Antagonistas de los GABA-esteroides y su uso para el tratamiento de trastornos del SNC.

5beta-pregnan-3beta,20beta-diol para uso como un medicamento.

Antagonistas de los GABA-esteroides y su uso para el tratamiento de trastornos del SNC

La presente invención se refiere al tratamiento, alivio o prevención de trastornos del sistema nervioso central (SNC) inducidos y/o relacionados con los GABA-esteroides y, en particular, compuestos esteroideos específicos para este 5 propósito, su uso para la producción de compuestos farmacéuticos para dicho tratamiento así como métodos de tratamiento que impliquen su uso.

Antecedentes de la invención Los metabolitos de las hormonas de estrés y sexuales pregnenolona, progesterona, desoxicorticosterona, cortisona y cortisol, conocidas como pregnanolonas; así como los metabolitos de la testosterona, androstendiona y

dehidroepiandrosterona, han sido todos ellos el objeto de varios estudios que han elucidado, al menos parcialmente, su función en el sistema de señalización neurológico en los mamíferos.

Los esteroides que inducen trastornos y síntomas de interés en el SNC en la presente solicitud presentan todos ellos una similitud estructural al comprender un grupo 3alfa-hidroxi, un cuerpo esteroideo de tipo 5alfa o 5beta pregnano y un grupo hidroxi o cetona en la posición 17, 20 o 21.

Se ha demostrado que los esteroides que comprenden un 3alfa-hidroxi-5alfa/beta-pregnan-20-ona/ol o un 3alfa-hidroxi5alfa/beta-androstan-17-ona/ol son potenciadores específicos importantes del receptor (A) del ácido gammaaminobutírico (GABA-A) . Se unen al receptor GABA-A y actúan potenciando el efecto del GABA en términos de la frecuencia de apertura del receptor GABA-A así como la duración de la apertura. El efecto es similar a los efectos tanto de las benzodiazepinas como de los barbitúricos. Dichos compuestos esteroides, sin embargo, disponen de un sitio de unión diferente del de estos dos tipos de compuestos. En la Tabla 1 se proporcionan ejemplos de esteroides potenciadores del GABA de este tipo y sus números de acuerdo con el registro del Chemical Abstracts / Academia de la Ciencia de Chicago (CAS, por sus siglas en inglés) .

La nomenclatura de los esteroides no es totalmente sistemática y, por tanto, a lo largo de esta solicitud se utilizará la nomenclatura desarrollada por la Unión internacional de química pura y aplicada (IUPAC, por sus siglas en inglés) .

Tabla 1. Nomenclatura de los GABA-esteroides

Nomenclatura IUPAC Número CAS

3alfa-hidrox-salfa-pregnan-20-ona 516-54-1

3alfa-hidroxi-5beta-pregnan-20-ona 128-20-1

3alfa, 21-dihidroxi-5alfa-pregnan-20-ona 567-02-2

3alfa, 21-dihidroxi-5beta-pregnan-20-ona 567-03-3

3alfa, 11beta, 17alfa, 21-tetrahidroxi-5beta-pregnan-20-ona 53-02-1

3alfa-11beta, 17alfa, 21-tetrahidroxi-5alfa-pregnan-20-ona 302-91-0

3alfa-17alfa, 21-trihidroxi-5-alfa-pregnan-11, 20-diona 547-77-3

3alfa-17alfa, 21-trihidroxi-5-beta-pregnan-11, 20-diona 53-05-4

3alfa-hidroxi-5alfa-androstan-17beta-ol 1852-53-5

3alfa-hidroxi-sbeta-androstan-17beta-ol -*

3alfa-hidroxi-5alfa-androstan-17-ona 53-41-8

3alfa-hidroxi-sbeta-androstan-17-ona 53-42-9

* Número CAS no encontrado

Se ha demostrado que algunos de estos esteroides disponen de la capacidad de inducir anestesia en una dosis farmacológica elevada. También se pueden emplear como agentes antiepilépticos o como agentes soporíferos. Se ha demostrado en experimentos en animales que algunos de estos compuestos también poseen efectos ansiolíticos. Sin embargo, para alcanzar estos efectos se requieren dosis elevadas o concentraciones elevadas. Además, aparecen como efectos agudos.

Respecto a sus efectos directos sobre el SNC, como se ha mencionado anteriormente, estos compuestos son similares a las benzodiazepinas y los barbitúricos. Sin embargo, también tienen efectos adversos similares a los asociados normalmente con las benzodiazepinas y los barbitúricos. Los efectos adversos de los esteroides de tipo 3alfahidroxiandrostano y los esteroides de tipo 3alfa-hidroxipregnan-20-ona endógenos son la base de los efectos negativos sobre el SNC inducidos por estos esteroides. Como los esteroides de tipo 3alfa-hidroxipregnano y los esteroides de tipo 3alfa-hidroxiandrostano se producen de manera endógena y son metabolitos de las hormonas esteroides, algunas de ellas esenciales para la vida, su producción no puede interrumpirse fácilmente. Estos esteroides se producen en grandes cantidades durante varios días-semanas durante la fase lútea del ciclo menstrual, es decir, tras la liberación de un óvulo de un folículo ovárico maduro, durante el embarazo y durante el estrés. También se producen en el cerebro.

Enfermedades causadas por los 3alfa-hidroxiesteroides Los trastornos que están causados por la acción de los 3alfa-hidroxi-5alfa-esteroides o los 3alfa-hidroxi-5beta-esteroides producidos de manera endógena sobre el receptor GABA-A están debidamente caracterizados y se comprenden bien. También se sabe que los 3alfa-hidroxi-5alfa/beta-esteroides pueden inducir tolerancia a sí mismos o a otras sustancias similares tras la exposición y que se observan síntomas de abstinencia tras la retirada de los 3-alfa-hidroxi-5alfa/betaesteroides. En resumen, por lo general hay constancia de que los 3alfa-hidroxi-5alfa/beta-esteroides causan trastornos del SNC mediante los tres posibles mecanismos descritos anteriormente: a) acción directa, b) inducción de tolerancia y c) efecto de abstinencia. Se discutirán estos mecanismos en más detalle a continuación.

a) Acción directa Se ha establecido que los 3alfa-hidroxi-5-alfa/beta-esteroides pueden provocar directamente la inhibición de funciones del SNC. Algunos ejemplos de los síntomas causados por la acción directa de los 3alfa-hidroxi-5alfa/beta-esteroides son sedación, cansancio, alteración de la memoria, alteración del aprendizaje, alteración de la función motora, torpeza, apetito aumentado y antojos alimenticios, estado de ánimo negativo tal como tensión, irritabilidad y depresión, los cuales con los síntomas más importantes en el trastorno disfórico premenstrual, síndrome premenstrual y el empeoramiento de la epilepsia Petit Mal. Los ejemplos de esta acción directa también se pueden dividir en efectos anestésicos y sedativos; alteración de la función motora; efectos en la función cognitiva, memoria y aprendizaje; empeoramiento de la epilepsia Petit Mal; síntomas premenstruales; cambios del estado de ánimo; inducción de la ansiedad en animales de ensayo; hiperfagia y apetito aumentado; antojos alimenticios, etc.

b) Tolerancia La exposición prolongada y continua a los 3alfa-hidroxi-5-alfa/beta-esteroides provoca una disfunción del sistema del receptor GABA-A. Se desarrolla una tolerancia y esta tolerancia es la etapa inicial de un proceso que, en última instancia, da lugar a sensibilidad al estrés, dificultades de concentración y pérdida del control de impulsos y depresión. También se ha descubierto que la acción de los 3alfa-hidroxi-5alfa/beta-esteroides es un factor que refuerza la drogodependencia. Esto ha sido el foco de atención de numerosas investigaciones. Hasta la fecha, los siguientes temas han sido el principal objeto de investigación: disminución regulada y reducción de la función del GABA tras la secreción a largo plazo de grandes cantidades de 3alfa-hidroxi-5alfa/beta-esteroides; sensibilidad reducida a los 3alfa-hidroxi5beta-esteroides y benzodiazepinas en el SPM e inducción de la dependencia.

c) Síntomas de abstinencia Una exposición continua pero más corta a los 3alfa-hidroxi-5-alfa/beta-esteroides da como resultado un efecto de abstinencia cuando termina la exposición. Este fenómeno ocurre, por ejemplo, de manera natural durante la menstruación cuando se interrumpe la producción de los 3alfa-hidroxi-5alfa/beta-esteroides por parte del cuerpo lúteo del ovario. Este fenómeno de abstinencia también ocurre después de dar a luz (posparto) cuando se interrumpe la producción de 3alfa-hidroxi-5alfa/beta-esteroides por parte de la placenta. También se percibe el mismo fenómeno cuando termina un periodo de estrés, p. ej., cuando se interrumpe el estrés relacionado con el trabajo durante los fines de semana. Como respuesta al estrés, las suprarrenales producen 3alfa-hidroxi-5alfa/beta-esteroides. Cuando se interrumpe esta producción, pueden ocurrir síntomas de abstinencia.

Algunos ejemplos de afecciones que están influenciadas por este fenómeno de abstinencia son la epilepsia parcial en la que el paciente tiene un foco epiléptico en la corteza cerebral donde tiene lugar un empeoramiento en el período de abstinencia durante la menstruación. Este fenómeno se denomina “epilepsia catamenial”. Otros ejemplos son la migraña relacionada con la menstruación, migraña relacionada con el estrés y cambios del estado de ánimo posparto. Se... [Seguir leyendo]

1. 5beta-pregnan-3beta, 20beta-diol para uso como un medicamento.

2. 5beta-pregnan-3beta, 20beta-diol para uso como un medicamento para la prevención, tratamiento y/o alivio de los trastornos del SNC causados por la acción de los 3alfa-hidroxi-5alfa/beta-esteroides.

3. 5beta-pregnan-3beta, 20beta-diol para uso de acuerdo con la reivindicación 2 donde el trastorno del SNC es uno o varios de los siguientes trastornos: epilepsia, epilepsia dependiente del ciclo menstrual, depresión, depresión relacionada con el estrés, migraña, cansancio, en particular cansancio relacionado con el estrés, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, cambios en el estado de ánimo asociados al ciclo menstrual, cambios de memoria asociados al ciclo menstrual, cambios de memoria relacionados con el estrés, dificultades de concentración asociadas al ciclo menstrual, trastornos del sueño asociados al ciclo menstrual y cansancio.

4. 5beta-pregnan-3beta, 20beta-diol para uso de acuerdo con la reivindicación 2 donde el trastorno del SNC se escoge entre sensibilidad al estrés, dificultades de concentración, dificultades de concentración asociadas al ciclo menstrual o al estrés, trastorno del sueño, cansancio, pérdida del control de impulsos o depresión.

5. 5beta-pregnan-3beta, 20beta-diol para uso de acuerdo con la reivindicación 2 donde el trastorno del SNC se escoge entre sedación, cansancio, alteración de la memoria, alteración del aprendizaje, alteración de la función motora, torpeza, apetito aumentado y antojos alimenticios, estado de ánimo negativo tal como tensión, irritabilidad

o depresión.

6. 5beta-pregnan-3beta, 20beta-diol para uso de acuerdo con la reivindicación 2 donde el trastorno del SNC es un efecto secundario de la terapia posmenopáusica.

7. 5beta-pregnan-3beta, 20beta-diol para uso de acuerdo con la reivindicación 2 donde el trastorno del SNC es un efecto secundario de los anticonceptivos orales.

8. 5beta-pregnan-3beta, 20beta-diol para uso de acuerdo con la reivindicación 2 donde el trastorno del SNC es un trastorno del estado de ánimo.

9. 5beta-pregnan-3beta, 20beta-diol para uso de acuerdo con la reivindicación 2 donde el trastorno del SNC es la obesidad.

10. 5alfa-pregnan-3beta, 20alfa-diol para uso como un medicamento para el tratamiento o prevención de uno o varios de los siguientes trastornos: epilepsia, epilepsia dependiente del ciclo menstrual, depresión, depresión relacionada con el estrés, migraña, cansancio, en particular cansancio relacionado con el estrés, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, cambios en el estado de ánimo asociados al ciclo menstrual, cambios de memoria asociados al ciclo menstrual, cambios de memoria asociados al estrés, dificultades de concentración asociadas al ciclo menstrual, trastornos de sueño asociados al ciclo menstrual y cansancio.

11. 5alfa-pregnan-3beta, 20alfa-diol para uso como un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la sensibilidad al estrés, dificultades de concentración, dificultades de concentración asociadas al ciclo menstrual o al estrés, trastornos del sueño, cansancio, pérdida del control de impulsos, sedación, alteraciones de la memoria, alteración del aprendizaje, alteración de la función motora, torpeza, apetito aumentado y antojos alimenticios, estado de ánimo negativo tal como tensión, irritabilidad o depresión.

12. 5alfa-pregnan-3beta, 20alfa-diol para uso como un medicamento para el tratamiento y/o prevención de los efectos secundarios de la terapia posmenopáusica o los efectos secundarios de los anticonceptivos orales.

13. 5alfa-pregnan-3beta, 20alfa-diol para uso como un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la obesidad.