Antagonistas ciclohexil-azetidinílicos de CCR2.

Compuesto de Fórmula (I)

en el que:

X es O o NR3;

en el que R3 es:

H, alquilo C

(1-6), CH2CF3, alquilo C(1-6)OH, alquenilo C(2-6), CH2Oalquenilo C(2-6), CH2Oalquilo C(1-6), C(O)alquilo C(1-6), CONH2, CONHalquilo C(1-6), SONH2, CH2Ph, CH2heteroarilo, CH2heterociclilo, CH2cicloalquilo, cicloalquilo C(3-6), o SO2alquilo C(1-2);

en el que dicho heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:

F, OCH3, CH3 y OH;

Y1 e Y2 son CH o N, siempre que ni Y1 ni Y2 sea N;

Z es O, CH2, S, S(O),**Fórmula**

SO2, o un enlace directo;

en el que Ra y Rb están seleccionados independientemente del grupo que consiste en: H, OH, F, CH3, CF3, OCF3 y OCH3;

R1 es

**Fórmula**

piridilo, piridil-N-óxido, pirimidilo, pirazolilo, indolilo, tiazolilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, fenilo, tiazolilo, isotiazolilo, 3-H-tiazol-2-onilo, benzooxazolilo, furilo, [1,2,4]oxadiazolilo,

[1,3,4]tiadiazolilo, cicloalquilo C(4-7), alquilo C(1-6), alquilo C(1-4)OH, CH2Oalquenilo C(3-6), CH2Oalquilo C(1-4), CH2C(O)NH2, CO2alquilo C(1-4), -CN, C(O)NH2, C(O)NHCH2CH2OH, OTBS, OH, Oalquilo C(1-4), Oalquenilo C(3-6), NH2, NHBOC o piridonilo; en el que dicho piridilo, piridil-N-óxido, pirimidilo, pirazolilo, indolilo, tiazolilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, fenilo, tiazolilo, isotiazolilo, 3-H-tiazol-2-onilo, benzooxazolilo, furilo, [1,2,4]oxadiazolilo, [1,3,4]tiadiazolilo, cicloalquilo C(4-7), alquilo C(1-6) o piridonilo, puede

estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en: CH2C(O)NH2, alcoxi C(1-4), Ocicloalquilo C(3-6), OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, Cl, OCF3, CF3, CH2CN, alquilo C(1-4), CH2CF3, N(alquilo C(1-4))2, alquilo C(1-4)OH, Si(CH3)3, -C≡CH SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, pirrolidinilo, OH, NH2, NHCN, CO2H, CONH2, NHCO2alquilo C(1-4), N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CF3, NHalquilo C(1-4),

NHCO2H, NHCO2alquilo C(1-4), NHCOalquilo C(1-4), NHCONH2, NHCONHalquilo C(1-4) y Br; R2 es F, NH2, H u OH; y tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2011/039724.

Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA NV.

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: TURNHOUTSEWEG 30 2340 BEERSE BELGICA.

Inventor/es: SUI, ZHIHUA, LANTER, JAMES, C., ZHANG,XUQING.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P11/06 (Antiasmáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/10 (para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/437 (conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/423 (condensados con carbociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/416 (condensados con sistemas carbocíclicos, p. ej. indazol)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P1/02 (Preparaciones estomatológicas, p.ej. medicamentos para caries, aftas, periodontitis)

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Antagonistas ciclohexil-azetidinílicos de CCR2.

Fragmento de la descripción:

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a compuestos ciclohexil-azetidinílicos sustituidos, que son antagonistas del receptor de citocina quimioatrayente 2 (CCR2) , a composiciones farmacéuticas y a métodos para uso de los mismos. Más particularmente, los antagonistas de CCR2 que se describen en el presente documento son útiles para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, enfermedad o trastorno mediado por CCR2.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

CCR2 es un miembro de la familia de receptores GPCR, como lo son todos los receptores de quimiocinas conocidos, y es expresado por los monocitos y los linfocitos T de memoria. La cascada de señalización de CCR2 implica la activación de fosfolipasas (PLCβ2) , proteínas quinasas (PKC) y quinasas de lípidos (PI-3 quinasa) .

Las citocinas quimioatrayentes (es decir, las quimiocinas) son proteínas relativamente pequeñas (8 kD10 kD) , que estimulan la migración de las células. La familia de quimiocinas se divide en cuatro subfamilias en base al número de residuos de aminoácidos entre las cisteínas primera y segunda altamente conservadas. La proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1) es un miembro de la subfamilia de quimiocinas CC (donde CC representa que la subfamilia tiene las cisteínas primera y segunda adyacentes) y se une al receptor de quimiocinas de superficie celular 2 (CCR2) . MCP-1 es un potente factor quimiotáctico, que, después unirse a CCR2, actúa de mediador en la migración de monocitos y linfocitos (es decir, la quimiotaxis) hacia un sitio de inflamación. MCP-1 es expresada también por las células del músculo cardíaco, las células del endotelio vascular, los fibroblastos, los condrocitos, las células del músculo liso, las células mesangiales, las células alveolares, los linfocitos T, los macrófagos, y similares.

Después que los monocitos entran en el tejido inflamatorio y se diferencian a macrófagos, la diferenciación de los monocitos proporciona una fuente secundaria de varios moduladores proinflamatorios, incluidos el factor α de necrosis tumoral (TNF-α) , la interleucina 1 (IL-1) , la IL-8 (un miembro de la subfamilia de quimiocinas CXC, donde CXC representa un residuo aminoacídico entre las cisteínas primera y segunda) , la IL-12, metabolitos de ácido araquidónico (por ejemplo, PGE2 y LTB4) , radicales libres derivados del oxígeno, metaloproteinasas de la matriz y componentes del complemento.

Los estudios en modelos animales de enfermedades inflamatorias crónicas han demostrado que la inhibición de la unión entre MCP-1 y CCR2 por un antagonista suprime la respuesta inflamatoria. Se ha atribuido a la interacción entre MCP-1 y CCR2 (véase Rollins B J, Monocyte chemoattractant protein 1: a potential regulator of monocyte recruitment in inflammator y disease, Mol. Med. Today, 1996, 2:198; y Dawson J, et al., Targeting monocyte chemoattractant protein-1 signaling in disease, Expect Opin. Their. Targets, 7 de febrero de 2003 (1) :3548) patologías de enfermedades inflamatorias tales como la psoriasis, la uveítis, la aterosclerosis, la artritis reumatoide (AR) , la esclerosis múltiple, la enfermedad de Crohn, la nefritis, el rechazo de aloinjertos de órganos, el pulmón fibroide, la insuficiencia renal, la diabetes de tipo II y las complicaciones diabéticas, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética, la retinitis diabética, la microangiopatía diabética, la tuberculosis, la sarcoidosis, la estafilococia invasiva, la inflamación después de la cirugía de cataratas, la rinitis alérgica, la conjuntivitis alérgica, la urticaria crónica, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , el asma alérgica, las enfermedades periodontales, la periodontitis, la gingivitis, la enfermedad gingival, la miocardiopatía diastólica, el infarto de miocardio, la miocarditis, la insuficiencia cardíaca crónica, la angioestenosis, la restenosis, los trastornos por reperfusión, la glomerulonefritis, los tumores sólidos y los cánceres, la leucemia linfoide crónica, la leucemia mieloide crónica, el mieloma múltiple, el mieloma maligno, la enfermedad de Hodgkin, y los carcinomas de la vejiga, mama, cuello del útero, colon, pulmón, próstata y estómago.

La migración de monocitos es inhibida por antagonistas de MCP-1 (anticuerpos o fragmentos solubles inactivos de MCP-1) , que han demostrado inhibir el desarrollo de la artritis, el asma y la uveítis. Los ratones knock out (KO) para MCP-1 y para CCR2 han demostrado que la infiltración de monocitos en lesiones inflamatorias se reduce significativamente. Además, tales ratones KO son resistentes al desarrollo de la encefalomielitis alérgica experimental (EAE, un modelo de MS humano) , el asma inducida por alérgenos de cucaracha, la aterosclerosis y la uveítis. Los pacientes con artritis reumatoide y enfermedad de Crohn han mejorado durante el tratamiento con antagonistas de TNF-α (por ejemplo, anticuerpos monoclonales y receptores solubles) a niveles de dosis correlacionados con disminuciones de la expresión de MCP-1 y el número de macrófagos infiltrantes.

Se ha atribuido a MCP-1 la patogénesis de la rinitis alérgica estacional y crónica, después de haber sido hallada en la mucosa nasal de la mayoría de los pacientes con alergias a ácaros del polvo. También se ha descubierto que MCP-1 induce la liberación de histamina de basófilos in vitro. Durante las afecciones alérgicas, los alérgenos y las histaminas han demostrado desencadenar (es decir, regular por aumento) la expresión de MCP-1 y otras quimiocinas en la mucosa nasal de personas con rinitis alérgica, lo que sugiere la presencia de un bucle de retroalimentación positiva en tales pacientes.

Sigue existiendo la necesidad de antagonistas de CCR2 de molécula pequeña para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, enfermedad o trastorno inflamatorio mediado por CCR2 resultado de la migración de monocitos y linfocitos inducida por MCP-1 a un sitio de la inflamación.

En el documento WO 2010/121036 se describen compuestos de Fórmula (N) en los que: X, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la memoria descriptiva. La invención también comprende un método para prevenir, tratar

o mejorar un síndrome, enfermedad o trastorno, en el que dicho síndrome, enfermedad o trastorno es la diabetes de tipo II, la obesidad y el asma. La invención también comprende un método para inhibir la actividad de CCR2 en un mamífero mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (N) .

En el documento WO 2010/121011 se describen compuestos de Fórmula (M) , en los que: X, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la memoria descriptiva. La invención también comprende un método para prevenir, tratar

o mejorar un síndrome, enfermedad o trastorno, en el que dicho síndrome, enfermedad o trastorno es la diabetes de tipo II, la obesidad y el asma. La invención también comprende un método para inhibir la actividad de CCR2 en un mamífero mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula (M) .

En el documento WO 2010/121046 se definen compuestos de Fórmula (P) en los que: X, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la memoria descriptiva. La invención también comprende un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, enfermedad o trastorno, en el que dicho síndrome, enfermedad o trastorno es la diabetes de tipo II, la obesidad y el asma. La invención también comprende un método para inhibir la actividad de CCR2 en un mamífero mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (P) .

En el documento WO 2010/068663 se describen compuestos de Fórmula (Q) en los que: R1, R2, R3 y R4 son como se definen... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de Fórmula (I)

en el que:

Xes O o NR3; R3

en el que es: H, alquilo C (1-6) , CH2CF3, alquilo C (1-6) OH, alquenilo C (2-6) , CH2Oalquenilo C (2-6) , CH2Oalquilo C (1-6) , C (O) alquilo C (1-6) , CONH2, CONHalquilo C (1-6) , SONH2, CH2Ph, CH2heteroarilo, CH2heterociclilo, CH2cicloalquilo, cicloalquilo C (3-6) , o SO2alquilo C (1-2) ; en el que dicho heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: F, OCH3, CH3 y OH; Y1 e Y2 son CH o N, siempre que niY1 ni Y2 sea N; Z es O, CH2, S, S (O) , SO2,

o un enlace directo; en el que Ra y Rb están seleccionados independientemente del grupo que consiste en: H,

OH, F, CH3, CF3, OCF3 y OCH3; R1

es piridilo, piridil-N-óxido, pirimidilo, pirazolilo, indolilo, tiazolilo, benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, fenilo, tiazolilo, isotiazolilo, 3-H-tiazol-2-onilo, benzooxazolilo, furilo, [1, 2, 4]oxadiazolilo,

[1, 3, 4]tiadiazolilo, cicloalquilo C (4-7) , alquilo C (1-6) , alquilo C (1-4) OH, CH2Oalquenilo C (3-6) , CH2Oalquilo C (1-4) , CH2C (O) NH2, CO2alquilo C (1-4) , -CN, C (O) NH2, C (O) NHCH2CH2OH, OTBS, OH, Oalquilo C (1-4) , Oalquenilo C (3-6) , NH2, NHBOC o piridonilo; en el que dicho piridilo, piridil-N-óxido, pirimidilo, pirazolilo, indolilo, tiazolilo, benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, fenilo, tiazolilo, isotiazolilo, 3-H-tiazol-2-onilo, benzooxazolilo, furilo, [1, 2, 4]oxadiazolilo, [1, 3, 4]tiadiazolilo, cicloalquilo C (4-7) , alquilo C (1-6) o piridonilo, puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en: CH2C (O) NH2, alcoxi C (1-4) , Ocicloalquilo C (3-6) , OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, Cl, OCF3, CF3, CH2CN, alquilo C (1-4) , CH2CF3, N (alquilo C (1-4) ) 2, alquilo C (1-4) OH, Si (CH3) 3, -C≡CH SCH3, S (O) CH3, SO2CH3, pirrolidinilo, OH, NH2, NHCN, CO2H, CONH2, NHCO2alquilo C (1-4) , N (SO2CH3) 2, NHSO2CH3, NHC (O) CF3, NHalquilo C (1-4) , NHCO2H, NHCO2alquilo C (1-4) , NHCOalquilo C (1-4) , NHCONH2, NHCONHalquilo C (1-4) y Br; R2 es F, NH2, H u OH; y tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Y1 e Y2 son CH; y tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

3. Compuesto según la reivindicación 2 en el que:

Xes O o NR3; R3

en el que es: H, alquilo C (1-6) , CH2CF3, alquilo C (1-6) OH, alquenilo C (2-6) , CH2Oalquenilo C (2-6) , CH2Oalquilo C (1-6) , C (O) alquilo C (1-6) , CONH2, CONHalquilo C (1-6) , SONH2, CH2Ph, CH2piridilo, CH2pirrolilo, CH2pirimidilo, CH2piridazilo, CH2imidazolilo, CH2ºxazolilo, CH2isoxazolilo, CH2furanilo o SO2alquilo C (1-2) ; Z es O, CH2,

o un enlace directo; en el que Ra y Rb están seleccionados independientemente del grupo que consiste en: H,

OH, F y OCH3; R1

es piridilo, pirimidilo, pirazolilo, tiazolilo, benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, fenilo, tiazolilo, isotiazolilo, [1, 2, 4]oxadiazolilo, [1, 3, 4]tiadiazolilo, cicloalquilo C (4-7) , alquilo C (1-6) , alquilo C (1-4) OH, CH2Oalquenilo C (3-6) , CH2Oalquilo C (1-4) , CH2C (O) NH2, CO2alquilo C (1-4) , -CN, C (O) NH2, C (O) NHCH2CH2OH, OTBS, OH, Oalquilo C (1-4) , Oalquenilo C (3-6) , NH2 o NHBOC, o en el que dicho piridilo, pirimidilo, pirazolilo, tiazolilo, benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, fenilo, cicloalquilo C (4-7) o alquilo C (1-6) , puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: Ocicloalquilo C (3-6) , OCH2CF3, OCH2Ph, alquilo C (1-3) , OH, alcoxi C (1-3) , NH2, NHCH3, N (CH3) 2, C (O) NH2 o CH2C (O) NH2; R2 es H uOH; y tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. Compuesto según la reivindicación 3 en el que:

Xes O o NR3; R3

en el que es: H, alquilo C (1-6) , CH2CF3, alquilo C (1-6) OH, alquenilo C (2-6) , C (O) alquilo C (1-6) , CONH2, CONHalquilo C (1-6) , SONH2, CH2Ph, CH2piridilo, CH2pirrolilo, CH2pirimidilo, CH2piridazilo o SO2alquilo C (1-2) ; Z es O, CH2,

o un enlace directo; R1

es piridilo, tiazolilo, benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, pirazolilo, oxazolilo, imidazolilo, fenilo, cicloalquilo C (5-6) , alquilo C (2-6) , alquilo C (1-4) OH, CH2Oalquenilo C (3-6) , CH2Oalquilo C (1-4) , CH2C (O) NH2, CO2alquilo C (1-4) , -CN, C (O) NH2, C (O) NHCH2CH2OH, OTBS, OH, Oalquilo C (1-4) , Oalquenilo C (3-6) , NH2, NHBOC, o en el que dicho piridilo, tiazolilo, benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, pirazolilo, oxazolilo, imidazolilo, fenilo o cicloalquilo C (5-6) puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo C (1-3) , alcoxi C (1-3) , N (CH3) 2 o CH2C (O) NH2; R2 es H uOH; y tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

5. Compuesto según la reivindicación 4 en el que:

Xes O o NR3; en el que R3 es: H, alquilo C (1-6) , CH2CF3, alquilo C (1-6) OH, CH2CH=CH2, CONH2, CONHalquilo C (1-6) , CH2Ph, CH2piridilo o SO2alquilo C (1-2) ; Z es O, CH2,

o un enlace directo; R1

es pirid-3-ilo, pirid-5-ilo, pirid-6-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-5-ilo, benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, pirazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, imidazol-2-ilo, fenilo, ciclohexilo, alquilo C (2-6) , alquilo C (1-4) OH, CH2Oalquenilo C (3-6) , CH2Oalquilo C (1-4) , CH2C (O) NH2, CO2alquilo C (1-4) , -CN, C (O) NH2, C (O) NHCH2CH2OH, OTBS, OH, Oalquilo C (1-4) , Oalquenilo C (3-6) , NH2, NHBOC, o en el que dicho pirid-3-ilo, pirid-5-ilo, pirid-6-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-5-ilo, benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, pirazol-4-ilo, oxazol 2-ilo, imidazol-2-ilo, fenilo o ciclohexilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo C (1-3) , alcoxi C (1-3) , N (CH3) 2 o CH2C (O) NH2; R2 es H uOH; y tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

6. Compuesto según la reivindicación 5 en el que:

Xes O o NR3; en el que R3 es: H, alquilo C (1-3) , CH2CF3, CH2CH2OH, CH2CH=CH2, CONH2, CONHC (CH3) 3, CONHCH (CH3) 2, CH2Ph o SO2CH3; Z es O,

o un enlace directo; R1 es pirid-3-ilo, 2-metoxi-pirid-5-ilo, 2-metoxi-pirid-6-ilo, 2-etoxi-pirid-5-ilo, 2-metil-pirid-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-5ilo, 2-etil-tiazol-5-ilo, 2-isopropil-tiazol-5-ilo, 2-metil-tiazol-5-ilo, 5-metil-tiazol-2-ilo, benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, N-1metil-pirazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, N-metil-imidazol-2-ilo, fenilo,

N, N-dimetilamino-fen-3-ilo, ciclohexilo, alquilo C (2-3) , CH2OH, CH2OCH2CH=CH2, CH2OCH2CH3, CH2OCH3, CH2C (O) NH2, CO2CH2CH3, -CN, C (O) NH2, C (O) NHCH2CH2OH, OTBS, OH, OCH2CH3, OCH2CH=CH2, NH2, NHBOC, o R2 es H uOH; y tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

7. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

y tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

8. Compuesto según la reivindicación 7 seleccionado del grupo que consiste en:

y tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

9. Compuesto según la reivindicación 7 seleccionado del grupo que consiste en:

y tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

10. Composición farmacéutica, que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Proceso de preparación de un compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IX)

con un compuesto de Fórmula (X)

en presencia de un agente reductor para proporcionar el compuesto de Fórmula (I) .

12. Proceso de preparación de un compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XX)

con un compuesto de Fórmula (X)

en presencia de un agente reductor para proporcionar el compuesto de Fórmula (I) .

13. Compuesto según la reivindicación 1 para su uso en un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, enfermedad o trastorno mediado por CCR2, preferentemente en el que el síndrome, enfermedad o trastorno está asociado con una expresión elevada de MCP-1 o sobreexpresión de MCP-1, o es una afección inflamatoria que acompaña a síndromes, enfermedades o trastornos asociados con una expresión elevada de MCP-1 o sobreexpresión de MCP-1.

14. Compuesto según la reivindicación 1 para su uso en un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, enfermedad o trastorno, en el que dicho síndrome, enfermedad o trastorno está seleccionado del grupo que consiste en: la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , los trastornos oftálmicos, la uveítis, la aterosclerosis, la artritis reumatoide, la psoriasis, la artritis psoriásica, la dermatitis atópica, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la nefritis, el rechazo de aloinjertos de órganos, el pulmón fibroide, la insuficiencia renal, la diabetes de tipo I, la diabetes de tipo II, las complicaciones diabéticas, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética, la retinitis diabética, la microangiopatía diabética, el sobrepeso, la obesidad, la insulinorresistencia asociada a la obesidad, el síndrome metabólico, la tuberculosis, la sarcoidosis, la estafilococia invasiva, la inflamación después de la cirugía de cataratas, la rinitis alérgica, la conjuntivitis alérgica, la urticaria crónica, el asma, el asma alérgica, las enfermedades periodontales, la periodontitis, la gingivitis, la enfermedad gingival, la miocardiopatía diastólica, el infarto de miocardio, la miocarditis, la insuficiencia cardiaca crónica, la angioestenosis, la restenosis, los trastornos por reperfusión, la glomerulonefritis, los tumores sólidos y los cánceres, la leucemia linfoide crónica, la leucemia mieloide crónica, el múltiple mieloma, el mieloma maligno, la enfermedad de Hodgkin, y los carcinomas de la vejiga, mama, cuello del útero, colon, pulmón, próstata o estómago.

15. Compuesto según la reivindicación 1 para su uso en un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, enfermedad o trastorno, en el que dicho síndrome, enfermedad o trastorno está seleccionado del grupo que consiste en: la diabetes de tipo I, la diabetes de tipo II, las complicaciones diabéticas, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética, la retinitis diabética, la microangiopatía diabética, la obesidad, la insulinorresistencia asociada a la obesidad, el síndrome metabólico, el asma y el asma alérgica.