Antagonistas del receptor de histamina 3.

Un compuesto de fórmula I**Fórmula**

o un estereoisómero, isómero geométrico o forma tautomérica del mismo,

o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I o estereoisómero, isómero geométrico oforma tautomérica del mismo, en el que

R1 y R2 es seleccionado cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8opcionalmente sustituido con de 1 a 4 halógenos; un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con unsustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH, de uno a cuatro alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7,dialquilamino C1-C4, arilo C6-C14 opcionalmente sustituido con un halógeno y opcionalmente sustituido conariloxi C6-C10 opcionalmente sustituido con de uno a dos halógenos, y heteroarilo de 5 - 10 miembrosopcionalmente sustituido con un grupo arilo C6-C10 y opcionalmente sustituido con de uno a tres gruposalquilo C1-C4; cicloalquilo C3-C7; arilo C6-C14; alquilo -(C0-C3)-O-alquilo(C1-C3) opcionalmente sustituido conalquilo (C1-C3); -alquilo(C1-C3)-C( ≥ O)O-alquilo(C1-C3); heterocicloalquilo de 3 - 8 miembros sustituidoopcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-C4 -carbonilo; arilsulfonilo C6-C10 sustituido opcionalmentecon uno o más alquilo C1-C2; heteroarilo de 5 - 10 miembros; y arilo C6-C14-alquileno-C0-C4-alquilo-O-C0-C4,en el que cada grupo alquilo C0-C4 y cada alquileno C0-C4 está sustituido opcionalmente con de uno a cuatroalquilo C1-C4; u, opcionalmente, R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo alifáticode 4-, 5-, 6-, o 7- miembros saturado o insaturado, en el que uno de los carbonos en dicho anillo alifático estáopcionalmente sustituido por O, S, NR3 o CO, y en el que dicho anillo está opcionalmente condensado a unarileno C6-C10 y está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con un sustituyente seleccionado delgrupo que consiste en -OH, heteroarilo de 5 - 10 miembros sustituido opcionalmente con uno o máshalógenos y sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1-C2, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido conuno o más alcoxi C1-C2 y opcionalmente sustituido con uno o más dialquilaminocarbonilo C1-C4 y uno o dosalquilo C1-C4 opcional e independientemente sustituido con uno o más alcoxi C1-C2;

en el que R3 es hidrógeno; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con de 1 a 4 halógenos; heteroarilo de 5-10miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno,alquilo C1-C4, alcoxi C1-C2, arilo C6-C10, alquilaminocarbonilo C1-C4 y ciano; grupo alquilo C1-C4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alcoxicarbonilo C1-C2,heteroarilo de 5 - 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C2l, de uno a cuatroalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7 y arilo C6-C14; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-C2; alquilcarbonilo C1-C4; o arilo C6-C14-alquileno C0-C4-O-alquilo C0-C4, en el que cada alquilo C0-C4 y cadaalquileno C0-C4 está opcionalmente sustituido con de uno a cuatro alquilo C1-C4;

R4 es seleccionado de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C, alcoxi C1-C4,halógeno, nitrilo, -SO2C1-C4, -SO2NHC1-C4 y -C( ≥ O)NHC1-C4;

n es 0, 1, 2, 3 o 4;

R5 es OH, -O alquilo (C1-C3), halógeno o hidrógeno.

Antagonistas del receptor de histamina 3

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I descritos en la presente memoria, a una composición farmacéutica que comprende dichos compuestos, a un procedimiento de preparación de dichos compuestos y a procedimientos de tratamiento de trastornos o afecciones que se pueden tratar mediante antagonismo de los receptores de la histamina 3 (H3) usando dichos compuestos.

La histamina es un mediador bien conocido de las reacciones de hipersensibilidad (p. ej., alergias, fiebre del heno y asma) que normalmente se tratan con antagonistas de la histamina o "antihistamínicos". Se ha establecido también que los receptores de la histamina existen en al menos dos tipos distintos, denominados receptores H1 y H2.

Se cree que un tercer receptor de la histamina (receptor H3) desempeña un papel en la neurotransmisión del sistema nervioso central; se piensa que el receptor H3 está situado antes de la sinapsis en las terminaciones nerviosas histaminérgicas (Nature, 302, S32-S37 (1983) ) . Se ha confirmado la existencia del receptor H3 mediante el desarrollo de agonistas y antagonistas selectivos del receptor H3 (Nature, 327, 117-123 (1987) ) y se ha demostrado posteriormente que regulan la liberación de los neurotransmisores en el sistema nervioso central y órganos periféricos, particularmente los pulmones, el sistema cardiovascular y el tracto gastrointestinal.

Numerosas enfermedades o dolencias se pueden tratar con los ligandos del receptor de la histamina 3, en el que el ligando de H3 puede ser un antagonista, agonista o agonista parcial, véanse: (Imamura et al., Circ. Res., (1996) 78, 475 -481) ; (Imamura et. al., Circ. Res., (1996) 78, 863 -869) ; (Lin et al., Brain Res. (1990) 523, 325 -330) ; (Monti et al., Neuropsychopharmacology (1996) 15, 31 35) ; (Sakai, et al., Life Sci. (1991) 48, 2397 -2404) ; (Mazurkiewiez-Kwilecki and Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75 -78) ; (Panula, P. et al., Neuroscience (1998) 44, 465 -481) ; (Wada et al., Trends in Neuroscience (1991) 14, 415) ; (Monti et al., Eur. J. Pharmacol. (1991) 205, 283) ; (Mazurkiewicz-Kwilecki and Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75 -78) ; (Haas et al., Behav. Brain Res. (1995) 66, 41 -44) ; (De Almeida and Izquierdo, Arch. Int. Pharmacodyn. (1986) 283, 193 -198) ; (Kamei et al., Psychopharmacology (1990) 102, 312 -318) ; (Kamei and Sakata, Japan. J. Pharmacol. (199 1) 57, 437 -482) ; (Schwartz et al., Psychopharmacology; The fourth Generation of Progress, Bloom and Kupfer (eds.) , Raven Press, New York, (1995) 3 97) ; (Shaywitz et al., Psychopharmacology (1984) 82, 73 -77) ; (Dumer y and Blozovski, Exp. Brain Res. (1987) 67, 61 -69) ; (Tedford et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1995) 275, 598 -604) ; (Tedford et al., Soc. Neurosci. Abstr. (1996) 22, 22) ; (Yokoyama et al., Eur. J. Pharmacol. (1993) 234, 129) ; (Yokoyama and linuma, CNS Drugs (1996) 5, 321) ; (Onodera et al., Prog. Neurobiol. (1994) 42, 685) ; (Leurs and Timmerman, Prog. Drug Res. (1992) 39, 127) ; (The Histamine H3 Receptor, Leurs and Timmerman (ed.) , Elsevier Science, Amsterdam, The Netherlands (1998) ; (Leurs et al., Trends in Pharm. Sci. (1998) 19, 177 -183) ; (Phillips et al., Annual Reports in Medicinal Chemistr y (1998) 33, 31 -40) ; (Matsubara et al., Eur. J. Pharmacol. (1992) 224, 145) ; (Rouleau et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1997) 281, 1085) ; (Adam Szelag, "Role of histamine H3-receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro", Med. Sci. Monit., 4 (5) : 747-755, (1998) ) ; (Fitzsimons, C., H. Duran, F. Labombarda, B. Molinari and E. Rivera, "Histamine receptors signalling in epidermal tumor cell lines with H-ras gene alterations", Inflammation Res., 47 (SuppI. 1) : S50-S51, (1998) ) ; (R. Leurs, R.C. Vollinga and H. Timmerman, "The medicinal chemistr y and therapeutic potentials of ligand of the histamine H3 receptor", Progress in Drug Research 45: 170 165, (1995) ) ; (R. Levi and N.C.E. Smith, "Histamine H3-receptors: A new frontier in myocardial ischemia", J. Pharm. Exp. Ther., 292: 825 -830, (2000) ) ; (Hatta, E., K Yasuda and R. Levi, "Activation of histamine H3 receptors inhibits carrier-mediated norepinephrine release in a human model of protracted myocardial ischemia", J. Pharm. Exp. Ther.,

283: 494 -500, (1997) ; (H. Yokoyama and K. linuma, "Histamine and Seizures: Implications for the treatment of epilepsy", CNS Drugs, 5 (5) ; 321 -330, (1995) ) ; (K. Hurukami, H. Yokoyama, K. Onodera, K. linuma and T. Watanabe, AQ-0 145, "A newly developed histamine H3 antagonist, decreased seizure susceptibility of electrically induced convulsions in mice", Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 17 (C) : 70 -73, (1995) ; (Delaunois A., Gustin P., Garbarg M., and Ansay M., "Modulation of acetylcholine, capsaicin and substance P effects by histamine H3 receptors in isolated perfused rabbit lungs", European Journal of Pharmacology 277 (2 -3) :243 -50, (1995) ) ; and (Dimitriadou, et al., "Functional relationship between mast cells and C-sensitive nerve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rat lung and spleen", Clinical Science 87 (2) :151 -63, (1994) . Dichas enfermedades o dolencias incluyen trastornos cardiovasculares tales como infarto agudo de miocardio, procesos de la memoria, demencia y trastornos cognitivos tales como enfermedad de Alzheimer y trastorno de hiperactividad por déficit de atención; trastornos neurológicos tales como enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, depresión, epilepsia, y ataques o convulsiones; cáncer tal como carcinoma cutáneo, carcinoma tiroideo medular y melanoma; trastornos respiratorios tales como asma; trastornos del sueño tales como narcolepsia; disfunción vestibular tal como la enfermedad de Meniere; trastornos gastrointestinales, inflamación, migraña, cinetosis, obesidad, dolor, y choque séptico.

Los antagonistas del receptor H3 también se han descrito anteriormente en, por ejemplo, los documentos WO 03/050099, WO 02/0769252, WO 02/12224 y la publicación de patente de EE.UU. Nº 2005/0171181 A1. El receptor de la histamina H3 (H3R) regula la liberación de histamina y otros neurotransmisores, incluyendo serotonina y acetilcolina. El H3R es relativamente específico de neuronas e inhibe la liberación de algunas monoaminas tales como la histamina. El antagonismo selectivo de los receptores H3R aumenta los niveles de histamina en el cerebro e inhibe actividades tales como el consumo de alimentos minimizando a la vez las consecuencias periféricas no

específicas. Los antagonistas del receptor aumentan la síntesis y la liberación de la histamina y otras monoaminas cerebrales. Mediante este mecanismo inducen una vigilia prolongada, mejora de la función cognitiva, reducción en la ingesta de alimentos y normalización de los reflejos vestibulares. De acuerdo con esto, el receptor es una diana importante para nuevos agentes terapéuticos en la enfermedad de Alzheimer, ajustes del estado de ánimo y

trastornos cognitivos, que incluyen el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA) , déficit de atención (TDA) , deficiencias cognitivas, obesidad, discinesias, esquizofrenia, epilepsia, trastornos del sueño, narcolepsia y cinecitosis, y diversas formas de ansiedad

Hasta la fecha, la mayoría de los antagonistas del receptor de la histamina H3 se parecen a la histamina en que poseen un anillo imidazol que puede estar sustituido, tal como se describe, por ejemplo, en el documento WO 10 96/38142. Los compuestos neuroactivos que no tienen imidazol, tales como las betahistaminas (Arrang, Eur. J. Pharm. 1985, 111: 72-84) , demostraron alguna actividad del receptor de la histamina H3 pero con peor potencia. Los documentos EP 978512 y EP 0982300A2 divulgan alquilaminas que no tienen imidazol como antagonistas del receptor de la histamina H3. El documento WO 02/12224 (Ortho McNeil Pharmaceuticals) describe derivados bicíclicos sin imidazol como ligandos del receptor de la histamina H3. Se han descrito otros antagonistas del receptor

en los documentos WO 02/32893 y WO 02/06233. En el documento WO 2005/080361 se describe moduladores del receptor de la histamina H3.

Los compuestos de la presente invención son altamente selectivos del receptor H3 (frente a otros receptores de la histamina) y poseen importantes propiedades de disposición de fármaco (farmacocinética) . En concreto, los compuestos de la presente invención distinguen de forma selectiva los H3R de los otros subtipos de receptores H1R, H2R. A la luz del mayor nivel de interés en los agonistas, agonistas inversos y antagonistas del receptor de la histamina H3, compuestos nuevos que interaccionen con el receptor de la histamina H3 serían una contribución altamente deseable en la técnica. La presente invención proporciona dicha contribución a la técnica... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

o un estereoisómero, isómero geométrico o forma tautomérica del mismo,

o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I o estereoisómero, isómero geométrico o forma tautomérica del mismo, en el que

R1 y R2 es seleccionado cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con de 1 a 4 halógenos; un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH, de uno a cuatro alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, dialquilamino C1-C4, arilo C6-C14 opcionalmente sustituido con un halógeno y opcionalmente sustituido con ariloxi C6-C10 opcionalmente sustituido con de uno a dos halógenos, y heteroarilo de 5 – 10 miembros opcionalmente sustituido con un grupo arilo C6-C10 y opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos alquilo C1-C4; cicloalquilo C3-C7; arilo C6-C14; alquilo - (C0-C3) -O-alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C3) ; -alquilo (C1-C3) -C ( = O) O-alquilo (C1-C3) ; heterocicloalquilo de 3 – 8 miembros sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-C4 -carbonilo; arilsulfonilo C6-C10 sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1-C2; heteroarilo de 5 – 10 miembros; y arilo C6-C14-alquileno-C0-C4-alquilo-O-C0-C4, en el que cada grupo alquilo C0-C4 y cada alquileno C0-C4 está sustituido opcionalmente con de uno a cuatro alquilo C1-C4; u, opcionalmente, R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo alifático de 4-, 5-, 6-, o 7-miembros saturado o insaturado, en el que uno de los carbonos en dicho anillo alifático está opcionalmente sustituido por O, S, NR3 o CO, y en el que dicho anillo está opcionalmente condensado a un arileno C6-C10 y está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH, heteroarilo de 5 – 10 miembros sustituido opcionalmente con uno o más halógenos y sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1-C2, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C2 y opcionalmente sustituido con uno o más dialquilaminocarbonilo C1-C4 y uno o dos alquilo C1-C4 opcional e independientemente sustituido con uno o más alcoxi C1-C2; en el que R3 es hidrógeno; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con de 1 a 4 halógenos; heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C2, arilo C6-C10, alquilaminocarbonilo C1-C4 y ciano; grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alcoxicarbonilo C1-C2, heteroarilo de 5 – 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C2l, de uno a cuatro alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7 y arilo C6-C14; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-C2; alquilcarbonilo C1-C4; o arilo C6-C14-alquileno C0-C4-O-alquilo C0-C4, en el que cada alquilo C0-C4 y cada alquileno C0-C4 está opcionalmente sustituido con de uno a cuatro alquilo C1-C4; R4 es seleccionado de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C, alcoxi C1-C4, halógeno, nitrilo, -SO2C1-C4, -SO2NHC1-C4 y -C ( = O) NHC1-C4; n es 0, 1, 2, 3 o 4; R5 es OH, -O alquilo (C1-C3) , halógeno o hidrógeno; R6 es hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con de 1 a 4 halógenos o cicloalquilo C3-C7-alquilo C0-C4; R7 es hidrógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con de 1 a 4 halógenos o cicloalquilo C3-C7-alquilo C0-C4, en el que cada C0-C4 está opcionalmente sustituido con de uno a cuatro alquilo C1-C4 y; R8 es hidrógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con de 1 a 4 halógenos o cicloalquilo C3-C7-alquilo C0-C4; u opcionalmente R7 y R8, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-, 5-, 6-o 7 miembros, en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-C4; y en el que uno de los carbonos de dicho anillo heterocíclico que está separado por al menos dos átomos de dicho nitrógeno en dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido por O, S, NR9 o C = O, en el que R9 es hidrógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con de 1 a 4 halógenos o cicloalquilo C3-C7alquilo C0-C4 y en el que cada alquilo C0-C4 está opcionalmente sustituido con de uno a cuatro alquilo C1-C4.

2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R7 y R8, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-, 5-, 6-o 7 miembros, en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-C4; y en el que uno de los carbonos de dicho anillo heterocíclico que está separado por al menos dos átomos de dicho nitrógeno en dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido por O, S, NR9 o C = O, en el que R9 es hidrógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con de 1 a 4 halógenos o cicloalquilo C3-C7-alquilo C0-C4 y en el que cada alquilo C0-C4 está opcionalmente sustituido con de uno a cuatro alquilo C1-C4.

3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R7 y R8, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado de 5 o 6 miembros.

4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho heterociclo saturado es un grupo pirrolidinilo.

5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 es hidrógeno; R4 y R5 son de forma independiente hidrógeno o F; R6 es hidrógeno o alquilo C1-C6.

6. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R5 es H o F.

7. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R5 es H o F.

8. Un isómero cis de ciclobutilo o un isómero trans de ciclobutilo de fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1.

9. Un isómero cis de ciclobutilo o un isómero trans de ciclobutilo de fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 2.

10. Un compuesto de fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es seleccionado del grupo que consiste en:

Dimetilamida de ácido cis-3- (3-Fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico; Cis-[3- (3-Fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutil]-pirrolidin-1-il-metanona; Etil-metil-amida de ácido cis-3- (3-Fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico; Metilamida de ácido cis-3- (3-cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico; Metilamida de ácido cis -3- (3-Fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico; Cis-{3-[3-Cloro-4- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-ilmetil) -fenil]-ciclobutil}-pirrolidin-1-il-metanona; Dimetilamida de ácido cis-3- (2, 3-dicloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico; Etilamida de ácido cis -3- (3-Fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico; Isobutilamida de ácido cis-3- (3-Fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico; Cis- (3-aza-biciclo[3, 2.2]non-3-il) -[3- (3-fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutil]-metanona. Dietilamida de ácido trans -3- (3-Fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico; Trans-[3- (3-Fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutil]-pirrolidin-1-il-metanona; Etil-metil-amida de ácido trans-3- (3-Fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico; Metilamida de ácido trans-3- (3-cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico: Metilamida de ácido trans -3- (3-Fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico; Trans-{3-[3-Cloro-4- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-ilmetil) -fenil]-ciclobutil}-pirrolidin-1-il-metanona; Dimetilamida de ácido trans-3- (2, 3-dicloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico; Etilamida de ácido trans -3- (3-Fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico; Isobutilamida de ácido trans-3- (3-Fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico; y Trans- (3-aza-biciclo[3, 2.2]non-3-il) -[3- (3-fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutil]-metanona. Cis-[3-Fluoro-3- (3-fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutil]-pirrolidin-1-il-metanona; Dimetilamida de ácido cis-3- (3-cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico; Cis-[3- (3-Cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -3-fluoro-ciclobutil]-piperidin-1-il-metanona; Isobutil-metilamida de ácido cis-3- (3-cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -3-fluoro-ciclobutanocarboxílico; Ciclopropilmetilamida de ácido cis-3- (3-cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico; Cis-[3- (3, 5-difluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -3-fluoro-ciclobutil]-pirrolidin-1-il-metanona; Metilamida de ácido cis-3- (2, 6-difluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -3-fluoro-ciclobutanocarboxílico; Isobutilamida de ácido cis-3- (5-cloro-2-fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -3-fluoro-ciclobutanocarboxílico; Etilamida de ácido cis-3- (3-cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico; Metil- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amida de ácido cis-3- (3-cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -3-fluorociclobutanocarboxílico; Metilamida de ácido cis-3-fluoro-3- (3-fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -3-fluoro-ciclobutanocarboxílico; Cis-{3-[3-Cloro-4- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-ilmetil) -fenil]-3-fluoro-ciclobutil}-pirrolidin-1-il-metanona; Ciclopropilmetilamida de ácido cis-3- (3-cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico; Dimetilamida de ácido cis-3- (3-Fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico; Etilamida de ácido cis-3-fluoro-3-[3-Fluoro-4- ( (S) -2-metil-pirrolidin-1-ilmetil) -fenil]-ciclobutanocarboxílico; Cis-[3- (3-Cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -3-fluoro-ciclobutil]- (2, 3-dihidro-5H-benzo[f][1, 4]oxazepin-4-il) -metanona. Etilamida de ácido cis-3-fluoro-3- (3-Fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico; Etil-metil-amida de ácido cis-3-fluoro-3- (3-fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico;

Metil- (3-metil-piridin-2-ilmetol) -amida de ácido cis-3- (3-cloro3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -3-fluorociclobutanocarboxílico; Etilamida de ácido cis-3-fluoro-3-[3-Fluoro-4- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-ilmetil) -fenil]-ciclobutanocarboxílico; Isobutilamida de ácido cis-3-fluoro-3- (3-Fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico; Cis-[3-Fluoro-3- (3-fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutil]-pirrolidin-1-il-metanona; Cis-[3-Fluoro-3- (3-fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutil]-pirrolidin-1-il-metanona; Dimetilamida de ácido cis-3- (2, 3-dicloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico; Trans-[3-Fluoro-3- (3-fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutil]-pirrolidin-1-il-metanona; Dimetilamida de ácido trans-3- (3-cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico; Trans-[3- (3-Cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -3-fluoro-ciclobutil]-piperidin-1-il-metanona; Isobutil-metilamida de ácido trans-3- (3-cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -3-fluoro-ciclobutanocarboxílico; Ciclopropilmetilamida de ácido trans-3- (3-cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico; Trans-[3- (3, 5-difluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -3-fluoro-ciclobutil]-pirrolidin-1-il-metanona; Metilamida de ácido trans-3- (2, 6-difluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -3-fluoro-ciclobutanocarboxílico; Isobutilamida de ácido trans-3- (5-cloro-2-fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -3-fluoro-ciclobutanocarboxílico; Etilamida de ácido trans-3- (3-cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico; Metil- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amida de ácido trans-3- (3-cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -3-fluorociclobutanocarboxílico; Metilamida de ácido trans-3-fluoro-3- (3-fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -3-fluoro-ciclobutanocarboxílico; Trans-{3-[3-Cloro-4- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-ilmetil) -fenil]-3-fluoro-ciclobutil}-pirrolidin-1-il-metanona; Ciclopropilmetilamida de ácido trans-3- (3-cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico; Dimetilamida de ácido trans-3-fluoro-3- (3-Fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico; Etilamida de ácido trans-3-fluoro-3-[3-Fluoro-4- ( (S) -2-metil-pirrolidin-1-ilmetil) -fenil]-ciclobutanocarboxílico; Trans-[3- (3-Cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -3-fluoro-ciclobutil]- (2, 3-dihidro-5H-benzo[f][1, 4]oxazepin-4-il) metanona; Etilamida de ácido trans-3-fluoro-3- (3-Fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico; Etil-metil-amida de ácido trans-3-Fluoro-3- (3-fluoro-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico; Metil- (3-metil-piridin-2-ilmetil) -amida de ácido trans-3- (3-cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -3-fluorociclobutanocarboxílico; Etilamida de ácido trans-3-fluoro-3-[3-Fluoro-4- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-ilmetil) -fenil]-ciclobutanocarboxílico; Isobutilamida de ácido trans-3-fluoro-3- (3-Fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxílico; Trans-[3-Fluoro-3- (3-fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutil]-pirrolidin-1-il-metanona; Trans-[3-Fluoro-3- (3-fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutil]-pirrolidin-1-il-metanona; y Dimetilamida de ácido trans-3- (2, 3-dicloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -3-fluoro-ciclobutanocarboxílico;

11. Un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento de un trastorno o afección en un mamífero que puede tratarse antagonizando los receptores de histamina 3.

12. Un compuesto de fórmula (I) , como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento de un trastorno o afección en un mamífero seleccionado del grupo que consiste en depresión, trastornos del estado de ánimo, esquizofrenia, trastornos de ansiedad, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, trastorno por déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos psicóticos, trastornos del sueño, obesidad, mareos, epilepsia, cinetosis, enfermedades respiratorias, alergia, respuestas respiratorias inducidas por alergia, rinitis alérgica, congestión nasal, congestión alérgica, congestión, hipotensión, enfermedad cardiovascular, enfermedades del tracto GI, hiper e hipomotilidad y secreción de ácido del tracto gastrointestinal.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el trastorno o afección es seleccionado del grupo que consiste en trastornos de ansiedad, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno por déficit de atención, enfermedades respiratorias, obesidad, trastornos cognitivos y trastornos psicóticos.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el trastorno o afección es una enfermedad respiratoria seleccionada del grupo que consiste en síndrome de dificultad respiratoria del adulto, síndrome de dificultad respiratoria aguda, bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis y sinusitis crónica.

15. Un procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la reivindicación 1, en el que el procedimiento comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 4,

con un reactivo organometálico derivado de un compuesto de fórmula 2,

seguido de la formación directa de amidas para dar un compuesto de fórmula I.