Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I): **Fórmula**

en la que

X se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno,

alquilo C1-3, alcoxi C1-3, ciano, CF3 y OCF3;R2 se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-6, fenilo y heteroarilo, donde los restos feniloo heteroarilo están opcionalmente sustituidos, una o dos veces, independientemente, con un sustituyenteseleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, halógeno, CF3, OCF3, feniloxi y benciloxi; o

R2 es fenilo sustituido con metilenodioxi o con metilenodioxi (di-halo-sustituido);

R1 es 3-pirrolidinilmetilo, 3-azetidinilo, 4-piperidinilo, 3-piperidinilo, 3-pirrolidinilo o 1-piperidinilcarboxilato deetilo;

o

R1 se selecciona entre los siguientes sistemas de anillos (a-k):

donde R3 es H o alquilo C1-3;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Antagonistas del receptor de IL-8.

Esta invención se refiere a nuevos compuestos de sulfona, a composiciones farmacéuticas, a procesos para su preparación y al uso de los mismos para tratar enfermedades mediadas por IL-8, GROa, GRO1, GROy, NAP-2 y ENA

78.

Antecedentes de la invención

A la interleuquina-8 (IL-8) se le han aplicado muchos nombres diferentes, tales como proteína-1 atrayente/de activación de neutrófilos (NAP-1) , factor quimiotáctico de neutrófilos derivado de monocitos (MDNCF) , factor activador de neutrófilos (NAF) y factor quimiotáctico de linfocitos de células T. La interleuquina-8 es un quimioatrayente para neutrófilos, basófilos y una subserie de células T. Se produce por la mayoría de células nucleadas incluyendo macrófagos, fibroblastos, células endoteliales y epiteliales expuestas a TNF, IL-1a, IL-11 o LPS, y por los propios neutrófilos cuando se exponen a LPS o a factores quimiotácticos tales como FMLP. M. Baggiolini et al., J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989) ; J. Schroder et al, J. Immunol. 139, 3474 (1987) y J. Immunol. 144, 2223 (1990) ; Strieter, et al., Science 243, 1467 (1989) y J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989) ; Cassatella et al., J. Immunol. 148, 3216 (1992) .

GROa, GRO1, GROy y NAP-2 también pertenecen a la familia de las quimioquinas a. Al igual que la IL-8, estas quimioquinas también han recibido diferentes nombres. Por ejemplo, GROa, 1 y y se han denominado MGSAa, 1 y y respectivamente (Melanoma Growth Stimulating Activity) , véase Richmond et al., J. Cell Physiology 129, 375 (1986) y Chang et al., J. Immunol 148, 451 (1992) . Todas las quimioquinas de la familia a que poseen el motivo ELR directamente antes del motivo CXC se unen al receptor B de IL-8 (CXCR2) .

IL-8, GROa, GRO1, GROy, NAP-2 y ENA-78 estimulan varias funciones in vitro. También se ha demostrado que tienen propiedades quimioatrayentes para neutrófilos, mientras que IL-8 y GROa han demostrado actividad quimiotáctica basófila y en linfocitos T. Además, la IL-8 puede inducir la liberación de histamina a partir de basófilos tanto de individuos normales como de individuos atópicos. GRO-a e IL-8, además, inducen la liberación de enzimas lisosomales y el estallido respiratorio en los neutrófilos. También se ha demostrado que la IL-8 aumenta la expresión en la superficie de Mac-1 (CD11b/CD18) en neutrófilos sin la síntesis de proteínas de novo. Esto puede contribuir al aumento de la adhesión de los neutrófilos a las células del endotelio vascular. Muchas enfermedades conocidas se caracterizan por una infiltración masiva de neutrófilos. Como IL-8, GROa, GRO1, GROy y NAP-2 promueven la acumulación y activación de neutrófilos, estas quimioquinas se han implicado en una amplia serie de trastornos inflamatorios agudos y crónicos que incluyen psoriasis y artritis reumatoide, Baggiolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992) ; Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992) ; Oppenheim et al., Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991) ; Seitz et al., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991) ; Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992) ; Donnely et al. Lancet 341, 643 (1993) . Además, las quimioquinas ELR (las que contienen el motivo de aminoácidos ELR justo antes del motivo CXC) también se han implicado en la angiostasis, Strieter et al., Science 258, 1798 (1992) .

In vitro, IL-8, GROa, GRO1, GROy y NAP-2 inducen el cambio de forma de los neutrófilos, quimiotaxis, liberación de gránulos y estallido respiratorio, por medio de la unión y activación de receptores de la familia asociada a la proteína G de siete dominios transmembrana, en particular por medio de la unión a receptores de IL-8, más particularmente al receptor de IL-81 (CXCR2) . Thomas et al., J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991) ; y Holmes et al., Science 253, 1278 (1991) . El desarrollo de antagonistas de molécula pequeña no peptídicos para miembros de esta familia de receptores tiene precedentes. Como revisión, véase R. Freidinger en: Progress in Drug Research, Vol. 40, páginas 33-98, Birkhauser Verlag, Basilea 1993. Por lo tanto, el receptor de IL-8 representa una diana prometedora para el desarrollo de nuevos agentes anti-inflamatorios.

Se han caracterizado dos receptores de IL-8 humanos de alta afinidad (con una homología de 77%) : CXCR1, que se une sólo a IL-8 con alta afinidad, y CXCR2, que tiene alta afinidad por IL-8 así como por GROa, GRO1, GROy y NAP-2. Véase Holmes et al., supra; Murphy et al., Science 253, 1280 (1991) ; Lee et al., J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992) ; LaRosa et al., J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992) ; y Gayle et al., J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993) .

Los antagonistas del receptor de IL-8 se describen en WO2001/76530, US2003/109527, US6664259, US2003/050298 y WO2007/124423.

Sigue existiendo la necesidad para el tratamiento, en este campo, de compuestos que sean capaces de unirse a los receptores CXCR1 y/o CXCR2. Por lo tanto, para las afecciones asociadas con un aumento en la producción de IL-8 (que es responsable de la quimiotaxis de subseries de neutrófilos y células T en el sitio inflamatorio) serían beneficioso compuestos que son inhibidores de la unión al receptor de IL-8.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención comprende nuevos antagonistas del receptor de IL-8 representados por la Fórmula (I) , y composiciones que comprenden los presentes compuestos y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

2

La presente invención también comprende nuevos antagonistas del receptor de IL-8 representados por la Fórmula (I) y combinaciones que comprenden los presentes compuestos y uno o más agentes terapéuticos adicionales.

También se describe un método para tratar una enfermedad mediada por una quimioquina, donde la quimioquina es una que se une a un receptor de IL-8 a o 1, comprendiendo dicho método administrar una cantidad eficaz de un 5 compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se describe un método para inhibir la unión de IL-8 a sus receptores en un mamífero, particularmente en un ser humano que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Los compuestos de Fórmula (I) útiles en la presente invención se representan por la estructura: 10 OH

O

R1

HH S

N N R2O

O X

(I)

en la que X se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, ciano, CF3 y OCF3; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-6, fenilo y heteroarilo, donde los restos fenilo o

heteroarilo están opcionalmente sustituidos, una o dos veces, independientemente, con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, halógeno, CF3, OCF3, feniloxi y benciloxi; o R2 es fenilo sustituido con metilenodioxi o con metilenodioxi (di-halo-sustituido) ; R1 representa 3-pirrolidinilmetilo, 3-azetidinilo, 4-piperidinilo, 3-piperidinilo, 3-pirrolidinilo o 1-piperifinilcarboxilato de etilo; 20 o R1 se selecciona entre los siguientes sistemas de anillos (a-k) :

3

R3 R3R3 R3

N

N N

N

c)

a)

b)

d)

R3R3 R3

N

N

N

N

R3

e) O

f)

h)

g)

R3

N

N

N

N

R3

j)

k)

i)

donde R3 es H o alquilo C1-3;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Como se usa en este documento, la expresión “alquilo C1-3” se refiere a un grupo de hidrocarburo saturado, lineal o 5 ramificado, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.

Como se usa en este documento, el término “cicloalquilo” se refiere a un anillo de hidrocarburos monocíclico, saturado, de 3 a... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) : OH

OR1

HH S

N N R2

O

O X

(I) en la que

X se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, ciano, CF3 y OCF3; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-6, fenilo y heteroarilo, donde los restos fenilo

o heteroarilo están opcionalmente sustituidos, una o dos veces, independientemente, con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, halógeno, CF3, OCF3, feniloxi y benciloxi; o R2 es fenilo sustituido con metilenodioxi o con metilenodioxi (di-halo-sustituido) ; 10 R1 es 3-pirrolidinilmetilo, 3-azetidinilo, 4-piperidinilo, 3-piperidinilo, 3-pirrolidinilo o 1-piperidinilcarboxilato de etilo; o R1 se selecciona entre los siguientes sistemas de anillos (a-k) :

R3 R3R3 R3 N N N

N c) a) b)

d)

R3R3 R3

donde R3 es H o alquilo C1-3;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es 3-pirrolidinilmetilo, 3-azetidinilo, 4piperidinilo, 3-piperidinilo, 3-pirrolidinilo o 1-piperidinilcarboxilato de etilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es halógeno.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es Cl.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es fenilo, opcionalmente sustituido, independientemente, una o dos veces, con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, halógeno, OCF3 y feniloxi.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R2 se selecciona entre el grupo que consiste en 3-fluoro-2-metilfenilo, 2-trifluorometiloxifenilo, 2-cloro-3-fluorofenilo, 2-etilfenilo o 2-feniloxifenilo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R2 es 3-fluoro-2-metilfenilo o 2-cloro-3fluorofenilo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es piridilo, opcionalmente sustituido una vez con halógeno.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en N- (4-cloro-2-hidroxi-3-{[ (3-exo) -8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]sulfonil}fenil) -N’- (3-fluoro-2-metilfenil) urea; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[ (3-pirrolidinilmetil) sulfonil]fenil}-N’-{2-[ (trifluorometil) oxi]fenil}urea; N-[3- (3-azetidinilsulfonil) -4-cloro-2-hidroxifenil]-N’- (2-cloro-3-piridinil) urea; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[ (3-pirrolidinilmetil) sulfonil]fenil}-N’- (3-fluoro-2-metilfenil) urea; N-[3- (3-azetidinilsulfonil) -4-cloro-2-hidroxifenil]-N’- (2-cloro-3-fluorofenil) urea; N-[4-cloro-2-hidroxi-3- (4-piperidinilsulfonil) fenil]-N’- (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-4-il) urea; N-[3- (3-azetidinilsulfonil) -4-cloro-2-hidroxifenil]-N’- (3-fluoro-2-metilfenil) urea; N-[4-cloro-2-hidroxi-3- (4-piperidinilsulfonil) fenil]-N’- (2-cloro-3-piridinil) urea; N-{3-[ (3-exo) -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil}-N’- (2-cloro-3-piridinil) urea; N- (2-cloro-3-fluorofenil) -N’-{4-cloro-2-hidroxi-3-[ (3-pirrolidinilmetil) sulfonil]fenil}urea; N-[4-cloro-2-hidroxi-3- (4-piperidinilsulfonil) fenil]-N’- (2-etilfenil) urea; N-[4-cloro-2-hidroxi-3- (4-piperidinilsulfonil) fenil]-N’-{2-[ (trifluorometil) oxi]fenil}urea; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[ (3R) -3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N’- (2-etilfenil) urea; N-{3-[ (3-exo) -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil}-N’- (3-fluoro-2-metilfenil) urea; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[ (3R) -3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N’- (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-4-il) urea; N-[4-cloro-2-hidroxi-3- (4-piperidinilsulfonil) fenil]-N’- (3-fluoro-2-metilfenil) urea; N-[4-cloro-2-hidroxi-3- (3-piperidinilsulfonil) fenil]-N’- (2-etilfenil) urea; N-[4-cloro-2-hidroxi-3- (3-piperidinilsulfonil) fenil]-N’- (2-cloro-3-piridinil) urea; N-[4-cloro-2-hidroxi-3- (3-piperidinilsulfonil) fenil]-N’-{2-[ (trifluorometil) oxi]fenil}urea; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[ (3R) -3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N’-{2-[ (trifluorometil) oxi]fenil}urea; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[ (3S) -3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N’- (2-cloro-3-piridinil) urea; N-{3-[ (3-exo) -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil}-N’-[2- (feniloxi) fenil]urea; N-[4-cloro-2-hidroxi-3- (4-piperidinilsulfonil) fenil]-N’-[2- (feniloxi) fenil]urea; 4-{[6-cloro-3- ({[ (3-fluoro-2-metilfenil) amino]carbonil}amino) -2-hidroxifenil]sulfonil}-1-piperidinacarboxilato de etilo; N-{3-[ (3-exo) -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil}-N’- (2-cloro-3-fluorofenil) urea; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[ (3S) -3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N’- (3-fluoro-2-metilfenil) urea; 4- ({6-cloro-2-hidroxi-3-[ ({[2- (feniloxi) fenil]amino}carbonil) amino]fenil}sulfonil) -1-piperidinacarboxilato de etilo;

41

N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[ (3R) -3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N’-[2- (feniloxi) fenil]urea; N- (2-cloro-3-fluorofenil) -N’-[4-cloro-2-hidroxi-3- (4-piperidinilsulfonil) fenil]urea; 4-{[6-cloro-3- ({[ (2-cloro-3-fluorofenil) amino]carbonil}amino) -2-hidroxifenil]sulfonil}-1-piperidinacarboxilato de etilo; N- (2-cloro-3-fluorofenil) -N’-{4-cloro-2-hidroxi-3-[ (3S) -3-pirrolidinilsulfonil]fenil}urea; N- (2-cloro-3-fluorofenil) -N’-{4-cloro-2-hidroxi-3-[ (3R) -3-pirrolidinilsulfonil]fenil}urea; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[ (3S) -3-piperidinilsulfonil]fenil}-N’- (3-fluoro-2-metilfenil) urea; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[ (3S) -3-piperidinilsulfonil]fenil}-N’- (2-cloro-3-piridinil) urea; N- (2-cloro-3-fluorofenil) -N’-{4-cloro-2-hidroxi-3-[ (3S) -3-piperidinilsulfonil]fenil}urea; N-[4-cloro-2-hidroxi-3- (3-piperidinilsulfonil) fenil]-N’- (3-fluoro-2-metilfenil) urea; N- (2-cloro-3-fluorofenil) -N’-[4-cloro-2-hidroxi-3- (3-piperidinilsulfonil) fenil]urea; y N-[4-cloro-2-hidroxi-3- (3-piperidinilsulfonil) fenil]-N’- (2, 3-diclorofenil) urea;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, que es N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[ (3S) -3piperidinilsulfonil]fenil}-N’- (3-fluoro-2-metilfenil) urea, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, que es N-{4-cloro-2-hidroxi-3- (3-piperidinilsulfonil]fenil}N’- (3-fluoro-2-metilfenil) urea, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, que es N-{4-cloro-2-hidroxi-3-