Análogos de arilpropilamida, arilacrilamida, arilpropinamida o arilmetilurea como inhibidores del factor XIa.

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula**

o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de este,

en la que:

A es 2-

(tetrazol-1-il)-5-metilfenilo, 2-(tetrazol-1-il)-5-clorofenilo, 2-(tetrazol-1-il)-3-fluoro-5-clorofenilo, 2-(tetrazol-1- il)-3-fluoro-5-metilfenilo, 2-(5-metiltetrazol-1-il)-5-clorofenilo o 2-fluoro-3-cloro-6-(tetrazol-1-il)fenilo;

L1 es -CH2CH2-, -CH≥CH-, -C(Me)≥CH-, -C≡C- o -CH2NH-;

R3 es**Fórmula**

R4 es H, Me, o Cl;

R8a es H o Me; y

R11 es H.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/087396.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: Route 206 and Province Line Road Princeton, NJ 08543 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: PINTO,DONALD J.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4439 (conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos de... > A61P7/02 (Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4178 (no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. pilocarpina, nitrofurantoína)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/14 (que contiene tres o más heterociclos)

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Fragmento de la descripción:

Análogos de arilpropilamida, arilacrilamida, arilpropinamida o arilmetilurea como inhibidores del factor XIa

Campo de la invención La presente invención se refiere en general a nuevos compuestos de arilpropionamida, arilacrilamida, arilpropinamida o arilmetilurea, y análogos de los mismos, que inhiben el factor XIa y/o calicreína de plasma, composiciones que los contienen, y dichos compuestos para su uso en terapia, por ejemplo, para su uso en el

tratamiento o profilaxis de trastornos tromboembólicas.

Antecedentes de la invención Las enfermedades tromboembólicas siguen siendo la causa principal de muerte en los países desarrollados a pesar

de la disponibilidad de anticoagulantes tales como warfarina, heparina, heparinas de bajo peso molecular (LMWH) y pentasacáridos sintéticos y agentes antiplaquetarios tales como aspirina y clopidogrel (Plavix®) . El anticoagulante oral warfarina inhibe la maduración postraduccional de los factores de coagulación VII, IX, X y protrombina, y ha demostrado ser eficaz en trombosis tanto venosa como arterial. Sin embargo, su uso está limitado debido a su índice terapéutico estrecho, lenta aparición de efecto terapéutico, numerosas interacciones dietéticas y farmacológicas, y la necesidad de control y ajuste de dosis. Por lo tanto el descubrimiento y desarrollo de anticoagulantes orales seguros y eficaces para la prevención y tratamiento de una amplia serie de trastornos tromboembólicos se ha hecho crecientemente importante.

Un enfoque es inhibir la generación de trombina dirigiéndose a la inhibición del factor de coagulación XIa (FXIa) . El

factor XIa es una serina proteasa de plasma implicada en la regulación de la coagulación sanguínea, que se inicia in vivo por la unión del factor tisular (TF) con el factor VII (FVII) para generar el factor VIIa (FVIIa) . El complejo TF:FVIIa resultante activa el factor IX (FIX) y el factor X (FX) lo que conduce al producción de factor Xa (FXa) . El FXa generado cataliza la transformación de protrombina en cantidades pequeñas de trombina antes de que esta ruta se detenga por el inhibidor de la ruta del factor tisular (TFPI) . El proceso de coagulación se propaga después adicionalmente mediante la activación de retroalimentación de los Factores V, VIII y XI por cantidades catalíticas de trombina (Walsh, P. N. Thromb. Haemostasis. 1999, 82, 234-242) . El estallido resultante de trombina convierte el fibrinógeno en fibrina que se polimeriza para formar el armazón estructural de un coágulo sanguíneo, y activa plaquetas, que son un componente celular clave de la coagulación (Hoffman, M. Blood Reviews 2003, 17, S1-S5) . Por lo tanto, el factor XIA desempeña un papel clave en la propagación de este bucle de amplificación y es por lo tanto una diana atractiva para terapia antitrombótica.

Sumario de la invención La presente invención proporciona nuevos compuestos de arilpropionamida, arilacrilamida, arilpropilamida o arilmetilurea, y análogos de los mismos, que son útiles como inhibidores selectivos de enzimas serina proteasa, especialmente factor XIa y/o calicreína de plasma, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos de los mismos.

La presente invención también proporciona procesos e intermedios para preparar los compuestos de la presente 45 invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos de los mismos para su uso en el tratamiento o profilaxis de trastornos tromboembólicos.

La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, para su uso en terapia.

La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la fabricación de un medicamento 60 para el tratamiento o profilaxis de un trastorno tromboembólico.

Estas y otras características de la invención se expondrán en forma expandida a medida que continúa la divulgación.

Descripción detallada de la invención I. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la presente invención proporciona, entre otras cosas, compuestos de Fórmula (I) :

o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos de estos, en la que:

A es 2- (tetrazol-1-il) -5-metilfenilo, 2- (tetrazol-1-il) -5-clorofenilo, 2- (tetrazol-1-il) -3-fluoro-5-clorofenilo, 2- (tetrazol-1il) -3-fluoro-5-metilfenilo, 2- (5-metiltetrazol-1-il) -5-clorofenilo o 2-fluoro-3-cloro-6- (tetrazol-1-il) fenilo; L1 es -CH2CH2-, -CH=CH-, -C (Me) =CH-, -C≡C-o -CH2NH-; R3 es

o

R4 es H, Me, o Cl; R8a es Ho Me; y R11 es H.

La presente invención también proporciona, entre otras cosas, compuestos de Fórmula (II) :

o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de estos, en la que: 10 Mes A es 2- (tetrazol-1-il) -5-metilfenilo, 2- (tetrazol-1-il) -5-clorofenilo, 2- (tetrazol-1-il) -3-fluoro-5-clorofenilo, 2- (tetrazol-1il) -3-fluoro-5-metilfenilo, 2- (5-metiltetrazol-1-il) -5-clorofenilo, 2-fluoro-3-cloro-6- (tetrazol-1-il) fenilo; L1 es -CH2CH2-, -CH=CH-, -C (Me) =CH-, -C≡C-o -CH2NH-; R3 es, independientemente en cada caso.

R4 es, independientemente en cada caso, H, Me, o Cl; 15 R8 es, independientemente en cada caso, H o Me; y R11 es H; y con la condición de que: cuando M es un anillo piridilo y L1 es -CH=CH-, entonces R3 no es un fenilo sustituido. En otra realización, M es

En otra realización, M es En otra realización, M es En otra realización, M es En otra realización, M es En otra realización, M es II. OTRAS REALIZACIONES DE LA INVENCIÓN

En otra realización, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de estos.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo 25 farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de estos.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la 30 presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de estos.

En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este.

En otra realización, la presente invención proporciona un intermedio para preparar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además un 5 agente o agentes terapéuticos adicionales. En una realización preferida,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula (I) :

o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de este, en la que:

A es 2- (tetrazol-1-il) -5-metilfenilo, 2- (tetrazol-1-il) -5-clorofenilo, 2- (tetrazol-1-il) -3-fluoro-5-clorofenilo, 2- (tetrazol-1il) -3-fluoro-5-metilfenilo, 2- (5-metiltetrazol-1-il) -5-clorofenilo o 2-fluoro-3-cloro-6- (tetrazol-1-il) fenilo; 10 L1 es -CH2CH2-, -CH=CH-, -C (Me) =CH-, -C≡C-o -CH2NH-; R3 es

R4 es H, Me, o Cl; R8a es Ho Me; y R11 es H.

2. Un compuesto de Fórmula (II) :

o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvato de este, en la que:

Mes

A es 2- (tetrazol-1-il) -5-metilfenilo, 2- (tetrazol-1-il) -5-clorofenilo, 2- (tetrazol-1-il) -3-fluoro-5-clorofenilo, 2- (tetrazol-1il) -3-fluoro-5-metilfenilo, 2- (5-metiltetrazol-1-il) -5-clorofenilo, 2-fluoro-3-cloro-6- (tetrazol-1-il) fenilo; L1 es -CH2CH2-, -CH=CH-, -C (Me) =CH-, -C≡C-o -CH2NH-; R3 es, independientemente en cada caso,

o

R4 es, independientemente en cada caso, H, Me o Cl; R8 es, independientemente en cada caso, H o Me; y R11 es H; y con la condición de que:

cuando M es un anillo piridilo y L1 es -CH=CH-, entonces R3 no es un fenilo sustituido.

3. Un compuesto seleccionado entre:

4. Una composición farmacéutica, que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o

solvatos de los mismos.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso en terapia.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento o la profilaxis de un trastorno tromboembólico.

7. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 6 en donde el trastorno tromboembólico es un trastorno tromboembólico seleccionado del grupo que consiste en trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales,

trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares arteriales y trastornos tromboembólicos cerebrovasculares venosos.

8. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el que el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, ictus, aterosclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis que resulta de implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso en el tratamiento o la profilaxis de un trastorno inflamatorio.

10. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 9 en el que el trastorno inflamatorio se selecciona del

grupo que consiste en septicemia, síndrome de dificultad respiratoria agudo y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.