Antagonistas/agonistas inversos del receptor canabinoide útiles para tratar trastornos metabólicos, incluyendo obesidad y diabetes.

Un compuesto de la siguiente fórmula o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**Fórmula**

en el que

Q es CH(CH3)CONH2, Y" es 4-Cl, X" es H y X es Cl;

Q es CH(C(CH3)3)CONH2, Y" es 4-Cl, X" es H y X es Cl;

Q es CH(CH(CH3)2)CONH2, Y" es 4-Cl, X" es H y X es Cl;

Q es CH(CHOHCH3)CONH2, Y" es 4-Cl, X" es H y X es Cl;

Q es C(CH3)2CONH2, Y" es 4-Cl, X" es H y X es Cl; o

Q es CH(CH(CH3)2)CONH2, Y" es 3-OMe, X" es H y X es Cl.

Antagonistas/agonistas inversos del receptor canabinoide útiles para tratar trastornos metabólicos, incluyendo obesidad y diabetes 5

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica beneficio de prioridad bajo 35 U.S.C. §119 (e) de la solicitud de patente provisional de los EE. UU. con n.º de serie 60/984.760 presentada el 2 de noviembre de 2007.

Campo de la invención La presente invención proporciona antagonistas/agonistas inversos del receptor canabinoide y composiciones farmacéuticas de los mismo y procedimientos de uso de los mismos para tratar obesidad, diabetes, trastornos hepáticos y/o trastornos cardiometabólicos. La presente invención también se refiere a un procedimiento novedoso para tratar obesidad, diabetes, trastornos hepáticos, y/o trastornos cardiometabólicos usando una pirazolina.

Antecedentes de la invención La obesidad está asociada con un incremento en la cantidad global de tejido adiposo (es decir, grasa corporal) , en especial tejido adiposo localizado en el área abdominal. La obesidad ha alcanzado proporciones epidémicas en los Estados Unidos. La prevalencia de la obesidad se ha incrementado gradualmente con los años entre todos los grupos raciales y étnicos. Los datos más recientes de los Centers for Disease Control and Prevention, y the National Center for Health Statistics informaron de un 66 % de la población adulta con sobrepeso (BMI, 25, 0-29, 9) , un 31 % 25 obesa (BMI, 30-39, 9) , y un 5 % extremadamente obesa (BMI, º40, 0) . Entre niños de los 6 años a los 19 años, un 32 % tenían sobrepeso y un 17 % eran obesos. Esto se traduce en 124 millones de americanos médicamente con sobrepeso, y se estima que 44 millones de éstos son obesos. La obesidad es responsable de más de 300.000 muertes anualmente, y pronto superará al consumo de tabaco como la causa principal de muerte evitable en los Estados Unidos. La obesidad es una enfermedad crónica que contribuye directamente a numerosas comorbilidades peligrosas, incluyendo diabetes de tipo 2, enfermedades cardiometabólicas, trastornos hepáticos, enfermedad cardiovascular, enfermedades inflamatorias, envejecimiento prematuro y algunas formas de cáncer. La diabetes de tipo 2, un trastorno grave y potencialmente mortal con una prevalencia creciente tanto en poblaciones adultas como infantiles, es actualmente la 7a causa principal de muerte en los Estados Unidos. Puesto que más del 80 % de los pacientes con diabetes de tipo 2 tienen sobrepeso, la obesidad es el mayor factor de riesgo para desarrollar diabetes de tipo 2. El incremento de las pruebas clínicas indica que el mejor modo de controlar la diabetes de tipo 2 es reducir peso.

Los fármacos sin receta más populares para el tratamiento de la obesidad, fenilpropanolamina y efedrina, y el fármaco por prescripción más popular, fenfluramina, se retiraron del mercado como resultado de problemas de seguridad. Los fármacos aprobados para el tratamiento de obesidad a largo plazo entran en dos categorías: (a) anorexígenos de SNC tales como sibutramina y rimonabant, y (b) inhibidores de lipasa intestinas tales como orlistat. Los anorexígenos de SNC reducen la conducta alimentaria por medio de la activación del ’centro de saciedad’ en el cerebro y/o por inhibición del ’centro del hambre’ en el cerebro. Los inhibidores de lipasa intestinal reducen la absorción de grasa dietética del tubo gastrointestinal (GI) . Aunque los anorexígenos y los inhibidores de lipasa 45 intestinal funcionan a través de diferentes mecanismos, comparten en común el mismo objetivo global de reducir el peso corporal secundario a la reducción de la cantidad de calorías que alcanzan la circulación sistémica. Desafortunadamente, estos tratamientos indirectos producen sólo una modesta pérdida de peso inicial (aproximadamente un 5 % en comparación con placebo) que normalmente no se mantiene. Después de uno o dos años de tratamiento, la mayoría de los pacientes vuelven a o exceden su peso de partida. Además, la mayoría de los tratamientos antiobesidad aprobados producen efectos secundarios no deseados y a menudo peligrosos que pueden complicar el tratamiento e interferir con la calidad de vida del paciente.

La falta de eficacia terapéutica, junto con la subida vertiginosa de la epidemia de la obesidad, posiciona el ’tratamiento de la obesidad’ como una de las necesidades médicas no cubiertas más urgentes y más grandes. Por lo 55 tanto existe una necesidad continuada y real de desarrollo de medicamentos mejorados que traten o prevengan la obesidad.

El sistema endocanabinoide, que consiste en los receptores canabinoides (CB 1 y CB2) y sus ligandos endógenos (por ejemplo, anandamida, 2-AG) , desempeña un papel prominente en el control de la ingesta de alimento y del metabolismo de la energía. Los receptores CB 1 se expresan ampliamente en el cerebro, incluyendo corteza, hipocampo, amigdalas, pituitaria e hipotálamo. Los receptores CB 1 también se han identificado en numerosos órganos y tejidos periféricos, incluyendo glándula tiroides, glándula suprarrenal, órganos reproductores, tejido adiposo, hígado, músculo, páncreas, y tubo gastrointestinal. Los receptores CB2 están localizados casi exclusivamente en células inmunitarias y sanguíneas [Endocrine Reviews 2006, 27, 73].

El agonista canabinoide derivado de planta Δ9-tetrahidrocanabinol (Δ9-THC) , el principal componente psicoactivo de marihuana, se une a ambos receptores CB 1 y CB2. Se ha informado ampliamente de que el Δ9-THC incrementa el apetito y la ingesta de alimento (hiperfagia) en humanos y en animales. Este efecto hiperfágico se bloquea principalmente por el pretratamiento con bloqueantes del receptor CB1 selectivos (es decir, bloqueantes CB1) (por ejemplo, rimonabant (SR141716A, Acomplia®) ) , lo que apoya firmemente la creencia de que la activación del

receptor CB1 media en el efecto hiperfágico de Δ9-THC, [Endocrine Reviews 2006, 27, 73].

En seres humanos, el rimonabant produce una pérdida de peso clínicamente significativa en pacientes obesos. Los pacientes obesos también experimentan mejoras en factores de riesgo diabéticos y cardiometabólicos asociados con la obesidad, incluyendo un incremento en el nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) , y una disminución en los niveles de triglicéridos, glucosa, y hemoglobina A1c (HbA1c, un marcador de exposición acumulativa para glucosa) . El rimonabant también produce mayores reducciones en los depósitos de grasa abdominal, que son un factor de riesgo conocido para diabetes y cardiopatía [Science 2006, 311, 323]. Tomados conjuntamente, estas mejoras en la adiposidad y los factores de riesgo cardiometabólico producen una disminución global en la prevalencia del síndrome metabólico [Lancet 2005, 365, 1389 y NEJM 2005, 353, 2121].

En pacientes con diabetes de tipo 2 no tratados actualmente con otros medicamentos antidiabéticos, se demostró que el rimonabant mejora significativamente el control de azúcar en sangre y el peso, así como otros factores de riesgo tales como HDL y triglicéridos, cuando se compara con placebo (International Diabetes Federation World Diabetes Congress, Cape Town, South Africa, 2006) . Después de seis meses de tratamiento, los niveles de HbA1c

disminuyeron significativamente en un 0, 8 % desde un valor de referencia de 7, 9 en comparación con una reducción de un 0, 3 % en el grupo de placebo. Estos resultados son consistentes con los estudios preclínicos que demuestran una mejora en el control glucémico y lipídico en ratones, ratas y perros diabéticos y dislipidémicos (Pharmacology Biochemistr y & Behavior, 2006, 84, 353; American Journal of Physiology, 2003, 284, R345; American Diabetes Association Annual Meeting, 2007; Resumen número 0372-OR) .

Los efectos beneficiosos de rimonabant en factores de riesgo diabéticos y cardiometabólicos ales como alta presión sanguínea, resistencia a la insulina, y triglicéridos elevados no se pueden explicar sólo por la pérdida de peso relacionada con la dieta. Por ejemplo, en pacientes que recibieron 20 mg de rimonabant, sólo aproximadamente el 50 % de los efectos beneficiosos sobre triglicéridos, insulina en ayunas, y resistencia a la insulina se pueden explicar

por una pérdida de peso secundaria a una reducción en la ingesta de alimento. Estos resultados sugieren un efecto farmacológico directo de los antagonistas de CB 1 sobre el metabolismo de glucosa y lípidos, además de efectos indirectos sobre el metabolismo secundario a la pérdida de peso mediada por hipofagia [Science 2006, 311, 323 y JAMA 2006, 311, 323]. Tomados conjuntamente, estos resultados sugieren que los antagonistas de CB 1 pueden ser eficaces en el tratamiento... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la siguiente fórmula o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en el que Q es CH (CH3) CONH2, Y" es 4-Cl, X" es H y X es Cl;

Q es CH (C (CH3) 3) CONH2, Y" es 4-Cl, X" es H y X es Cl; Q es CH (CH (CH3) 2) CONH2, Y" es 4-Cl, X" es H y X es Cl;

Q es CH (CHOHCH3) CONH2, Y" es 4-Cl, X" es H y X es Cl; Q es C (CH3) 2CONH2, Y" es 4-Cl, X" es H y X es Cl; o Q es CH (CH (CH3) 2) CONH2, Y" es 3-OMe, X" es H y X es Cl.

2. Una composición farmacéutica, que comprende: un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, para su uso en tratamiento. 25

4. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de obesidad, una comorbilidad obesidad, diabetes, dislipidemia, trastornos cardiovasculares, trastornos hepáticos, y una combinación de los mismos.