AMINOPIRIMIDINAS ÚTILES COMO INHIBIDORES DE PROTEÍNA QUINASAS.

Un compuesto de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: RX es alquilo C1-3 y RY es alquilo C1-3

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/056433.

Solicitante: VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 130 WAVERLY STREET CAMBRIDGE, MA 02139 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: PIERCE, ALBERT, GAO, HUAI, COURT, JOHN, COME,Jon, HENKEL,Gregory, LIU,Michael, NEUBERGER,Timothy.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 10 de Marzo de 2008.

Clasificación PCT:

  • C07D471/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.

PDF original: ES-2374335_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Aminopirimidinas útiles como inhibidores de proteína quinasas.

Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de proteína quinasas. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y el uso de las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos. La invención también proporciona procedimientos para preparar los compuestos de la invención.

Antecedentes de la invención La glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) es una proteína serina/treonina quinasa compuesta por las isoformas α y β que están codificadas, cada una, por genes distintos [Coghlan y col., Chemistr y & Biology 2000, 7, 793-803; y Kim y Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 2000 10, 508-514]. Las proteína quinasas, particularmente la GSK-3, se han implicado en diversas enfermedades, trastornos y afecciones incluyendo diabetes, Alzheimer, Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, Parkinson, trastorno bipolar, esquizofrenia, ictus cerebral e hipertrofia cardiaca. [Solicitudes PCT Nº: WO 99/65897 y WO00/38675; Haq y col., J. Cell Biol. 2000, 151, 117-130; Hirotani y col, Circulation Research 101, 2007, pág. 1164-1174].

La inhibición de la GSK-3 es el enfoque deseado para tratar estas enfermedades, trastornos y afecciones. En la hipertrofia cardiaca, la GSK-3 activa puede ser importante para inhibir la hipertrofia. Sin embargo, el bloqueo de la GSK-3 parece ser importante para proteger contra la apoptosis en miocitos cardiacos con hipertrofia [Haq y col., J. Cell Biol. 2000, 151, 117-130; Hirotani y col, Circulation Research 101, 2007, pág. 1164-1174].

La GSK-3 regula múltiples efectores aguas abajo asociados con una diversidad de rutas de señalización. Estas proteínas incluyen la glucógeno sintasa, que es la enzima limítate de la velocidad necesaria para la síntesis de glucógeno, la proteína Tau asociada a microtúbulos, el factor de transcripción génica β-catenina, el factor de iniciación de la traducción elF2B, así como la ATP citrato liasa, axina, factor de choque térmico-1, c-Jun, c-myc, cmyb, CREB y CEPBα. Estas diversas proteínas diana implican a la GSK-3 en muchos aspectos del metabolismo, proliferación, diferenciación y desarrollo celular.

En una ruta mediada por GSK-3 que es relevante para el tratamiento de la diabetes de tipo II, la señalización inducida por insulina conduce a la captación celular de glucosa y la síntesis de glucógeno. A lo largo de esta ruta, la GSK-3 es un regulador negativo de la señal inducida por insulina. Normalmente, la presencia de insulina produce inhibición de la fosforilación mediada por GSK-3 y la desactivación de la glucógeno sintasa. La inhibición de la GSK3 conduce a un aumento de la síntesis de glucógeno y a la captación de glucosa [Klein y col., PNAS 1996, 93, 84558459; Cross y col., Biochem. J. 1994, 303, 21-26) ; Cohen, Biochem. Soc. Trans. 1993, 21, 555-567; y Massillon y col., Biochem J. 1994, 299, 123-128]. Sin embargo, en un paciente diabético, en el que está alterada la respuesta a la insulina, la síntesis de glucógeno y la captación de glucosa no pueden aumentar a pesar de la presencia de niveles en sangre relativamente elevados de insulina. Esto conduce a niveles de glucosa en sangre anormalmente elevados con efectos agudos y a largo plazo que finalmente pueden ocasionar enfermedad cardiovascular, insuficiencia renal y ceguera. En dichos pacientes, no se puede producir la inhibición normal de la GSK-3 inducida por la insulina. También se ha notificado que en pacientes con diabetes de tipo II, está sobreexpresada la GSK-3 [véase la solicitud PCT: WO 00/38675]. Por lo tanto, los inhibidores terapéuticos de la GSK-3 son potencialmente útiles para tratar a pacientes diabéticos que padecen una respuesta alterada a la insulina.

La actividad de la GSK-3 está asociada con la enfermedad de Alzheimer. Los rasgos característicos de esta enfermedad son las placas extracelulares formadas por péptidos β-amiloides agregados y la formación de ovillos neurofibrilares intracelulares por medio de la proteína tau.

En un modelo animal de enfermedad de Alzheimer, se ha demostrado que la inhibición de la GSK-3 reduce los péptidos β-amiloides. Véanse las páginas 435, 438. Phiel y col., Nature 423, 435-439 (2003) . Los ratones que sobreexpresaban proteína precursora amiloide (APP) tratados con litio (un inhibidor de la GSK-3α) durante un periodo de tres semanas mostraron una reducción mayor del 50% en los niveles tisulares de péptido β-amiloide.

Los ovillos neurofibrilares contienen proteína Tau hiperfosforilada, en los que Tau está fosforilada en sitios anómalos. Se sabe que la GSK-3 fosforila estos sitios anómalos en modelos celulares y animales. Los ratones transgénicos condicionales que sobreexpresan GSK-3 desarrollan aspectos de EA que incluyen la hiperfosforilación de tau, apoptosis neuronal y déficit de aprendizaje espacial. La desactivación de GSK-3 en estos ratones restaura el comportamiento normal, y reduce la hiperfosforilación de Tau y la apoptosis neuronal. (Engel T y col., J Neuro Sci, 2006, 26, 5083-5090 y Lucas y col, EMBO J, 2001, 20, 27-39) . También se ha demostrado que los inhibidores de GSK-3 previenen la hiperfosforilación de Tau en las células [Lovestone y col., Current Biology 1994, 4, 1077-86; y Brownlees y col., Neuroreport 1997, 8, 3251-55].

En la bibliografía se ha informado sobre la GSK-3 como una diana para la psicosis y trastornos del estado de ánimo tales como esquizofrenia y enfermedad bipolar, respectivamente. En una subserie de pacientes esquizofrénicos, se identificó deficiencia de haplotipo AKT que estaba correlacionada con un aumento de la actividad de la GSK-3. Un knockout de un solo alelo de GSK-3β dio como resultado una hiperactividad atenuada en respuesta a anfetaminas en un modelo de comportamiento de manía.

Se ha mostrado que varios fármacos antipsicóticos y estabilizadores del estado de ánimo usados para tratar tanto a pacientes esquizofrénicos como a pacientes bipolares inhiben la GSK-3 (Emamian y col, Nat Genet, 2004, 36, 131137; Obrien y col, J Neurosci, 2004, 24, 6791-6798; Beaulieu y col, PNAS, 2004, 101, 5099-5104; Li y col, Int J Neuropsychopharmacol, 2006, pág. 1-13; Gould TD, Expert Opin Ther Targets, 2006, 10, 377-392) . Además, una patente reciente, el documento US 2004/0039007 describe inhibidores de GSK-3 que muestran efectos antiesquizofrénicos y ansiolíticos en modelos de comportamiento relevantes en ratón.

La actividad de la GSK-3 está asociada con el ictus. Wang y col. Mostraron que el IGF-1 (factor de crecimiento de insulina-1) , un inhibidor de GSK-3 conocido, reducía el tamaño del infarto en cerebros de rata después de una oclusión transitoria de arteria cerebral media (MCAO) , un modelo de ictus en ratas. [Wang y col., Brain Res 2000, 859, 381-5; Sasaki y col., Neurol Res 2001, 23, 588-92; Hashimoto y col., J. Biol. Chem 2002, 277, 32985-32991]. El documento US 2004/0039007 describe el efecto de inhibidores de GSK-3 en MCAO, un modelo de ictus en ratas. Estos inhibidores de GSK-3 redujeron significativamente la lesión isquémica estriatal y redujeron la formación de edema en ratas. Además, las ratas “demostraron una notable mejoría en la función neurológica durante el transcurso del experimento”.

Por todas las razones anteriores, existe una gran necesidad de desarrollar compuestos útiles como inhibidores de proteína quinasas. En particular, sería deseable desarrollar compuestos que fueran útiles como inhibidores de la GSK-3, particularmente dados los tratamientos inadecuados actualmente disponibles para la mayoría de los trastornos implicados en su activación.

El documento WO 2008/057940 se refiere a aminopiridinas y aminopirimidinas y a composiciones farmacéuticas de estos compuestos, para su uso en la inhibición de proteína quinasas tales como la GSK-3.

El documento WO 2004/013140 se refiere a compuestos de pirazol y a composiciones farmacéuticas de estos compuestos, para su uso en la inhibición de proteína quinasas tales como la GSK-3.

El documento WO 02/50065 se refiere a compuestos de pirazol y a composiciones farmacéuticas de estos compuestos, para su uso en la inhibición de proteína quinasas tales como Aurora-2, y en el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer.

El documento US 2003/078166 se refiere a compuestos de pirazol y a composiciones farmacéuticas de estos compuestos, para su uso en la inhibición de proteína... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: RX es alquilo C1-3 y RY es alquilo C1-3

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que RX es metilo o etilo.

3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que RY es metilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del siguiente:

5. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del siguiente:

6. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende además un producto terapéutico seleccionado

entre un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar enfermedades cardiovasculares, un agente para tratar diabetes o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia.

8. Un procedimiento para inhibir la actividad de la GSK-3 en una muestra biológica ex vivo o in vitro con un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una composición de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, para su uso en el tratamiento o reducción de la gravedad de una enfermedad o afección seleccionada entre diabetes, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada con el SIDA, trastorno bipolar, esclerosis lateral amiotrófica (ELA, enfermedad de Lou Gehrig) , esclerosis múltiple (EM) , esquizofrenia, leucocitopenia, ictus y artritis reumatoide.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una composición de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, para su uso en el tratamiento o reducción de la gravedad de una enfermedad o afección seleccionada entre ictus, lesión de la médula espinal, lesión traumática cerebral, Charcot-Marie-Tooth y neuropatía diabética; para su uso después de que se haya producido una isquemia; o para su uso en la recuperación posterior a un ictus.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una composición de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende un agente terapéutico adicional seleccionado entre un agente para tratar la diabetes, un agente para tratar la osteoporosis, una gente para tratar la enfermedad de Alzheimer, un agente para tratar la enfermedad de Huntington, un agente para tratar la enfermedad de Parkinson, un agente para tratar la demencia asociada con el SIDA, un agente para tratar el trastorno bipolar, un agente para tratar la esclerosis lateral amiotrófica (ELA, enfermedad de Lou Gehrig) , un agente para tratar la esclerosis múltiple (EM) , un agente para tratar la esquizofrenia, un agente para tratar la leucocitopenia, un agente para tratar el ictus y un agente para tratar la artritis reumatoide, en el que:

dicho agente terapéutico adicional es para su uso junto con dicha composición como una sola forma de 15 dosificación o por separado de dicha composición como parte de una forma de dosificación múltiple.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una composición de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, que comprende un agente terapéutico adicional seleccionado entre un agente para tratar el ictus, un agente para tratar la lesión de la médula espinal, un agente para tratar la lesión traumática cerebral, un agente para tratar Charcot-Marie-Tooth o un agente para tratar la neuropatía diabética.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una composición de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en combinación con terapia física.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para su uso para aumentar la

ramificación axonal y dendrítica en células neuronales; para aumentar la neurogénesis en células neuronales; para 25 aumentar la angiogénesis en células neuronales; y para aumentar la plasticidad de células neuronales.


 

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