2,4-Di(aminofenil)pirimidinas como inhibidores de las PLK.

Compuestos de la fórmula general (1):**Fórmula**

en la que

W es N o C-R2,

X es -NR1a, O o S,

Y es CH o N,

Z es halógeno-alquilo C1-3, -COH, -C

(≥O)-alquilo C1-3, -C(≥O)-alquenilo C2-3, -C(≥O)-alquinilo C2-3, -C(≥O)-alquilo C1- 3-halógeno o pseudohalógeno;

A se elige entre las fórmulas (i), (ii) e (iii):**Fórmula**

Q1 significa compuestos arilo mono- o bicíclicos;

B1, B2, B3 y B4 significan en cada caso con independencia entre sí C-RgRh, N-Ri, O o S, pero los B1 - B4 contiguos no significan en cada caso -O-;

R1 y R1a significan en cada caso con independencia entre sí hidrógeno o metilo,

R2 es un resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, -OR4, -C(≥O)R4, -C(≥O)NR4R5, -NR4R5,

-NR4C(≥O)R5, -NR4 SO2R5, -N≥CR4R5, -C≥NRi, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5 y pseudohalógeno, o un resto eventualmente sustituido una o varias veces elegido entre el grupo formado por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, -NO2, -OR4, -C(≥O)R4, -C(≥O)OR4, -C(≥O)NR4R5, -NR4R5,

-NR4C(≥O)R5, -NR4C(≥O)OR5, -NR4C(≥O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N≥CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5,

-NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 y pseudohalógeno;

Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y Rh significan en cada caso con independencia entre sí es un resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ≥O, -NO2, -OR4, -C(≥O)R4, -C(≥O)OR4, -C(≥O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(≥O)R5, -NR4C(≥O)OR5, -NR4C(≥O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N≥CR4R5, -C≥NRi, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5,

-NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 y pseudohalógeno;

o un resto eventualmente sustituido una o varias veces elegido entre el grupo formado por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, R8, -NO2, -OR4, -C(≥O)R4, -C(≥O)OR4, -C(≥O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(≥O)R5, -NR4C(≥O)OR5, -NR4C(≥O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N≥CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5 , -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 y pseudohalógeno; y eventualmente los Rg y Rh que se hallan sobre el mismo átomo de C o sobre átomos de C contiguos pueden unirse en cualquier combinación con un engarce alquilo común, saturado o parcialmente insaturado de 3-5 eslabones, que eventualmente puede contener uno o dos heteroátomos;

R1 es un resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, ≥O, -OR4, -C(≥O)R4, -C(≥O)OR4, -C(≥O)NR4R5,

-NR4R5, -NR4C(≥O)R5, -NR4C(≥O)OR5, -NR4C(≥O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N≥CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5 ,

-NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 y pseudohalógeno; o es un resto eventualmente sustituido una o varias veces elegido entre el grupo formado por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, R8, -NO2,

-OR4, -C(≥O)R4, -C(≥O)OR4, -C(≥O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(≥O)R5, -NR4C(≥O)OR5, -NR4C(≥O)NR5R6, -NR4SO2R5,

-N≥CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 45 y pseudohalógeno; y eventualmente los Ri que se hallan sobre átomos de N contiguos pueden unirse entre sí o los Ri junto con los Rg y Rh que se hallan sobre átomos de C contiguos pueden unirse en cualquier combinación con un engarce alquilo común, saturado o parcialmente insaturado de 3-5 eslabones, que eventualmente puede contener uno o dos heteroátomos;

R3 se elige entre restos de las fórmulas (iv) - (x),**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/054089.

Solicitante: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: CD PATENTS, BINGER STRASSE 173 55216 INGELHEIM ALEMANIA.

Inventor/es: STEEGMAIER, MARTIN, REISER, ULRICH, SOLCA, FLAVIO, HAUPTMANN, RUDOLF, DR., SCHOOP, ANDREAS, BAUM,ANKE, ZAHN,STEPHAN KARL, GUERTLER,ULRICH, HERFURTH,LARS, STADTMUELLER,HEINZ, ENGELHARDT,HARALD, QUANT,Jens Juergen.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/505 (Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/506 (no condensadas y conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P37/00 (Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P29/00 (Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/553 (teniendo al menos un nitrógeno y al menos un oxígeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. loxapina, estauroesporina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D239/48 (Dos átomos de nitrógeno)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/5513 (1,4-Benzodiazepinas, p. ej. diazepam)

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Fragmento de la descripción:

2,4-Di(aminofenil)pirimidinas como inhibidores de las PLK

La presente invención se refiere a nuevas pirimidinas de la fórmula general (1),

Ra

Rb

R3

**(Ver fórmula)**

(1)

R1

A

en la que los restos A, W, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, R1 y R3 tienen los significados definidos en las reivindicaciones y en la descripción, a sus isómeros, a procedimientos para la obtención de estas pirimidinas así como al uso de las mismas como medicamentos.

Antecedentes de la invención

Las células tumorales escapan total o parcialmente de la regulación y del control que realiza el organismo y se caracterizan por tener un crecimiento incontrolado. Esto se debe por un lado a la pérdida de las proteínas de control, p. ej. la Rb, p16, p21 y p53, y por otro lado a la activación de los llamados acelerantes del ciclo celular, las quinasas dependientes de la ciclina (las CDK).

Los estudios realizados con organismos modelo, tales como el Schizosaccharomyces pombe, la Drosophila melanogaster o el Xenopus laevis así como las investigaciones de células humanas han puesto de manifiesto que la transición de la fase G2 a la mitosis se regula con la quinasa CDK1/quinasa de ciclina B (Nurse, Nature 344. 53- 58, 199). Esta quinasa, que se denomina también factor promotor de mitosis ("mitosis promoting factor", MPF), fosforila y regula de este modo un gran número de proteínas, p. ej. las laminas nucleares, las proteínas motoras similares a la quinesina, las condensinas y las proteínas de matriz de Golgi, que tienen un papel importante en la degradación de las vainas de los núcleos, en la separación de los centrosomas, en la construcción de los aparatos helicoidales mitóticos, en la condensación de cromosomas y en la descomposición del aparato de Golgi (Nigg, E., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2(1), 21-32, 21). Una línea celular murina de una muíante de quinasa CDK-1 sensible a la temperatura presenta, cuando se eleva la temperatura, presenta una degradación rápida de la quinasa CDK1 y el consiguiente paro en la fase G2/M (Thng y col., Cell 63(21. 313-24, 199). El tratamiento de las células tumorales humanas con inhibidores contra la CDK1/ciclina B, p. ej. la butirolactona, conduce a un paro en la fase G2/M y la posterior apóptosis (Nishio y col., Anticancer Res. 16(6B), 3387-95, 1996).

Se ha descrito además una función esencial incluso para la proteína-quinasa Aurora B durante el inicio de la mitosis. La Aurora B fosforila la histona H3 del Serio e inicia de este modo la condensación de cromosomas (Hsu y col. Cell 12, 279-91, 2). Puede desencadenarse también un paro específico del ciclo celular en la fase G2/M p. ej. con la inhibición de las fosfatasas específicas, p. ej. la Cdc25C (Russell y Nurse, Cell 45, 145-53, 1986). Las levaduras y el gen defectuoso de la Cdc25 Gen se detienen en la fase G2, mientras que la sobreexpresión de la Cdc25 conduce a la aparición prematura de la fase de mitosis (Russell y Nurse, Cell 49, 559-67, 1987). Por lo demás, el paro en la fase G2/M puede provocarse también con la inhibición de determinadas proteínas motoras, las llamadas quinesinas, p. ej. la Eg5 (Mayer y col., Science 286. 971-4, 1999), o por acción de agentes estabilizadores o desestabilizadores de los microtúbulos (p. ej. la colquicina, el taxol, el etopósido, la vinblastina, la vincristina) (Schiff y Horwitz, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 77, 1561-5, 198).

Aparte de las quinasas dependiente de la ciclina y de las quinasas Aurora, tienen también un papel importante en la regulación del ciclo de las células eurocariotas las llamadas quinasas de tipo polo, un pequeño grupo de las serina/treonina-quinasas. En la bibliografía técnica se han descrito hasta el presente las quinasas de tipo polo PLK- 1, PLK-2, PLK-3 y PLK-4. En especial para la PLK-1 se ha puesto de manifiesto un papel central para la regulación de la fase de mitosis. La PLK-1 es la provoca la maduración de los centrosomas, la activación de la fosfatasa Cdc25C y la activación del complejo promotor de la anafase (Glover y col., Genes Dev. 12, 3777-87, 1998; Qian y col., Mol. Biol. Cell. 12, 1791-9, 21). La inyección de anticuerpos de la PLK-1 conduce a un paro de la G2 en las células no transformadas, mientras que el desarrollo de las células tumorales se interrumpe en la fase de la mitosis (Lañe y Nigg, J. Cell. Biol. 135. 171-13, 1996). Se ha podido demostrar la sobreexpresión de la PLK-1 en diversos tipos de tumores, por ejemplo en el carcinoma pulmonar de células no pequeñas, en el carcinoma de células escamosas, en el carcinoma de mama y en el colorrectal (Wolf y col., Oncogene 14, 543-549, 1997; Knecht y col.,

Cáncer Res. 59, 2794-2797, 1999; Wolf y col., Pathol. Res. Pract. 196. 753-759, 2; Takahashi y col., Cáncer Sel. 94, 148-52, 23). Por lo tanto, este grupo de proteínas constituye también un punto de ataque interesante para la Intervención terapéutica contra enfermedades proliferativas (Liu y Erlkson, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1. 5789- 5794, 23).

Las p¡rimidinas se conocen en general como inhibidores de las quinasas. Se han descrito p. ej. las pirimidinas como componente activo con acción anticancerosa en la solicitud de patente internacional WO /53595, en la que se propone el uso de las pirimidinas sustituidas en las posiciones 2,4,5 por un resto heterocíclico en la posición 4 por un resto anilino en la posición 2, que a su vez presenta una cadena lateral provista de un resto que tiene por lo menos la longitud de un n-propilo.

Además en la solicitud de patente internacional WO /3911 se propone el uso de las pirimidinas sustituidas en las posiciones 2,4,5 como compuestos de acción anticancerosa, que están unidas en las posiciones 2 y 4 a un anillo aromático o heteroaromático, de los cuales por lo menos uno está provisto de una cadena lateral que tiene una longitud por lo menos de un resto n-propilo.

En la solicitud de patente internacional WO 97/1965 se propone además el uso de pirimidinas sustituidas en las posiciones 2,4,5, en concreto por un resto 3,4-dialcoxianilino en la posición 2, como inhibidores de quinasas.

En la solicitud de patente internacional WO 2/4429 se describen pirimidinas sustituidas en las posiciones 2,4,5, en concreto con un grupo ciano en la posición 5, y su efecto inhibidor del ciclo celular.

En la solicitud de patente internacional WO 3/63794 se describe el uso de 2,4-pirimidinadiaminas como inhibidores de la cascada de señales del receptor de la IgE y/o de la IgG.

En la solicitud de patente internacional WO 99/41253 se describen pirimidinas sustituidas en las posiciones 2,4,5, de acción antiviral, cuyos restos Rc y Rd junto con el nitrógeno de la posición 4 forman un anillo heteroaromático de

cinco eslabones.

Se ha descrito el efecto antiviral de las pirimidinas sustituidas en las posiciones 2,4,5, que llevan (hetero)arilos en las posiciones 2 y 4 (WO /27825), y también las pirimidinas sustituidas en las posiciones 2,4,5, que llevan en la posición 2 o en la posición 4 un resto (hetero)arilo funcionalizado con un grupo nitrilo (EP 945 443 A1).

La resistencia de muchos tipos de tumores exige el desarrollo de nuevos medicamentos para la terapia contra ellos. La presente invención tiene, pues, como objeto el desarrollo de nuevos principios activos, que puedan utilizarse para prevenir y/o para tratar enfermedades caracterizadas por una proliferación celular excesiva o anómala.

Descripción detallada de la invención

Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general (1), en la que los restos A, W, X, Y, Ra, Rb, Rc, R1, R2 y R3 tienen los significados definidos a continuación, actúan como inhibidores específicos de las quinasas de ciclo celular. Por lo tanto los compuestos de la invención... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de la fórmula general (1):

Ra

**(Ver fórmula)**

en la que W es N o C-R2,

X es -NR1a, O o S,

Y es CH o N,

Z es halógeno-alqullo C1-3, -COH, -C(=)-alqullo C1.3, -C(=)-alquenllo C2-3, -C(=)-alqulnllo C2-3, -C(=)-alquilo Ci- 3-halógeno o pseudohalógeno;

A se elige entre las fórmulas (i), (ii) e (iii):

**(Ver fórmula)**

(i) <i¡) <»>

Q1 significa compuestos arilo mono- o bicíclicos;

B1, B , B3 y B4 significan en cada caso con independencia entre sí C-R9Rh, N-R', O o S, pero los B1 - B4 contiguos no significan en cada caso -O-;

R1 y R1a significan en cada caso con independencia entre sí hidrógeno o metilo,

R2 es un resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, -OR4, -C(=)R4, -C(=)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=)R5, -NR4 S2R5, -N=CR4R5, -C=NR¡, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -S2NR4R5 y pseudohalógeno, o un resto eventualmente sustituido una o varias veces elegido entre el grupo formado por alquilo C1.6, alquenllo C2-6, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, dicho o dichos sustituventes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, -NO2, -OR4, -C(=1R , -C(=)R4, -C(=)NR4R5, -NR4R , -NR4C(=)R5, -NRX(=)R5, -NR4C(=)NR5Rs, -NR4S2Rs, -N=CR4Rs, -SR4, -SOR4, -so2r4, -so2nr4r5, -NR4S2NR5R6, -S2NR5R6 y pseudohalógeno;

Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y Rh significan en cada caso con independencia entre sí es un resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, =, -N2, -OR4, -C(=)R4, -C(=)R4, -CÍ=)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=)R5, -NR4C(=)R5, -NR4C(=)NR5Rs, -NR4S2Rs, -N=CR4R5, -C=NR', -SR4, -SOR4, -so2r4, -so2nr4r5, -NR4S2NRsR6, -S2NR5R6 y pseudohalógeno;

o un resto eventualmente sustituido una o varias veces elegido entre el grupo formado por alquilo C-i-e, alquenilo C2.6, alquinilo C2.e, cicloalquilo C3.6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, dicho o dichos sustituventes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, R8, -N2, -OR4, -C(=)R , -C(=)R4, -C(=)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=)Rs, -NR4C(=)Rs, -NR4C(=)NR5Rs, -nr4so2r5, -N=CR4Rs, -SR4, -SOR4, -so2r4, -so2nr4r5, -NR4SÓ2NR5Rs, -S2NR5Rs y pseudohalógeno; y eventualmente los R9 y Rh que se hallan sobre el mismo átomo de C o sobre átomos de C contiguos pueden unirse en cualquier combinación con un engarce alquilo común, saturado o parcialmente insaturado de 3-5 eslabones, que eventualmente puede contener uno o dos heteroátomos; R1 es un resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, =, -OR4, -C(=)R4, -C(=)R4, -C(=)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=)Rs, -NR4C(=)ORé, -NR4C(=)NR5Rs, -nr4so2r5, -N=CR4Rs, -SR4, -SOR4, -so2r4, -so2nr4r5, -NR4S2NR5Rs, -S2NR5Rs y pseudohalógeno; o es un resto eventualmente sustituido una o varias veces elegido entre el grupo formado por alquilo C-i-e, alquenllo C2.6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, R8, -N2, -OR4, -C(=)R4 -C(=1R4, -C(=)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=)Rs, -NR4CÍ=)R5, -NR4C(=)NRsR6, -nr4so2r5, -N=CR4R5, -SR, -SOR, -S2R4, -S2NR4Rs, -NR4S2NR5R6, -OS2NRsR° y pseudohalógeno; y eventualmente los R1 que se hallan sobre átomos de N contiguos pueden unirse entre sí o los R1 junto con los R9 y Rh que se hallan

sobre átomos de C contiguos pueden unirse en cualquier combinación con un engarce alquilo común, saturado o parcialmente insaturado de 3-5 eslabones, que eventualmente puede contener uno o dos heteroátomos;

R3 se elige entre restos de las fórmulas (iv)

-(x),

O

R1

Ri

'^tjELs'az-Qív

O |

R1 (¡W

(vr)

R*

í«¡)

w

(ix)

-L-Ch-Qs-R7 (x)

R4, R5 y R6 significan en cada caso con independencia entre sí hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por alquilo C1.5, alquenilo C2-s, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3-1, arilo, heterociclilo y heteroarilo, eventualmente sustituidos una o varias veces; dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por cicloalquilo C3_i, arilo, heterociclilo, heteroarilo, halógeno -N2, -OR8, -C(=)R8, -C(=)OR8, -C(=)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=)R9, -NR8C(=)OR9, -NR8C(=)NR9R1,-NR8C(=)ONR9R1, -nr8so2r9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -S2R8, -S2NR8R9, -NR8S2NR9R1, -S2NR8R9 y pseudohalógeno;

L es un enlace o es un resto elegido entre el grupo formado por alquilo C-M6, alquenilo C2-16, alquinilo C2-16, cicloalquilo C3-1, arilo, heterociclilo y heteroarilo, eventualmente sustituidos una o varias veces, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno -N2, -OR8, -C(=)R8,

D8 r/-n\MD8D8 Mofe9 IIDT/tAÍD9 _MD8CfcrrtOD9 _ME>8rV=ri\ME>9E>1CÍ _ME>8rV=ri\riME>9E>1

-C(=)OR , -C(=)NR R , -NR R -NR8S2R9, -N=CR8R9, -SR8

-NR°C(=)RB, -NR°C(=)ORB, -NR°C(=)NRaR , -NR°C(=)ONRaR' SOR8, -SO2R8, -S2NR8R9, -NR8S2NR9R1, -S2NR8R9 y pseudohalógeno;

Q2 y Q3 significan en cada caso con independencia entre sí un enlace o un resto elegido entre el grupo formado por alquilo C1-16, alquenilo C2.16, alquinilo C2_i6, cicloalquilo C3-1, arilo, heterociclilo y heteroarilo eventualmente sustituidos una o varias veces, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, -N2, -OR8, -C(=)R8, -C(=)OR8, -C(=)NRV, -NR8R9, -NR8C(=)R9, -NR8C(=)R9 -NR8C(=)NR9R1<r-NR8C(=)NR9R1°,-NR8S2R9,-N=CR8R9,-SR8

-S2NR8R9 y pseudohalógeno

-NR°RB

-SOR8, -S2R°

-S2NR8R9

nr8so2nr9r1,

R7 es hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por alquilo Ci.ie, alquenilo C2-ie, alquinilo C2.ie, cicloalquilo C3.1, arilo, heterociclilo y heteroarilo, eventualmente sustituidos una o varias veces, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno-, N2, -OR8, -C(=)R8 -C(=Ó)OR8, -C(=)NR8R , -NR8R9, -NR8COR9, -NR8C(=)R9 -NR8C(=)NR9R1, -NR6C(=)NR9R1, -nr8so2r9, -n=cr8r9, -SR8, -SOR8, -S2R8, -S2NR8Rs, -NR8S2NR9R1 , -S2NRéR9 y pseudohalógeno;

R8, R9 y R1 significan en cada caso con independencia entre sí hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por alquilo Ci.8, alquenilo C2.8, alquinilo C2.8, cicloalquilo C3.1, arilo, heterociclilo y heteroarilo, eventualmente sustituidos, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, metilo, etilo, amino, metilamino, dimetilamino, -OH y pseudohalógeno;

en la que

arilo significa anillos monocíclicos o bicíclicos de 6 a 12 átomos de carbono;

heteroarilo significa anillos monocíclicos o bicíclicos que, en lugar de uno o varios átomos de carbono, contienen uno o varios heteroátomos iguales o distintos;

heterociclilo significa anillos mono-, bicíclicos, puenteados o espirocíclicos bicíclicos, no aromáticos, saturados o insaturados, que contienen de 5 a 12 átomos de carbono, que en lugar de uno o varios átomos de carbono llevan heteroátomos, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre;

eventualmente en forma de sus tautómeros, de sus racematos, de sus enantiómeros, de sus diastereómeros y de sus mezclas, así como eventualmente de sus sales de adición de ácido farmacológicamente inocuas.

2. Compuestos de la fórmula general (1) según la reivindicación 1, en los que W significa C-R2 y los demás restos tienen los significados definidos previamente.

3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que

X significa -NR1a u oxígeno,

R1 y R1a son hidrógeno;

R3 son restos de las fórmulas (iv) o (x),

**(Ver fórmula)**

L-Q-QR9

R1

(iv)

(*)

y los demás restos tienen los significados definidos previamente.

4. Compuestos según las reivindicaciones 1-3, en los que Y es CH y

Qi significa compuestos arilo monocíclicos y los demás restos tienen los significados definidos previamente.

5. Compuestos según las reivindicaciones 1-4, en los que

R° es un resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, -F, -Cl, metilo y etilo y los demás restos tienen los significados definidos previamente.

6. Compuestos según las reivindicaciones 1-5, en los que

Ra y Rb significan en cada caso con independencia entre sí hidrógeno o flúor; o un resto eventualmente sustituido una o varias veces elegido entre el grupo formado por alquilo C1.2, alquenilo C2, alquinilo C2, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, -N2, -OR4, -C(=)R4, -C(=)OR4, -C(=)NR4R, -NR4R5, -NR4C(=)R5, -NR4C(=OJOR5, -NR4C(=)NR5Rs, -NR4S2Rs, -N=CR4R , -SR4, -SOR5, -so2r4, -so2nr4r5, -NR4, -so2nr4r5, -S2NR4R5 y pseudohalógeno y los demás restos tienen los significados definidos previamente.

7. Compuestos según las reivindicaciones 1-6, en los que

Ra y Rb significan en cada caso con independencia entre sí hidrógeno o flúor y los demás restos tienen los

significados definidos previamente.

8. Compuestos -o sus sales farmacéuticamente eficaces- según las reivindicaciones 1-7 para el uso como

medicamentos.

9. Compuestos -o sus sales farmacéuticamente eficaces- según las reivindicaciones 1-7 para la fabricación de un medicamento de efecto antiproliferativo.

1. Compuestos -o sus sales farmacéuticamente eficaces- según las reivindicaciones 1-7 para la fabricación de un medicamento de efecto antiproliferativo que tiene un mecanismo de acción selectivo inhibidor de las quinasas.

11. Compuestos -o sus sales farmacéuticamente eficaces- según las reivindicaciones 1-7 para la fabricación de un medicamento de efecto antiproliferativo que tiene un mecanismo de acción inhibidor de las PLK.

12. Formulaciones farmacéuticas que, como principio activo, contienen uno o varios compuestos de la fórmula general (1) según una de las reivindicaciones 1-7 o sus sales fisiológicamente compatibles, eventualmente en combinación con los adyuvantes y/o vehículos habituales.

13. Uso un compuesto según las reivindicaciones 1-7 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y/o prevención del cáncer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunes.

14. Preparado farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula general (1):

Ra

**(Ver fórmula)**

en la que W es N o C-R2,

X es -NR1a, O o S, Y es CH o N,

Z es halógeno-alquilo C1.3,

-COH, -C(=)-alquilo C^,

-C(=)-alquenilo C2.3, -C(=)-alquinilo C2.3, -C(=)-alquilo Ci

3-halógeno o pseudohalógeno;

A se elige entre las fórmulas (i), (ii) e (iii):

Rd

I P

O 1

X

T

*C" ^

VI

j B2

r

\b«-b3

R<

(I)

(ü)

(>»)

R' y R R2 es un

->4

:)R4, -C(

=)NR4R5,

-nr4r5,

un resto alquinilo

Qi significa compuestos arilo mono- o bicíclicos;

B1, B , B3 y B4 significan en cada caso con independencia entre sí C-R9Rh, N-R', O o S, pero los B1 - B4 contiguos no significan en cada caso -O-;

1 °1a significan en cada caso con independencia entre sí hidrógeno o metilo, resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, -OR4 -NR"C(=)R5, -NR4 S2R5, -N=CR4Rs, -C=NRi, -SR4, -SOR4, -S2R4, -S2NR,Ro y pseudohalógeno, o eventualmente sustituido una o varias veces elegido entre el grupo formado por alquilo Ci.6, alquenilo C2.6 C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, dicho o dichos sustituventes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, -N2, -OR4, -C(=OJR , -C(=)R4, -C(=)NR4R5, -NR4R , -NR4C(=)R5, -NR4C(=)R5, -NR4C(=)NRsR6, -NR4S2Rs, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -S2R4, -S2NR4Rs, -NR4S2NR5R6, -S2NRsR6 y pseudohalógeno;

Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R9 y Rh significan en cada caso con independencia entre sí es un resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, =, -N2, -OR4, -C(=)R4, -C(=)R4, -CÍ=)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=)R5, -NR4C(=)OR5, -NR4C(=)NRsR6, -NR4S2Rs, -N=CR4R5, -C=NR', -SR4, -SOR4, -so2r4, -so2nr4r5, -NR4S2NR5Rs, -S2NR5Rs y pseudohalógeno;

o un resto eventualmente sustituido una o varias veces elegido entre el grupo formado por alquilo Ci_6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3.6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, dicho o dichos sustituventes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, R8, -N2, -OR4, -C(=)R4, -C(=)R4, -C(=)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=)Rs, -NR4C(=)Rs, -NR4C(=)NRSR6, -nr4so2r5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -so2r4, -so2nr4r5, -NR4S2NR5Rs, -S2NR5Rs y pseudohalógeno; y eventualmente los R9 y Rh que se hallan sobre el mismo átomo de C o sobre átomos de C contiguos pueden unirse en cualquier combinación con un engarce alquilo común, saturado o parcialmente insaturado de 3-5 eslabones, que eventualmente puede contener uno o dos heteroátomos; R1 es un resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, =, -OR4, -C(=)R4, -C(=)R4, -C(=)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=)Rs, -NR4C(=)R , -NR4C(=)NR5R6, -nr4so2r5, -N=CR4Rs, -SR4, -SOR4, -so2r4, -so2nr4r5, -NR4S2NR5Rs, -S2NR5Rs y pseudohalógeno; o es un resto eventualmente sustituido una o varias veces elegido entre el grupo formado por alquilo C1.6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, R8, -N2, -OR4, -C(=)R4, -C(=)R4, -C(=)NR4R5, -NR4Rs, -NR4C(=)Rs, -NR4CÍ=)Rs, -NR4C(=)NRsR6, -nr4so2r5, -N=CR4Rs, -SR4, -SOR , -S2R4, -S2NR4Rs, -NR4S2NR5Rs, -S2NR5R° y pseudohalógeno; y eventualmente los R' que se hallan sobre átomos de N contiguos pueden unirse entre sí o los R' junto con los R9 y Rh que se hallan sobre átomos de C contiguos pueden unirse en cualquier combinación con un engarce alquilo común, saturado o parcialmente insaturado de 3-5 eslabones, que eventualmente puede contener uno o dos heteroátomos;

R3 se elige entre restos de las fórmulas (iv) - (x),

fUQr°3 R?

|

R1 (¡V) Ó (V)

<vr)

V

Cv.ii m

*)

-L-Q2-Q3-R7 (X)

R4, R5 y R6 significan en cada caso con independencia entre sí hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3-1, arilo, heterociclilo y heteroarilo, eventualmente sustituidos una o varias veces; dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por cicloalquilo C3-1, arilo, heterociclilo, heteroarilo, halógeno -N2, -OR8, -C(=)R8, -C(=)R8, -C(=)NRV, -NR8R9, -NR8C(=)R9, o -NR8q=)OR®, -NR8C(=O)NrV,-NR8C(=O)ONR9R1

-NR R

-N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -so2r8

-S2NR8R9, -NR8S2NR9R1°, -S2NR8R9 y pseudohalógeno;

-NR8SÓ2R9

L es un enlace o es un resto elegido entre el grupo formado por alquilo C-M6, alquenilo C2-16, alquinilo C2-16, cicloalquilo C3.1, arilo, heterociclilo y heteroarilo, eventualmente sustituidos una o varias veces, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, -N2, -OR8, -C(=)R8, -C(=)R8, -C(=OJNR8RS, -NR8R9, -NR8C(=)R9, -NR8C(=)R9, -NR8C(=)NR9R1, -NR8C(=)ONR9R1, -NR8S2R9 -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -S2NR8R9, -NR8S2NR9R1, -S2NR8R9 y pseudohalógeno;

Q2 y Q3 significan en cada caso con independencia entre sí un enlace o un resto elegido entre el grupo formado por alquilo C1-16, alquenilo C2-16, alquinilo C2.ie, cicloalquilo C3-1, arilo, heterociclilo y heteroarilo eventualmente sustituidos una o varias veces, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, -N2, -OR8, -C(=)R8, -C(=)R8, -C(=)NR8R , -NR8R9, -NR8C(=OÍR9, -NR8C(=)R9, -NR8C(=)NR9R , -NR8C(=)NR9R1°, -nr8so2r9, -n=cr8r9, -SR8, -SOR8, -so2r8, -so2nr8r9 -nr8so2nr9r1, -S2NR8R9 y pseudohalógeno;

R7 es hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por alquilo C1.16, alquenilo C2.16, alquinilo C2.16, cicloalquilo C3-1, arilo, heterociclilo y heteroarilo, eventualmente sustituidos una o varias veces, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno-, N2, -OR8, -C(=)R8, -C(=Ó)OR8, -C(=)NR8R , -NR8R9, -NR8COR9, -NR8C(=)R9 -NR8C(=)NR9R1, -NR8C(=)ONR9R1°, -nr8so2r9, -n=cr8r9, -SR8, -SOR8, -S2R8, -S2NR8R9, -NR8S2NR9R1 , -S2NRéR9 y pseudohalógeno;

R8, R9 y R1 significan en cada caso con independencia entre sí hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por alquilo Ci-s, alquenilo C2.8, alquinilo C2.8, cicloalquilo C3.io, arilo, heterociclilo y heteroarilo, eventualmente sustituidos, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, metilo, etilo, amino, metilamino, dimetilamino, -OH y pseudohalógeno;

en la que

arilo significa anillos monocíclicos o bicíclicos de 6 a 12 átomos de carbono;

heteroarilo significa anillos monocíclicos o bicíclicos que, en lugar de uno o varios átomos de carbono, contienen uno o varios heteroátomos iguales o distintos;

heterociclilo significa anillos mono-, bicíclicos, puenteados o espirocíclicos bicíclicos, no aromáticos, saturados o insaturados, que contienen de 5 a 12 átomos de carbono, que en lugar de uno o varios átomos de carbono llevan heteroátomos, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre;

eventualmente en forma de sus tautómeros, de sus racematos, de sus enantiómeros, de sus diastereómeros y de sus mezclas, así como eventualmente de sus sales de adición de ácido farmacológicamente inocuas;

y por lo menos otro principio activo citostático o citotóxico, eventualmente en forma de sus tautómeros, de sus racematos, de sus enantiómeros, de sus diastereómeros y de sus mezclas, así como eventualmente de sus sales de adición de ácido farmacológicamente inocuas.