AMINOCICLOHEXANOS POLIHIDROXILADOS Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES LISOSOMALES.

Aminociclohexanos polihidroxilados y su uso para el tratamiento de enfermedades lisosomales.

La presente invención se refiere a compuestos aminociclohexanos polihidroxilados y su uso para el tratamiento de enfermedades lisosomales tales como la enfermedad de Gaucher. Además en la presente invención se describe el procedimiento de síntesis de dichos compuestos.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201031496.

Solicitante: CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS (CSIC).

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: LLEBARIA SOLDEVILA, AMADEO, TRAPERO PUIG,Ana.

Fecha de Publicación: 7 de Mayo de 2012.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/047 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen dos o más grupos hidroxilo, p. ej. sorbitol.
A61P3/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00).
C07C35/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 35/00 Compuestos que tienen al menos un grupo hidroxilo u O-metal unido a un átomo de carbono de un ciclo diferente a un ciclo aromático de seis miembros. › con varios grupos hidroxilo unidos a un ciclo.

Fragmento de la descripción:

Aminociclohexanos polihidroxilados y su uso para el tratamiento de enfermedades lisosomales.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

Las enfermedades causadas por desórdenes de almacenaje lisosomal, son un tipo de enfermedades raras congénitas, causadas por desórdenes metabólicos que provocan que determinados lípidos se acaben acumulando en los lisosomas. Los síntomas de estas enfermedades, varían dependiendo del tipo de desorden, aunque se manifiestan ya en los primeros meses o años de vida de los enfermos, que suelen morir a una edad temprana. Entre los síntomas habituales, destacan retraso en el desarrollo, dificultad en los movimientos, apoplejía, demencia, sordera, ceguera, disfunciones en órganos (hígado, corazón, pulmón etc.) y crecimiento óseo anormal.

Los esfingolípidos, son lípidos complejos derivados de la esfingosina, un alcohol insaturado de 18 carbonos, que son muy abundantes en las membranas biológicas y algunos son precursores de compuestos implicados en procesos de señalización celular. En algunas de las enfermedades lisosomales se produce la acumulación de esfingolípidos, debido a que las enzimas que hidrolizan estas moléculas presentan mutaciones que impiden su correcta función celular.

La enfermedad de Gaucher es una de estas enfermedades clasificadas como desórdenes de almacenaje lisosomal, caracterizada por la acumulación del esfingolípido glucosilceramida (GlcCer) en los lisosomas. La enfermedad es causada por la actividad deficiente de la enzima glucocerebrosidasa, una beta-glucosidasa que hidroliza GlcCer en glucosa y ceramida, debido a que dicha enzima presenta varias formas mutadas. Los niveles celulares de la enzima mutada y plegada incorrectamente, son anormalmente bajos debido a su degradación prematura por acción de endoproteasas específicas en el retículo endoplásmico. Durante los últimos años se han desarrollado varias estrategias terapéuticas enfocadas a la enfermedad de Gaucher. Entre ellas, el uso de chaperonas farmacológicas, que son inhibidores competitivos de la enzima diana que asisten el plegado y localización correctos de la proteína defectuosa, a concentraciones sub-inhibitorias, ha llegado a ser un campo de investigación muy activo (Fan, J. Q. Trends Pharmacol. Sci. 2003, 24, 355-360) .

El documento WO2009/066069, describe el uso de una serie de compuestos, que actúan como chaperonas farmacológicas de ciertas enzimas plegadas incorrectamente, para el tratamiento de enfermedades relacionadas con desórdenes en el almacenaje lisosomal.

Durante los últimos años, se ha estado trabajando en el desarrollo de nuevos aminociclitoles con aplicabilidad potencial como chaperonas farmacológicas de la enzima glucosilcerebrosidasa (Egido-Gabás, M.; Serrano, P.; Casas, J.; Llebaria, A.; Delgado, A. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1195-1201 y Egido-Gabás, M.; Canals, D.; Casas, J.; Llebaria, A.; Delgado, A., ChemMedChem 2007, 2, 992-994) . Sin embargo, la exploración de la diversidad química mediante la funcionalización del núcleo de aminociclitol ha presentado ciertas limitaciones (Serrano, P.; Casas, J.; Zucco, M.; Emeric, G.; Egido-Gabás, M.; Llebaria, A.; Delgado, A. J. Comb. Chem 2007, 9, 43-52) . Los resultados más prometedores surgen de la apertura regio- y estereoselectiva del conduritol B epóxido con una serie de aminas alifáticas con diferente longitud de cadena. La presencia de un anillo de triazol en la cadena lateral (Díaz, L.; Bujons, J.; Casas, J.; Llebaria, A.; Delgado, A. J. Med. Chem. 2010, 53, 5248-5255) produce un incremento en la potencia de los inhibidores.

Hasta el momento, los ciclitoles obtenidos muestran una importante actividad sobre el enzima glucocerebrosidasa actuando como inhibidores del mismo, si bien se han mostrado incapaces de actuar como chaperonas farmacológicas a bajas concentraciones, tanto en células que no presentan mutaciones en el enzima como en células procedentes de pacientes de la enfermedad de Gaucher.

Teniendo en cuenta que los desórdenes en el almacenaje lisosomal están causados por el incorrecto plegamiento o localización intracelular de las enzimas implicadas en el metabolismo de ciertos sustratos como glicolípidos y glicoproteínas, sería deseable obtener compuestos que actuaran como chaperonas farmacológicas y que fueran capaces de conseguir que estas enzimas se plegaran y localizaran correctamente, recuperando así su funcionalidad y evitando la acumulación anormal de estos sustratos en los lisosomas.

Un problema general que existe en el desarrollo de chaperonas farmacológicas, es que los compuestos obtenidos hasta el momento no poseen potencia suficiente para incrementar la actividad enzimática en células en cultivo, y por tanto, se deben dar a dosis muy altas con lo que se reduce la ventana terapéutica entre la recuperación funcional y la inhibición del enzima. La necesidad de utilizar altas concentraciones de chaperonas farmacológicas puede además inducir problemas de toxicidad y selectividad además de aumentar las actividades inespecíficas no deseadas.

Asimismo, al unirse estos compuestos en el centro activo del enzima, la recuperación funcional de glucocerebrosidasas mutadas en posiciones cercanas al centro activo de la enzima (tales como la N370S) es más probable, mientras que las mutaciones de aminoácidos lejanos al centro activo (tales como la L444P) son mas insensibles a los compuestos.

Sería por tanto deseable obtener nuevos compuestos más potentes y selectivos en ensayos celulares, que actuaran a concentraciones menores, de manera selectiva y que fueran activos sobre mutaciones resistentes al rescate funcional de la actividad enzimática mediante chaperonas farmacológicas.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una familia de compuestos de fórmula general (I) , mediante los cuales se consiguen mejores eficiencias y mayores resultados frente a la enfermedad de Gaucher. Ello es debido a que con estos compuestos se consigue una mayor potenciación de la enzima º-glucocerebrosidasa (enzima directamente relacionada con la enfermedad de Gaucher) en linfoblastos, frente a compuestos ya descritos en el Estado de la Técnica llegándose a obtener resultados muy prometedores a concentraciones muy bajas (nM) en ensayos celulares, lo cual indica una mayor actividad de estos nuevos compuestos respecto a los descritos anteriormente.

Por lo tanto un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I)

X HO Y

(I)

o cualquiera de sus sales, isómeros o solvatos, donde X se selecciona entre un grupo -NHR1 o un grupo -OR2; Y es un grupo -OR3; R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C18, un cicloalquilo o un grupo arilo; R2 se selecciona entre alquilo C1-C18, un cicloalquilo o un grupo arilo; R3 se selecciona entre un grupo alquilo C1-C18, un cicloalquilo o un grupo arilo. Según una realización preferida, X es un grupo -NHR1; De manera preferida, R1 es H; Según otra realización preferida, R1 es un grupo alquilo C1-C18; preferiblemente un grupo alquilo C8-C9. De manera preferida, cuando R1 es un grupo alquilo puede estar sustituido por un grupo cicloalquilo o arilo, siendo el grupo arilo preferido un fenilo. Según otra realización preferida, R1 es un cicloalquilo o un grupo arilo. En otra realización preferida, X es un grupo -OR2; R2 se selecciona entre un grupo alquilo C7-C10 preferiblemente un grupo alquilo C8-C9. Este grupo alquilo puede estar sustituido por un cicloalquilo o por un grupo arilo, siendo el grupo arilo preferido un fenilo.

En una realización preferida, R3 es un grupo alquilo C1-C18 pudiendo estar sustituido por un cicloalquilo o un arilo, preferiblemente arilo.

De manera preferida, R3 es un grupo alquilo C1-C9, sustituido o no por un grupo cicloalquilo o arilo, siendo el grupo arilo preferido un fenilo.

De manera aún más preferida, R3 es un grupo alquilo C1 o un grupo alquilo C9 sustituidos o no por un grupo cicloalquilo o un grupo arilo, siendo el arilo preferido un fenilo.

Según otra realización preferida, el compuesto de fórmula general (I) , se selecciona de entre la siguiente lista:

OH OHOH

NHC9H19...

Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula general (I) :

X HO Y

(I)

o cualquiera de sus sales, isómeros o solvatos, donde X se selecciona entre un grupo -NHR1 o un grupo -OR2;

Y es un grupo -OR3; R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C18 o un cicloalquilo o un grupo arilo; R2 se selecciona entre alquilo C1-C18 o un cicloalquilo o un grupo arilo; y R3 se selecciona entre un grupo alquilo C1-C18 o un cicloalquilo o un grupo arilo.

2. El compuesto según la reivindicación 1 donde X es un grupo -NHR1.

3. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde R1 es H.

4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde R1 es un grupo alquilo C1-C18.

5. El compuesto según la reivindicación 4, donde R1 es un grupo alquilo C8-C9.

6. El compuesto según la reivindicación 4, donde R1 es un grupo alquilo C1-C18 sustituido por un grupo 15 cicloalquilo o arilo.

7. El compuesto según la reivindicación 5, donde R1 es un grupo alquilo C8-C9 sustituido por un grupo cicloalquilo o arilo

8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, donde el grupo arilo es un fenilo.

9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde R1 es un cicloalquilo o un grupo 20 arilo.

10. El compuesto según la reivindicación 1, donde X es un grupo -OR2.

11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 10, donde R2 es un grupo alquilo C7-C10.

12. El compuesto según la reivindicación 11, donde R2 es un grupo alquilo C7-C10 sustituido por un grupo cicloalquilo o arilo.

13. El compuesto según la reivindicación 8, donde R2 es un grupo alquilo C8-C9.

14. El compuesto según la reivindicación 11, donde R2 es un grupo alquilo C8-C9 sustituido por un grupo cicloalquilo o arilo.

15. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 14, donde el grupo arilo es un fenilo.

16. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, donde R3 es un grupo alquilo C1-C18.

17. El compuesto según la reivindicación 16, donde R3 es un grupo alquilo C1-C9.

18. El compuesto según la reivindicación 17, donde R3 es un grupo alquilo C1.

19. El compuesto según la reivindicación 17, donde R3 es un grupo alquilo C9.

20. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, donde el grupo alquilo está sustituido por un grupo cicloalquilo o arilo.

21. El compuesto según la reivindicación 20, donde el grupo arilo es un fenilo.

22. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, donde R3 es un grupo cicloalquilo o un grupo arilo.

23. El compuesto según la reivindicación 22, donde R3 es un fenilo.

24. El compuesto de fórmula general (I) , según la reivindicación 1, que se selecciona de entre la siguiente lista:

OHOH OH

NHC9H19

NHC8H17 HO

NHC9H19 HO

OCH3 HO

OC9H19

OHOH OH

OH OHOH

OC9H19 HO

NH2 HO

OC9H19 HO

OC9H19

o sus sales, isómeros o solvatos.

25. El compuesto de fórmula general (I) , según la reivindicación 24, que se selecciona de entre:

OH OH

NHC9H19

NHC9H19 HO

OCH3 HO

OC9H19

o sus sales, isómeros o solvatos.

26. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para su uso como medicamento.

27. Composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula general (I) o sus sales, solvatos o prodrogas, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y al menos un transportador farmacéuticamente aceptable, adyuvante y/o

vehículo.

28. Composición farmacéutica según la reivindicación 27, donde además comprende uno o más principios activos.

29. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 27 ó 28, donde dicha composición

se presenta en una forma adaptada a la administración parenteral, oral, sublingual, nasal, intratecal, bronquial, 15 linfática, rectal, transdérmica o inhalada.

30. Uso del compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 o de la composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, para la elaboración de un medicamento.

31. Uso según la reivindicación 30, donde el medicamento se utiliza para el tratamiento y/o prevención de una 20 enfermedad relacionada con trastornos de tipo lisosomal.

32. Uso según la reivindicación 31, donde el medicamento se utiliza para el tratamiento y/o prevención de la enfermedad de Gaucher.

33. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 30 a 32, donde el medicamento se presenta en una

forma adaptada a la administración parenteral, oral, sublingual, nasal, intratecal, bronquial, linfática, rectal, 25 transdérmica o inhalada.

34. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula general (I) , según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, que comprende la transformación de un compuesto de fórmula general (A) en el compuesto de fórmula general (I) :

OHOBn HO

XBnO Z

BnO

OBn (A) OH (I) 30 o cualquiera de sus sales, isómeros o solvatos, donde; Z se selecciona entre un grupo -OH, -N3; o un grupo NR4R5. X se selecciona entre un grupo -NHR1 o un grupo -OR2;

Y es un grupo -OR3; R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C18 o un cicloalquilo saturado o insaturado de 4 a 8 eslabones; R2 se selecciona entre alquilo C1-C18 o un cicloalquilo saturado o insaturado de 4 a 8 eslabones; R3 se selecciona entre un grupo alquilo C1-C18 o un cicloalquilo saturado o insaturado de 4 a 8 eslabones; y R4 y R5 son iguales o diferentes entre si y se seleccionan entre H, alquil C1-C18, un cicloalquilo saturado o insaturado de 4 a 8 eslabones o un grupo CO-OR6, donde R6 se selecciona entre, arilo, alquilo C1-C18 o un cicloalquilo saturado o insaturado de 1 a 4 eslabones.

35. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula general (I) , según la reivindicación 34, donde si Z es un grupo -OH, se lleva a cabo una reacción de alquilación sobre los grupos hidroxilo desprotegidos.

36. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula general (I) , según la reivindicación 34, donde si Z es un grupo -N3, se llevan a cabo una etapa de reducción del grupo azido a amina y una aminación reductora con un aldehído seleccionado entre C7H15CHO ó C8H17CHO.

FIG. 1

100 80

60 40 20 0

FIG. 2

Inhibición (%)

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

Nº solicitud: 201031496

ESPAÑA

Fecha de presentación de la solicitud: 08.10.2010

Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

51 Int. Cl. : Ver Hoja Adicional

DOCUMENTOS RELEVANTES

Categoría 56 Documentos citados Reivindicaciones afectadas A SANCHEZ-OLLE, G. et al.: Promising results of the chaperone effect caused by iminosugars and aminocyclitol derivatives on mutant glucoerebrosidases causing Gaucher disease". Blood cells molecules and diseases, 2009, vol. 42, página.

15. 166, figura 1, resumen. 1-36 A EGIDO-GABAS, M. et al.: "New aminocyclitols as modulators of glucosylceramide metabolism". Org. Biomol. Chem. 2005, vol. 3, páginas 1195-1201, esquemas 1-4. 1-36 A KAMEDA, Y. et al.: "Valiolamine, a new alfa-glucosidase inhibitin aminocyclitol produced by streptomyces hygroscopicus". The journal of antibiotics, 1984, vol. 37, nº 11, páginas 1301-1307, página 1301, fígura 1. 1-36 A HIYAMA, K. et al.: "N- (6 aminohexyl) -1-aminoscyllitol a potent inhibitor of beta.glucosidases". Chemistr y Express, 1986, vol. 1 nº 5, página.

30. 306, página 303, fórmula 4. 1-36 Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº : Fecha de realización del informe 07.02.2012 Examinador H. Aylagas Cancio Página 1/4

INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA

Nº de solicitud: 201031496

CLASIFICACIÓN OBJETO DE LA SOLICITUD C07C35/14 (2006.01)

A61K31/047 (2006.01) A61P3/00 (2006.01) Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación)

C07C, A61K, A61P

Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, EMBASE, NPL, BIOSIS, MEDLINE, XPESP, REGISTRY, HCAPLUS

Informe del Estado de la Técnica Página 2/4

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 201031496

Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 07.02.2012

Declaración

Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986) Reivindicaciones Reivindicaciones 1-36 SI NO Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986) Reivindicaciones Reivindicaciones 1-36 SI NO

Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986) .

Base de la Opinión.

La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.

Informe del Estado de la Técnica Página 3/4

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 201031496

1. Documentos considerados.

A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.

Documento Número Publicación o Identificación Fecha Publicación D01 SANCHEZ-OLLE, G. et al.: Promising results of the chaperone effect caused by iminosugars and aminocyclitol derivatives on mutant glucoerebrosidases causing Gaucher disease". Blood cells molecules and diseases, 2009, vol. 42, página.

15. 166. D02 EGIDO-GABAS, M. et al.: "New aminocyclitols as modulators of glucosylceramide metabolism". Org. Biomol. Chem. 2005, vol. 3, páginas 1195-1201. D03 KAMEDA, Y. et al.: "Valiolamine, a new alfa-glucosidase inhibitin aminocyclitol produced by streptomyces hygroscopicus". The journal of antibiotics, 1984, vol. 37, nº 11, páginas 1301-1307. D04 HIYAMA, K. et al.: "N- (6 aminohexyl) -1-aminoscyllitol a potent inhibitor of beta.glucosidases". Chemistr y Express, 1986, vol. 1 nº 5, página.

30. 306.

2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración

La presente solicitud se refiere a compuestos de fórmula general I o cualquiera de sus sales, isómeros o solvatos. Son compuestos derivados de aminociclohexanos polihidroxilados. Se reivindica asimismo su uso para la elaboración de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad relacionada con transtornos de tipo liosomal tal como la enfermedad de Gaucher. Y por último tambien se reivindica su procedimiento de síntesis.

Los documentos D1 y D2 se refieren a compuestos aminociclitoles y su acción como moduladores del metabolismo de la glucosilceramida. Estos compuestos (ver página 160 figura 1 del documento D1 y página 1195, compuestos 10-12 del documento D2) difieren de los compuestos de la presente solicitud ya que presentan en posición 1 un grupo OH grupo que en la presente solicitud estaria excluido según la definición de la reivindicación 1.

El documento D3 se refiere a los compuestos valiolamine, validamina y valienamina, (ver página 1301) aminociclitoles con actividad inhibidora de glucosidasas pero de estructuras diferentes a los compuesto reivindicados.

El documento D4 se refiere al compuesto 6 aminohexil 1 deoxy-1-aminociclitol potente inhibidor de glucosidases.

Ninguno de los documentos citados ni ninguna combinacion de los mismos revela los compuestos de la presente solicitud.

Por lo tanto, a la vista de los documentos citados, la materia correspondiente a las reivindicaciones 1-36 tiene novedad y actividad inventiva según los artículos 6.1 y 8.1 de la L.P

Informe del Estado de la Técnica Página 4/4

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