ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR HISTAMINA H3.

Un compuesto seleccionado entre:

5-(4-clorofenil)-2-(4-isopropilpiperacin-1-il)pirimidina;



2-(4-isopropilpiperacin-1-il)-5-(4-trifluorometilfenil)pirimidina;

4-[2-(4-isopropilpiperacin-1-5 il)pirimidin-5-il]benzonitrilo;

5-(4-fluorofenil)-2-(4-isopropilpiperacin-1-il)pirimidina;

2-(4-isopropilpiperacin-1-il)-5-(4-trifluorometoxilfenil)pirimidina;

2-(4-isopropilpiperacin-1-il)-5-(4-metoxilfenil)pirimidina;

4-[2-(4-isopropilpiperacin-1-il)pirimidin-5-il]benzonitrilo;

N-{4-[2-(4-isopropilpiperacin-1-il)pirimidin-5-il]bencil}acetamida;

{4-[2-(4-isopropilpiperacin-1-il)pirimidin-6-il]fenil}acetonitrilo;

N-{4-[2-(4-isopropilpiperacin-1-il)pirimidin-5-il]fenil}acetamida;

1-{4-[2-(4-isopropilpiperacin-1-il)pirimidin-5-il]fenil}etanona;

2-(4-isopropilpiperacin-1-il)-5-piridin-3-ilpirimidina;

2-(4-isopropilpiperacin-1-il)-5-piridin-4-ilpirimidina;

{4-[2-(4-isopropilpiperacin-1-il)pirimidin-5-il]fenil}dimetilamina;

3-[2-(4-isopropilpiperacin-1-il)pirimidin-5-il]-N,N-dimetilbenzamida;

4-{4-[2-(4-ciclopropilpiperacin-1-il)pirimidin-5-il]bencil}morfolina;

N-{4-[2-(4-isopropilpiperacin-1-il)pirimidin-5-il]bencil}isobutiramida;

4-[2-(4-ciclopropilpiperacin-1-il)pirimidin-5-il]bencilamina; y

N-{4-[2-(4-ciclopropilpiperacin-1-il)pirimidin-5-il]bencil}acetamida;

o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente de las mismas.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10166493.

Solicitante: HIGH POINT PHARMACEUTICALS, LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 4170 MENDENHALL OAKS PARKWAY HIGH POINT, NC 27265 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: LUNDBECK, JANE, MARIE, ANDERSEN, KNUD, ERIK, HOHLWEG, ROLF, Sörensen,Jan Lindy.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/444 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. amrinona.
  • A61P3/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00).
  • C07D213/74 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Radicales amino o imino sustituidos por radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos.
  • C07D213/84 C07D 213/00 […] › Nitrilos.
  • C07D213/87 C07D 213/00 […] › en posición 3.
  • C07D241/20 C07D […] › C07D 241/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,4 o diazina-1,4 hidrogenada. › Atomos de nitrógeno (radicales nitro C07D 241/16).
  • C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/08 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos alicíclicos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/06 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D413/10 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.

PDF original: ES-2375929_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Antagonistas del receptor histamina H3.

Campo de esta invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos, al uso de estos compuestos en composiciones farmacéuticas, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y a los compuestos para uso en procedimientos de tratamiento que usan estos compuestos o composiciones. Los presentes compuestos muestran una alta y selectiva afinidad de unión para el receptor histamina H3, que indica la actividad antagonística, agonística inversa o agonística del receptor histamina H3. Como un resultado de ello, los compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con el receptor histamina H3.

Antecedentes de la presente invención La existencia del receptor histamina H3 se conoce desde hace varios años y el receptor es de interés actual para el desarrollo de nuevos medicamentos. Recientemente, se ha clonado el receptor histamina H3 humano. El receptor histamina H3 es un autoreceptor presináptico localizado tanto en el sistema nervioso central como en el periférico, la piel y en órganos tal como el pulmón, el intestino, probablemente el bazo y el tracto gastrointestinal. Recientes evidencias sugieren que el receptor histamina H3 muestra actividad constitutiva, intrínseca, in vitro así como in vivo (es decir, es activo en la ausencia de un agonista) . Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden inhibir esta actividad. Se ha demostrado que el receptor histamina H3 regula la liberación de histamina e igualmente de otros neurotransmisores tales como serotonina y acetilcolina. En consecuencia, sería de esperar que un antagonista o agonista inverso del receptor histamina H3 incrementara la liberación de estos neurotransmisores en el cerebro. Por el contrario, un agonista del receptor histamina H3, conduce a una inhibición de la biosíntesis de histamina y a una inhibición de la liberación de histamina e igualmente de otros neurotransmisores tales como serotonina y acetilcolina. Estos hallazgos sugieren que los agonistas, agonistas inversos y antagonistas del receptor histamina H3 podrían ser un mediador importante de la actividad neuronal. De acuerdo con ello, el receptor histamina H3 es una diana importante para nuevos productos terapéuticos.

En vista del interés de la técnica en los agonistas, agonistas inversos y antagonistas del receptor histamina H3, sería una contribución deseable soñada por la técnica la de nuevos compuestos que interactúen con el receptor histamina H3. Diversas publicaciones divulgan la preparación y uso de agonistas y antagonistas del receptor histamina H3. La mayoría de estos son derivados de imidazol. Sin embargo, recientemente se han descrito algunos ligandos libres de imidazol del receptor histamina H3 (véase, por ejemplo, Linney y otros, J. Med. Chem., vol. 43, págs. 2362-2370, (2000) ; Patente de EE.UU. 6.316.475; Patentes WO 01/86534 y WO 01/74610) .

El documento WO 00/6657B reivindica ciertas 3-ó 4- (imidazol-2-il) piridinas que han sido substituidas en la posición 4 del anillo imidazol. Se menciona que los mamíferos que tienen una enfermedad o estado mediado por NPY pueden ser tratados con dicho compuesto.

La solicitud previa de los presente solicitantes, Patente WO 2003/066604 (referencia interna de los presente solicitantes: 6447) , reivindica ciertas piperacinas que han sido substituidas en las posiciones 1 y 4.

La solicitud previa de los presente solicitantes, Patente WO 2005/009976 A1 (referencia interna de los presente solicitantes: 6739) , reivindica ciertas 3- (4-isopropilpiperacin-1-il) -8-fenilpiracinas que han sido substituidas en la posición para del anillo fenilo. En la memoria descriptiva, no se dan datos farmacológicos para los compuestos preparados.

La Patente WO 2005/1028438 reivindica ciertas piperinas que han sido substituidas en la posición 1 y 4.

Lumma y otros (Journal of Medicinal Chemistr y , vol. 21, pág. 6, (1978) ) divulgan piperacinilpiracinas con actividad serotoninmimética central.

Rival y otros (Journal of Medicinal Chemistr y , vol. 41, págs. 311-317, (1998) ) han divulgado antagonistas 5-HT3 obtenidos de agonistas muscarínicos M1 de tipo aminopiridacina.

El objeto de la presente invención es superar o mejorar al menos algunas de las desventajas de la técnica anterior. Por ello, no todos los objetos mencionados más adelante pueden ser completamente superados o mejorados. Más adelante, se mencionan otros objetos de esta invención.

Definiciones

El término “solvato” tal como se usa en la presente invención, es un complejo de estequiometria definida formado por un soluto (en este caso, un compuesto de acuerdo con la presente invención) y un disolvente. Los disolventes son los comúnmente usados en la técnica farmacéutica, a modo de ejemplo, agua, etanol, ácido acético, y similares. El término “hidrato” se refiere al complejo en el que la molécula disolvente es agua.

El término “tratamiento” tal como se usa en la presente invención, significa el control y cuidado de un paciente con el fin de combatir una enfermedad, trastorno o estado. El término está destinado a incluir el retardo de la progresión de la enfermedad, trastorno o estado, la mitigación o alivio de síntomas y complicaciones, y/o la cura o eliminación de la enfermedad, trastornos o estado. Preferiblemente, el paciente a tratar es un mamífero, en particular un ser humano.

Los términos “enfermedad”, “estado” y “trastornos” tal como se usan en la presente invención, se usan de manera intercambiable para especificar un estado de un paciente que no es el estado psicológico normal del hombre.

El término “aceptable farmacéuticamente” tal como se usa en la presente invención, significa adecuado para aplicaciones farmacéuticas normales, es decir, que no causan episodios adversos en pacientes, etc.

El término “cantidad eficaz” tal como se usa en la presente invención, significa una dosificación que es suficiente con el fin de que el tratamiento del paciente sea eficaz en comparación con el no tratamiento.

El término “cantidad eficaz terapéuticamente” de un compuesto tal como se usa en la presente invención, significa una cantidad suficiente para curar, aliviar o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad dada y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para realizar esto es la definida como “cantidad eficaz terapéuticamente”. Las cantidades eficaces para cada fin dependerán de la severidad de la enfermedad o daño, así como del peso y estado general del sujeto. Se da por entendido que la determinación de una dosificación apropiada puede lograrse usando experimentación de rutina, mediante la construcción de una matriz de valores y ensayo de diferentes puntos en la matriz, lo cual está totalmente dentro de las habilidades ordinarias de un médico o veterinario entrenado.

En los ejemplos dados más adelante, los términos siguientes están destinados a tener los significados generales siguientes: d es dia (s) , g es gramo (s) , h es hora (s) , Hz es Hertzio, kD es kiloDalton (s) , L es litro (s) , M es molar, mbar es milibar, mg es miligramo (s) , min es minuto (s) , ml es mililitro (s) , mM es milimolar, mmol es milimol (es) , N es normal, ppm es partes por millón, kPa es kilopascales, APCI es ionización química a presión atmosférica, ESI es ionización por electropulverización, i.v. es intravenoso, m/z es relación de masa a carga, p.fus./P.fus. es punto de fusión, MS es espectrometría de masa, HPLC es cromatografía líquida de alta presión, RP es fase inversa, HPLC-MS es cromatografía líquida de alta presión-espectrometría de masa, RMN es espectroscopía de resonancia magnética nuclear, p.o. es por boca, Rf es movilidad de TLC relativa, t.a. es temperatura ambiente, s.c. es subcutáneo, TLC cromatografía de capa fina, tr es tiempo de retención, BOP es hexafluorofosfato de (1benzotriazoliloxi) tris (dimetilamino) fosfonio, CDI es carbonildiimidazol, DCM es diclorometano, CH2Cl2es cloruro de metileno, DIBAL-H es hidruro de diisobutil aluminio, DBU es 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, DEAD es azodicarboxilato de dietilo, DIC es 1, 3-diisopropilcarbodiimida, DIPEA es N, N-diisopropiletilamina, DMA es N, Ndimetilacetamida, DMF es N, N-dimetilformamida, DMPU es N, N'-dimetilpropilenourea, 1, 3-dimetil-2ºxohexahidropirimidina, DMSO es dimetil sulfóxido, EDAC es clorhidrato de 1-etil-3- (3dimetilaminopropil) carbodiimida,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto seleccionado entre: 5- (4-clorofenil) -2- (4-isopropilpiperacin-1-il) pirimidina; 2- (4-isopropilpiperacin-1-il) -5- (4-trifluorometilfenil) pirimidina; 4-[2- (4-isopropilpiperacin-1-il) pirimidin-5-il]benzonitrilo; 5- (4-fluorofenil) -2- (4-isopropilpiperacin-1-il) pirimidina; 2- (4-isopropilpiperacin-1-il) -5- (4-trifluorometoxilfenil) pirimidina; 2- (4-isopropilpiperacin-1-il) -5- (4-metoxilfenil) pirimidina; 4-[2- (4-isopropilpiperacin-1-il) pirimidin-5-il]benzonitrilo; N-{4-[2- (4-isopropilpiperacin-1-il) pirimidin-5-il]bencil}acetamida; {4-[2- (4-isopropilpiperacin-1-il) pirimidin-6-il]fenil}acetonitrilo; N-{4-[2- (4-isopropilpiperacin-1-il) pirimidin-5-il]fenil}acetamida; 1-{4-[2- (4-isopropilpiperacin-1-il) pirimidin-5-il]fenil}etanona; 2- (4-isopropilpiperacin-1-il) -5-piridin-3-ilpirimidina; 2- (4-isopropilpiperacin-1-il) -5-piridin-4-ilpirimidina; {4-[2- (4-isopropilpiperacin-1-il) pirimidin-5-il]fenil}dimetilamina; 3-[2- (4-isopropilpiperacin-1-il) pirimidin-5-il]-N, N-dimetilbenzamida; 4-{4-[2- (4-ciclopropilpiperacin-1-il) pirimidin-5-il]bencil}morfolina; N-{4-[2- (4-isopropilpiperacin-1-il) pirimidin-5-il]bencil}isobutiramida; 4-[2- (4-ciclopropilpiperacin-1-il) pirimidin-5-il]bencilamina; y N-{4-[2- (4-ciclopropilpiperacin-1-il) pirimidin-5-il]bencil}acetamida;

o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente de las mismas.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-{4-[2- (4-ciclopropilpiperacin-1il) pirimidin-5-il]bencil}acetamida o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente de la misma.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto es una sal diclorhidrato de N-{4-[2- (4-ciclopropilpiperacin-1-il) pirimidin-5-il]bencil}acetamida.

4. Una combinación de un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y una o más substancias activas adicionales.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una combinación de acuerdo con la reivindicación 4, y un vehículo, diluyente, adyuvante o excipiente aceptable farmacéuticamente.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en la que dicha composición comprende desde aproximadamente 0, 05 mg hasta aproximadamente 1000 mg, preferiblemente desde aproximadamente 0, 1 mg hasta aproximadamente 500 mg, y especialmente preferido desde aproximadamente 0, 5 mg hasta aproximadamente 200 mg del compuesto.

7. Un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, una combinación tal como se define en la reivindicación 4, o una composición tal como se define en la reivindicación 5 ó 6 para uso en terapia.

8. Un compuesto, combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 7, para uso en la reducción de peso, la supresión del apetito o para la inducción a la saciedad, el tratamiento de trastornos o enfermedades seleccionadas entre el grupo que consiste en sobrepeso, obesidad, trastornos de la alimentación, tolerancia a la glucosa descompensada (IGT) , diabetes tipo 2, rinitis alérgica, úlcera, anorexia, enfermedad de Alzheimer, narcolepsia o trastornos de déficit de atención, para uso en el retardo o prevención de la progresión desde la IGT a la diabetes tipo 2, o

para uso en el retardo o prevención de la progresión desde la diabetes tipo 2 que no requiere insulina a la diabetes tipo 2 que requiere insulina.

9. Uso de un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, una combinación tal como se define en la reivindicación 4, o una composición tal como se define en la reivindicación 5 ó 6, en la fabrica5 ción de un medicamente para la reducción de peso, la supresión del apetito o para la inducción a la saciedad, el tratamiento de trastornos o enfermedades seleccionadas entre el grupo que consiste en sobrepeso, obesidad, trastornos de la alimentación, tolerancia a la glucosa descompensada (IGT) , diabetes tipo 2, rinitis alérgica, úlcera, anorexia, enfermedad de Alzheimer, narcolepsia o trastornos de déficit de atención, para uso en el retardo o prevención de la progresión desde la IGT a la diabetes tipo 2, o para uso en el retardo o prevención de la progresión desde la diabetes tipo 2 que no requiere insulina a la diabetes tipo 2 que requiere insulina.


 

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