Análogos de oxitocina.

Un compuesto seleccionado de un grupo que consiste en:

Compuesto 11**Fórmula**

Compuesto 12**Fórmula**

Compuesto 14**Fórmula**

Compuesto 15**Fórmula**

Compuesto 16**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2009/005351.

Solicitante: FERRING BV.

Nacionalidad solicitante: Países Bajos.

Dirección: POLARIS AVENUE 144 2132 JX HOOFDDORP PAISES BAJOS.

Inventor/es: WISNIEWSKI,Kazimierz, SCHTEINGART,Claudio, ALAGARSAMY,SUDARKODI, GALYEAN,ROBERT.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia... > C07K7/16 (Oxitocinas; Vasopresinas; Péptidos semejantes)

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Fragmento de la descripción:

Análogos de oxitocina Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos novedosos, composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos, uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, entre otros, de afecciones de lactancia alterada así como a un método para el tratamiento de dichas afecciones, en donde se administran dichos compuestos.

Antecedentes

Los agonistas peptídicos del receptor de oxitocina incluyen la hormona natural oxitocina y carbetocina.

CysTyr-----lieGlnAsnCys-ProLeuGly-NH2

I | (oxitocina)

S---------------------------------------s

La oxitocina es un potente agente uterotónico, clínicamente usado para inducir el parto, y se ha mostrado que aumenta el inicio y mantenimiento de la lactancia, Gimpl, G. et al., Physiol. Rev. 81 (21) 629-683 y Ruis H. et al., British Medical Journal 283 (1981) 34-342. La carbetocina (1-desamino-1-carba-2-tirosina(-metil)-oxitocina) también es un potente agente uterotónico usado clínicamente para el control de la atonía uterina y hemorragia excesiva. Investigación adicional indica que los agonistas de oxitocina son útiles para el tratamiento de inflamación y dolor, incluyendo dolor abdominal y de espalda; disfunción sexual, tanto masculina como femenina; síndrome del intestino irritable (Sil), estreñimiento y obstrucción gastrointestinal; autismo, estrés, ansiedad (incluyendo trastorno de ansiedad) y depresión (Pitman R. et al., Psychiatry Research, 48:17-117; Kirsch P et al., The Journal of Neuroscience, 25(49):11489-11493); pérdida quirúrgica de sangre, el control de hemorragia puerperal, cicatrización e infección de heridas; mastitis y expulsión de la placenta; y osteoporosis. Además, los agonistas de oxitocina pueden ser útiles para el diagnóstico tanto de cáncer como de insuficiencia placentaria.

Una desventaja tanto de oxitocina como de carbetocina es su falta de selectividad sobre los receptores de vasopresina, especialmente el receptor V2. Durante la administración de oxitocina esta desventaja se observa por tales efectos secundarios como antidiuresis e hiponatremia.

Para mejorar las propiedades farmacológicas de oxitocina, se han sintetizado análogos de oxitocina. Tales análogos se describen por Grozonka Z. et al. en J. Med. Chem. 26 (1983) 555-559 y J. Med. Chem. 26 (1983) 1786-1787, y por Engstrm T. et al. en E. J. Pharmacol. 355 (1998) 23-21. Además, se han descrito análogos de oxitocina con actividad antagonista en el receptor de oxitocina porFragiadaki M. et al. en E. J. Med. Chem. (27) 799-86.

La presente invención puede proporcionar compuestos eficaces, selectivos, que proporcionan alternativas factibles y/o mejoras, por ejemplo, en el tratamiento de afecciones de lactancia alterada.

Divulgación de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Lau-Gly-NH,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables comprenden sales de adición áclda, por ejemplo, una sal 5 formada por reacción con ácidos halhldrlcos tal como ácido clorhídrico y ácidos minerales, tal como ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico, así como ácidos sulfónlcos o carboxílicos alifáticos, alicíclicos, aromáticos o heterocícllcos tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónlco, ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido mélico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido embónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1 hidroxietanosulfónico, ácido halobencenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico, ácido toluenosulfónico y ácido naftalenosulfónico.

Además, la presente invención se refiere a un compuesto como se explica anteriormente para el uso como un fármaco.

Según esto, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha explicado anteriormente como principio activo junto con un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable.

La composición farmacéutica se puede adaptar para la administración oral, intravenosa, tópica, intraperitoneal, nasal, yugal, intraocular, intraauricular, sublingual o subcutánea o para la administración a través del aparato respiratorio, por ejemplo, en forma de un aerosol o un polvo fino suspendido en el aire. Por tanto, la composición puede estar, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, micropartículas, gránulos, jarabes, suspensiones, soluciones, parches transdérmicos o supositorios.

Se debe indicar que la composición según la presente invención puede incluir opcionalmente dos o más de los compuestos anteriormente esbozados. La presente composición farmacéutica puede comprender opcionalmente, por ejemplo, al menos un aditivo adicional seleccionado de un agente disgregante, aglutinante, lubricante, agente saboreante, conservante, colorante y cualquier mezcla de los mismos. Se encuentran ejemplos de tales otros aditivos en `Handbook of Pharmaceutical Excipients; Ed. A.H. Kibbe, 3a Ed., American Pharmaceutical Association, EE UU y Pharmaceutical Press RU, 2.

La presente composición farmacéutica se puede adaptar para la administración nasal. Puede comprender una preparación acuosa estéril de los compuestos de la Invención preferiblemente isotónica con la sangre del receptor. Esta preparación acuosa estéril se puede formular según métodos conocidos usando agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados. La formulación de inhalador nasal SYNTOCINON® (oxitocina) es ejemplar de una formulación farmacéutica adecuada aplicable también para los compuestos inventivos divulgados en el presente documento. Agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio son diluyentes aceptables ejemplares. La preparación también puede Incluir excipientes tales como fosfato de sodio, ácido cítrico, cloruro de sodio, gllcerlna, solución de sorbitol, metilparabeno, propllparabeno y clorobutanol.

Además, la presente invención se refiere al uso de un compuesto como se ha esbozado anteriormente para, o para la fabricación de un médicamente para, el tratamiento de una o más afecciones médicas tales como afecciones de lactancia alterada; deterioro de la inducción del parto; afecciones de atonía uterina; hemorragia excesiva; inflamación y dolor, Incluyendo dolor abdominal y de espalda; disfunción sexual, tanto masculina como femenina; síndrome del Intestino irritable (Sil), estreñimiento y obstrucción gastrointestinal; autismo, estrés, ansiedad (incluyendo trastornos de ansiedad) y depresión; pérdida quirúrgica de sangre, hemorragia puerperal, cicatrización e infección de heridas; mastitis y deterioro en la expulsión de la placenta; y osteoporosls. En el presente documento, el término ansiedad Incluye trastorno de ansiedad. El trastorno de ansiedad Incluye las subindicaciones trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, agorafobia, fobias, trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo- compulsivo, trastorno de estrés postraumático, y ansiedad por separación.

La dosis típica de los compuestos según la presente invención varía en un amplio Intervalo y dependerá de varios factores tal como las necesidades individuales de cada paciente y la vía de administración. Un médico experto en la materia podrá optimizar la dosis respecto a la situación a mano.

Por ejemplo, si la composición de la invención... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto seleccionado de un grupo que consiste en: Compuesto 11

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Compuesto 15

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Compuesto 45

**(Ver fórmula)**

Compuesto 46

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

2.

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

4.

5.

6.

7.

Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para su uso como un fármaco.

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 como principio activo junto con un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable.

Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para su uso en el tratamiento de uno o más de afecciones de lactancia alterada, deterioro de la inducción del parto, afecciones de atonía uterina, hemorragia excesiva, inflamación, dolor, dolor abdominal, dolor de espalda, disfunción sexual masculina y femenina, síndrome del intestino irritable (Sil), estreñimiento, obstrucción gastrointestinal, autismo, estrés, ansiedad, depresión, trastorno de ansiedad, pérdida quirúrgica de sangre, hemorragia puerperal, cicatrización, infección, mastitis, deterioro en la expulsión de la placenta y osteoporosis.

Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones de lactancia alterada, deterioro de la inducción del parto, afecciones de atonía uterina, hemorragia excesiva, inflamación, dolor, dolor abdominal, dolor de espalda, disfunción sexual masculina y femenina, síndrome del intestino irritable (Sil), estreñimiento, obstrucción gastrointestinal, autismo, estrés, ansiedad, depresión, trastorno de ansiedad, pérdida quirúrgica de sangre, hemorragia puerperal, cicatrización, infección, mastitis, deterioro en la expulsión de la placenta y osteoporosis.