso de 250-350 g en una sala con temperatura y luz controladas (ciclo de luz/oscuridad de 12 horas) y se les permitió acceso a comida y a agua a voluntad. Se anestesiaron los animales con uretano (1,0 g/kg, i.p.). Cuando fue necesario, se administró uretano complementario. Se realizó una incisión en la línea media abdominal inferior para dejar al descubierto la vejiga, y se insertó un catéter de polietileno (PE-50) en la cúpula de la vejiga para registrar la presión intravesical, y realizar la infusión intravesical de solución salina fisiológica a una velocidad de 0,05 ml/min. Se midió la presión intravesical usando un transductor de presión, y se registró la señal usando un sistema de adquisición de datos de múltiples canales (Power lab, AD Instruments, Biopac systems, Colorado Springs, CO) a una velocidad de muestreo de 10 Hz. Tras confirmar el intervalo entre micciones estable y una presión de micción estable mediante infusión intravesical de solución salina, se administraron los fármacos por vía intravenosa (0,25 ml/kg). El intervalo entre micciones (capacidad funcional de la vejiga) y la presión de micción (presión intravesical máxima) se obtuvieron a partir de las micciones previas a la dosificación (basal) y entre de 5 y 30 minutos después de las dosificación, usando el programa Chart (v5.5.4, AD Instruments), y se calculó la proporción con respecto al valor basal. Cistometría en el modelo de hiperreflexia inducida por ácido acético en ratas Se alojaron las ratas Sprague-Dawley hembras con un peso de 250-350 g en una sala con temperatura y luz controladas (ciclo de luz/oscuridad de 12 horas), y se les permitió acceso a comida y a agua a voluntad. Se anestesiaron los animales con uretano (1,0 g/kg, i.p.). Cuando fue necesario, se administró uretano complementario. Se realizó una incisión en la línea media abdominal inferior para dejar al descubierto la vejiga, y se insertó un catéter de polietileno (PE-50) en la cúpula de la vejiga para registrar la presión intravesical y realizar la infusión intravesical a una velocidad de 0,05 ml/min. Se midió la presión intravesical usando un transductor de presión y se registró la señal usando un sistema de adquisición de datos de múltiples canales (Power lab, AD Instruments, Biopac systems, Colorado Springs, CO) a una velocidad de muestreo de 10 Hz. Tras confirmar el intervalo entre micciones estable y una presión de micción estable mediante infusión intravesical de solución salina se infundió 0,25 % de solución salina-ácido acético a la misma velocidad de infusión. Tras 30-60 minutos, se infundieron los fármacos por vía intravenosa usando bombas de infusión a un caudal de 10 µl/min. El intervalo entre micciones (capacidad funcional de la vejiga) y la presión de micción (presión intravesical máxima) se obtuvieron a partir de micciones previas a la dosificación (basal) y entre 39 y 45 minutos después de comenzar la infusión del fármaco usando el programa Chart (v5.5.4, AD Instruments) y se calculó la proporción con respecto al valor basal. Generación de una línea celular estable P2X3 y P2X2/3 humana- Se subclonó ADNc del receptor P2X3 humano (número de acceso NM_002559) como un fragmento de 5'XhoI y 3'HindIII en el vector de expresión pcDNA5/FRT (Invitrogen). Se subclonó ADNc del receptor P2X2 humano (número de acceso NM_174873) como un fragmento de 5'EcoRI y 3'NotI en el vector de expresión pIRESneo2 (BD Biosciences Clontech). Se transfectó la construcción de la expresión de P2X3 humano usando Lipofectamina 2000 (Invitrogen) en células Flp-in - 293 (Invitrogen) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se seleccionaron las células positivas para la recombinación mediada por flp de P2X3 de rhesus usando 150 µg/ml de higromicina. Se cotransfectó la línea celular P2X3 humana estable con la construcción de expresión de P2X2 humano usando Lipofectamina 2000 como se ha indicado anteriormente y las células cotransfectadas se seleccionaron usando 100 mg/ml de higromicina y 1 mg/ml de G418. Se propagó la línea celular P2X3 estable en DMEM, FBS al 10 %, 100 µg/ml de higromicina y 100 unidades/ml de penicilina y 100 µg/ml de estreptomicina, y se mantuvo a 37 ºC y a una humedad del 95 %. La línea celular P2X2/3 estable se propagó como se ha indicado anteriormente con la adición de 500 µg/ml de G418.

Medición del calcio intracelular para evaluar la afinidad del antagonista- Se usó un lector de placas de imágenes fluorescentes (FLIPR; Molecular Devices) para controlar los niveles de calcio intracelular usando el colorante quelante de calcio Fluo-4 (Molecular Probes). Las longitudes de onda de excitación y de emisión usadas para monitorizar la fluorescencia fueron de 488 nm y 530 nm, respectivamente. Se sembraron las células que expresaban bien P2X3 humano o P2X2/3 humano a una densidad de 20.000 células/pocillo (20 µl/pocillo) en placas de 384 pocillos de paredes negras aproximadamente 20 horas después del inicio del ensayo. El día del ensayo, se añaden 20 µl de tampón de carga (solución salina equilibrada de Hank, CaCl2 2,5 mM. HEPES 20 mM, BSA al 0,1 %, probenecida 2,5 mM, TR-40, Fluo-4 y NMDG 138 mM sustituido por NaCl) y se cargan las células con el pigmento durante 60 minutos a oscuras a temperatura ambiente. Diez minutos antes de añadir el agonista, se añadió el antagonista en un volumen de 10 µl y se dejaron incubar a temperatura ambiente. Durante este período, se recogen los datos de fluorescencia a intervalos de 3 segundos, seguidos de intervalos de 10 segundos. El agonista, α,β- meATP se añade a una concentración x6 ([α,β-meATP]final = CE50). Tras la adición del agonista, se midió la fluorescencia a intervalos de 5 segundos y se analizó basándose en el aumento de las unidades de fluorescencia relativa (UFR) máxima en comparación con la fluorescencia basal. La fluorescencia máxima se usó para determinar el efecto inhibidor a cada concentración de antagonista mediante la siguiente ecuación:

% inhibición = 100 * (1 - ((UFR(fármaco)-UFR(control))/(UFR(solo DMSO)-UFR(control))))

Ensayo electrofisiológico in vitro- Se cultivaron células que expresaban los receptores P2X3 humanos hasta una confluencia del 65-85 % de 20 a 32 horas antes del ensayo. Se disociaron las células con tripsina, se centrifugaron y se volvieron a suspender en una solución de baño a una densidad celular de 1 x 106 células/ml, y se cargaron en PatchXpress. La solución de baño contenía NaCl 150 mM, KCl 4 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 1,2 mM, HEPES 10 mM y glucosa 11,1 mM a pH de 7,2. La solución intracelular contenía bien K-aspartato 140 mM, NaCl 20 mM, HEPES 5 mM, EGTA 10 mM a pH 7,2 o CsCl 30 mM, HEPES 5 mM, EGTA 10 mM, CsF 120 mM, NaF 5 mM, MgCl2 2 mM, pH = 7,3 con CsOH. Se prepararon soluciones madre de agonista en H2O y se diluyeron en la solución del baño antes de su uso. Todos los antagonistas se prepararon como soluciones madre 10 mM en DMSO y se diluyeron en la solución de baño antes de su uso. Todos los experimentos se realizaron en las células bajo la configuración de fijación de membrana de célula entera a temperatura ambiente. Se pudieron fijar a membrana hasta 16 células individuales simultáneamente en el instrumento PatchXpress. Se estableció una respuesta basal mediante CTP repetido (100 µM; durante 2 segundos) seguido de la incubación del antagonista durante 2 minutos en ausencia de CTP. Tras la incubación previa de antagonista, se administraron conjuntamente CTP 100 µM y antagonista para determinar el efecto inhibidor del antagonista. Después se repitieron dichas etapas en la misma célula con un intervalo de concentraciones del antagonista. Se ensayó un máximo de cinco concentraciones de antagonista con cualquier célula individual. La amplitud de la corriente de P2X3 de control (IP2x3-(control)) se tomó como una media de la amplitud máxima de la corriente a partir de las dos últimas adiciones de agonista antes de la incubación con un antagonista. La amplitud máxima de la corriente de P2X3 en presencia de un antagonista (IP2X3-(fármaco)) se usó para calcular el efecto inhibidor a cada concentración del antagonista de acuerdo con la siguiente ecuación:

% inhibición de P2X

3 = 100 * (I(P2X3-(control)-IP2X3-(fármaco))/I(P2X3-(control)

Se ensayó cada concentración de un antagonista en al menos dos células independientes. La concentración de fármaco requerida para inhibir la corriente de P2X3 en un 50 % (CI50) se determinó ajustando la ecuación de Hill a los datos medios del % de inhibición a cada concentración.

% de control = 100 * (1 + ([Fármaco]/CI50)P)-1

Ensayo electrofisiológico in vitro para P2X2/3 - Se ensayó P2X2/3 como se ha indicado anteriormente con dos modificaciones del protocolo: 1) Se usó α,β-meATP 30 µM como agonista; y 2) se midió la amplitud de la corriente al final de la segunda aplicación de agonista. Usando los ensayos descritos en el presente documento, se encontró que los compuestos de la presente invención eran activos para el receptor P2X3. Los compuestos de formula I tienen una actividad de CI50 de 100 µM o inferior para el receptor P2X3. Muchos de los compuestos de fórmula I tienen una CI50 inferior a 200 nM. Por ejemplo, los siguientes compuestos tienen una CI50 de 200 nM o inferior en el ensayo de "medición del calcio intracelular para evaluar la afinidad del antagonista".

Estructura Nombre CI50 (nM)

N-[(1R)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metilpiridin-2-il)-5-(5-oxa-6- 58 azaspiro[3.4]oct-6-en-7-il)benzamida 3-(5-cloropiridin-2-il)-N-[(1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]-5-[(5S)-5-piridin-2-il- 110 4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzamida

N-[(1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5S)-5-piridin-2-il- 20 4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzamida 3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-N-{(1R)- 10 1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula estructural I: o sales farmacéuticamente aceptables, y enantiómeros individuales y diastereómeros del mismo, en la que: X e Y representan, de manera independiente, N o CR1; A representa un heterociclilo de cinco miembros seleccionado del grupo que consiste en (CH2)noxazolilo, (CH2)nisoxazolilo y (CH2)ndihidro-isoxazolilo; R1 representa H, alquilo C1-6, halógeno, (CH2)nCF3, cicloalquilo C3-10, CN, (CH2)nOR2, (CH2)nheterociclilo C5-10, (CH2)narilo C6-10 o alcoxi C1-6; estando dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos de alquilo C1-6, halógeno, hidroxilo, (CH2)nCF3 o CN; R2 representa H, alquilo C1-6; R3 representa CR2R4R5; o R2 y R3 pueden combinarse con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo C5-10 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos de Ra; R4 y R5 representan, de manera independiente, H, (CH2)nOR2, CHF2, (CH2)nheterociclilo C5-10, (CH2)narilo C6-10, cicloalquilo C3-10, alcoxi C1-6 o alquilo C1-6; estando dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos de Ra; uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es arilo C6-10 o heterociclilo C5-10 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos de Ra; o R6 y R7 pueden combinarse con un átomo de carbono del anillo para formar un espirociclo de 4 a 6 miembros; Ra representa alquilo C1-6, halógeno, -OR2, hidroxilo, (CH2)nCF3, -O-, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C5-10 o arilo C6- 10, estando dichos heterociclilo y arilo opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos de alquilo C1-6, halógeno, hidroxilo, (CH2)nCF3 o CN; y n representa 0 a 4.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es N e Y es CH.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es isoxazolilo, dihidro-isoxazolilo u oxazolilo. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el R2 en R3 es hidrógeno y R4 y R5 son ambos alquilo C1-6, o uno de R4 y R5 es alquilo C1-6 y el otro es arilo C6-10 o heterociclilo C5-10, estando dichos arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos de Ra. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la fórmula II: o sales farmacéuticamente aceptables, y enantiómeros individuales y diastereómeros de los mismos, en la que A es isoxazolilo, dihidroisoxazolilo u oxazolilo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que A es isoxazolilo, uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es arilo C6-10 o heterociclilo C5-10 opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos de Ra, X es nitrógeno, R3 es CHR4R5 y uno de R4 y R5 es alquilo C1-6 y el otro es arilo C6-10 o heterociclilo C5-10, estando dichos arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos de Ra.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que A es dihidro-isoxazolilo, uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es arilo C6-10 o heterociclilo C5-10 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos de Ra, X es nitrógeno, R3 es CHR4R5, y uno de R4 y R5 es alquilo C1-6 y el otro es arilo C6-10 o heterociclilo C5-10, estando dichos arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos de Ra.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que A es oxazolilo, uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es arilo C6-10 o heterociclilo C5-10 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos de Ra, X es nitrógeno, R3 es CHR4R5, y uno de R4 y R5 es alquilo C1-6 y el otro es arilo C6-10 o heterociclilo C5-10, estando dichos arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos de Ra.

9. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 6, 7 u 8, en el que A se selecciona del grupo que consiste en: 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

N-[(1R)-1-(5-fluoro-1-oxidopiridin-2-il)etil]-3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3- il]benzamida; 3-(5-metilpiridin-2-il)-N-{(1R)-1-[1-oxido-6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3- il]benzamida; 4’-metil-5-(5-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-en-7-il)-N-[(1R)-1-(4H-1,2,4-triazol-3-il)etil]bifenil-3-carboxamida; N-[(1R)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metilpiridin-2-il)-5-(5-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-en-7-il)benzamida; 2’-fluoro-4’-metil-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-N-[(1R)-1-(4H-1,2,4-triazol-3-il)etil]bifenil-3- carboxamida; N-[(3,5-difluoropiridin-2-il)metil]-3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzamida; 3-(5-cloropiridin-2-il)-N-[(1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzamida; N-[(1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-hidroxi-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-5-(5-metilpiridin-2- il)benzamida; N-[(1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzamida; 3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3- il]etil}benzamida; N-[(1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5R)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzamida; 3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5R)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3- il]etil}benzamida; 3-(5-metilpiridin-2-il)-5-(1,3-oxazol-2-il)-N-{(1R)-1-[1-oxido-6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida;

N-[(1R)-1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-3-(5-metilpiridin-2-il)-5-(1,3-oxazol-2-il)benzamida; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, que es

N-[(1R)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metilpiridin-2-il)-5-(5-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-en-7-il)benzamida; 3-(5-cloropiridin-2-il)-N-[(1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzamida;

N-[(1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]benzamida; o 3-(5-metilpiridin-2-il)-5-[(5S)-5-piridin-2-il-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3- il]etil}benzamida; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 13. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo inerte y una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para su uso en el tratamiento o en la prevención del dolor crónico o agudo, el tratamiento o el control de la epilepsia o la mejora de la calidad del sueño en un paciente mamífero que lo necesita. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que es para su uso en combinación con uno o más compuestos terapéuticamente activos seleccionados del grupo que consiste en agonistas o antagonistas de opiáceos, antagonistas de los canales del calcio, 5HT, agonistas o antagonistas del receptor total o parcial de 5HT1A, antagonistas de los canales del sodio, agonistas o antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), inhibidores selectivos de COX-2, antagonistas del receptor de la neuroquinina 1 (NK1), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) y/o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina (ISRSN), fármacos antidepresivos tricíclicos, moduladores de la norepinefrina, litio, valproato, inhibidores de la recaptación de la norepinefrina, inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO), inhibidores reversibles de la monoamino oxidasa (IRMAO), antagonistas del α-adrenorreceptor, antidepresivos atípicos, benzodiacepinas, antagonistas del factor de liberación de la corticotropina (CRF), neurontina (gabapentina) y pregabalina.