Aminoalquilfenoles, métodos de uso y preparación de los mismos.

Un compuesto para uso en el tratamiento de la malaria que se selecciona entre:

2-aminometil-5-terc-5 butil-3-fenilfenol,

3,5-di-terc-butil-2-[

(etilamino)metil]fenol,

3,5-di-terc-butil-2-[1-(etilamino)etil]fenol,

3,5-di-terc-butil-2-[(metilamino)metil]fenol,

3,5-bis(triclorovinil)-2-[(etilamino)metil]fenol,

3,5-di-terc-butil-2-[(propilamino)metil]fenol,

3,5-di-terc-butil-2-[(butilamino)metil]fenol,

3,5-di-terc-butil-2-[(ciclohexilamino)metil]fenol,

3,5-di-terc-butil-2-[(hexilamino)metil]fenol,

2-((aminometil)-3,5-di-terc-butilfenol,

3,5-di-terc-butil-2-[2-(ciclohexilamino)etil]fenol,

2-((2-aminoetil)-3,5-di-terc-butilfenol,

2-((aminometil)-3,5-bis(triclorovinil)fenol,

2-((1-Aminoetil)-3,5-di-terc-butilfenol,

3,5-Di-terc-butil-2-[1-(etilamino)etil]fenol,

3,5-Di-terc-butil-2-[(propilamino)metil]fenol,

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2003/019393.

Solicitante: MERCK SHARP & DOHME CORP.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 126 EAST LINCOLN AVENUE RAHWAY, NJ 07065-0907 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: WALSH, THOMAS, F., WYVRATT, MATTHEW, J., DORN, CONRAD P., POWLES,MARY ANN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/505 (Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/135 (que tienen ciclos aromáticos, p. ej. metadona)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/49 (Derivados de la cinconina, p. ej. quinina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/122 (que tienen el átomo de oxígeno unido directamente a un ciclo, p. ej.quinonas, vitamina K 1 , antralina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/357 (teniendo dos o más átomos de oxígeno en el mismo ciclo, p. ej. eteres en corona, guanadrel)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/137 (Arilalquilaminas, p. ej. Anfetamina, epinefrina, salbutamol, efedrina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi unidos... > C07C215/54 (unidos a través de cadenas carbonadas con al menos tres átomos de carbono entre los grupos amino y el ciclo aromático de seis miembros o el sistema cíclico condensado que contenga este ciclo)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4402 (sustituidos unicamente en posición 2, p. ej. feniramina, bisacodil)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4406 (sustituidos unicamente en posición 3, p. ej. zimeldina (ácido nicotínico A61K 31/455))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4409 (sustituidos unicamente en posición 4, p. ej. isoniazida, iproniazida)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/341 (no condensados con otro ciclo, p. ej. ranitidina, furosemida, bufetolol, muscarina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/155 (Amidinas ( ), p. ej. Guanidina (H 2 N — C( = NH) — NH 2 ), isourea (HN = C(OH)NH 2 ), isotiourea (HN = C(SH) — NH 2 ))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/381 (teniendo ciclos de cinco eslabones)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/35 (que tienen ciclos con seis eslabones con un oxígeno como único heteroátomo de un ciclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina... > C07D295/08 (sustituidos por un enlace simple o átomos de oxígeno o azufre)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4196 (1,2,4-Triazoles)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D249/08 (Triazoles 1,2,4; Triazoles 1,2,4 hidrogenados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/635 (que contienen un heterociclo, p. ej. sulfadiazina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi unidos... > C07C215/28 (y conteniendo ciclos aromáticos de seis miembros)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo... > C07C229/14 (a átomos de carbono de estructuras carbonadas que contienen ciclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4453 (sustituidos unicamente en posición 1, p. ej. propipocaína, diperodona)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos carboxílicos > C07C233/18 (con el átomo de carbono del grupo carboxamido unido a un átomo de hidrógeno o a un átomo de carbono de una estructura carbonada acíclica saturada)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Agentes antiparasitarios > A61P33/06 (Contra la malaria)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D213/36 (Radicales sustituidos por simple enlace a átomos de nitrógeno (radicales nitro C07D 213/26))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi unidos... > C07C215/50 (con grupos amino y el ciclo aromático de seis miembros, o el sistema cíclico condensado que contenga este ciclo, unidos al mismo átomo de carbono de la cadena carbonada)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi eterificados... > C07C217/58 (con grupos amino y el ciclo aromático de seis miembros, o el sistema cíclico condensado que contiene este ciclo, unidos al mismo átomo de carbono de la cadena carbonada)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D309/04 (con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4706 (4-Aminoquinoleínas; 8-Aminoquinoleínas, p. ej. cloroquina, primaquina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D319/12 (no condensados con otros ciclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D333/48 (por átomos de oxígeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D307/28 (con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA > CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES... > Biocidas, productos que repelen o atraen a los animales... > A01N33/02 (Aminas; Compuestos de amonio cuaternario)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi unidos... > C07C215/52 (unidos a través de cadenas carbonadas con dos átomos de carbono entre los grupos amino y el ciclo aromático de seis miembros o el sistema cíclico condensado que contenga este ciclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi unidos... > C07C215/46 (con grupos hidroxi unidos a átomos de carbono de al menos un ciclo aromático de seis miembros y grupos amino unidos a átomos de carbono acíclicos o a átomos de carbono de ciclos distintos de los ciclos aromáticos de seis miembros de la misma estructura carbonada)

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Fragmento de la descripción:

Aminoalquilfenoles, métodos de uso y preparación de los mismos Antecedentes de la invención Históricamente, las infecciones por malaria se controlaron con alcaloides a base de quinolina del árbol de la quina, en particular la quinina. Los suministros insuficientes de quinina y la necesidad de proteger a las tropas que combaten en regiones en las que la malaria es endémica estimularon a los investigadores a descubrir agentes antimaláricos sintéticos a base de quinolina. Este esfuerzo dio lugar a una serie de compuestos antimaláricos incluyendo la cloroquina, que ha sido el fundamento de la terapia antimalárica desde su introducción en 1945. Esfuerzos paralelos en química médica en la década de 1940 llevaron a la evaluación clínica de varias bases de Mannich fenólicas como agentes maláricos potenciales.

Sin embargo, la aparición de cepas de Plasmodium resistentes a los fármacos ha hecho que muchos de los fármacos antimaláricos más seguros y menos costosos pierdan su eficacia en muchas áreas del mundo. Por lo tanto, existe una continua necesidad de descubrir y desarrollar agentes antimaláricos que sean eficaces contra las cepas nuevas y viejas de Plasmodium.

La presente invención se refiere a aminoalquilfenoles, composiciones que contienen un aminoalquilfenol como el principio activo y métodos de tratamiento de la malaria. Los compuestos de la presente invención son agentes antiprotozoarios eficaces in vivo e in vitro frente a protozoos del género Plasmodium (P. falciparum, P. bergei, etc., ) , el agente infeccioso responsable de la malaria. Los compuestos de la presente invención son derivados de bases de Mannich fenólicas, una clase de sustancias químicas que se han estudiado intensamente durante muchos años por sus propiedades antimaláricas. Véase Burckhalter, J.H., et al., J. Am. Chem. Soc., 1946 Vol. 68, 1894-1901, y 1948, Vol. 70, 1363-1373, Duncan, W.G., et al., J. Med. Chem. 1969, 12, 711-112, y F.Y. Wiselogle, Ed.; Survey of Antimalarial Drugs, 1941-1945, Vols. I y II, Edwards Bros., Ann Arbor, MI. Además, los aminoalquilfenoles se analizan en la Patente de Estados Unidos Nº 3.794.734, expedida el 26 de febrero de 1974 y Stokker, G.E., et al., J. Med. Chem. 1980, 23, 1414-27.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a compuestos de aminoalquilfenol antimaláricos de bases de Mannich y a su uso frente a protozoos del género Plasmodium, particularmente cepas emergentes de Plasmodia resistentes a fármacos. La presente invención también se refiere a composiciones que contienen dichos compuestos y a un proceso para preparar los compuestos.

Descripción detallada de la invención De acuerdo con la presente invención, se desvela un compuesto de aminoalquilfenol para uso en el tratamiento de la malaria que se selecciona entre:

2. aminometil-5-terc-butil-3-fenilfenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (etilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[1- (etilamino) etil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (metilamino) metil]fenol, 3, 5-bis (triclorovinil) -2-[ (etilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (propilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (butilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (ciclohexilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (hexilamino) metil]fenol, 2- ( (aminometil) -3, 5-di-terc-butilfenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[2- (ciclohexilamino) etil]fenol, 2- ( (2-aminoetil) -3, 5-di-terc-butilfenol, 2- ( (aminometil) -3, 5-bis (triclorovinil) fenol, 2- ( (1-aminoetil) -3, 5-di-terc-butilfenol, 3, 5-Di-terc-butil-2-[1- (etilamino) etil]fenol, 3, 5-Di-terc-butil-2-[ (propilamino) metil]fenol, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de la presente invención pueden presentar centros asimétricos, ejes quirales y planos quirales, y se aparecen como racematos, mezclas racémicas, y como diastereómeros individuales, con todos los isómeros posibles, incluyendo isómeros ópticos, que se incluyen en la presente invención. (Véase E.L. Eliel y S.H. Wilen Stereochemistr y of Carbon Compounds (John Wiley e Hijos, Nueva York 1994) , en particular en las páginas 11191190) .

Cuando se dice que un grupo funcional está "protegido", esto se refiere a que el grupo está en forma modificada para impedir reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido. Los grupos protectores adecuados para los compuestos de la presente invención se reconocerán a partir de la presente solicitud teniendo en cuenta el nivel de experiencia en la materia, y con referencia a libros de texto convencionales, tales como Greene, T. W. et al. Protective Groups in Organic Synthesis Wiley, Nueva York (1991) . A lo largo de la presente memoria descriptiva se contienen ejemplos de grupos protectores adecuados.

Para uso en medicina, las sales de los aminoalquilfenols de la presente invención serán sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, "sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas se refiere a sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, mangánicas, manganosas, potasio, sodio, cinc y similares. Son particularmente preferentes las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas incluidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína cafeína, colina, N, N1-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, Netilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina tripropilamina, trometamina y similares.

Cuando el compuesto de la presente invención es básico, las sales se pueden preparar a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares. Son particularmente preferentes los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.

La preparación de las sales farmacéuticamente aceptables que se han descrito anteriormente y otras sales farmacéuticamente aceptables habituales se describe con más detalle en Berg et al., "Pharmaceutical Salts, " J. Pharm. Sci., 1977: 66: 1-19.

Además, se indicará que los compuestos de la presente invención son sales o zwitteriones potencialmente internos, dado que, en condiciones fisiológicas, un resto ácido desprotonado en el compuesto, tal como un grupo carboxilo, puede ser aniónico, y a continuación esta carga electrónica se podría equilibrar internamente frente a la carga catiónica de un resto básico protonado o alquilado, tal como un átomo de nitrógeno cuaternario.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a mamíferos, preferentemente seres humanos, solos o, preferentemente, en combinación con vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto para uso en el tratamiento de la malaria que se selecciona entre:

2-aminometil-5-terc-butil-3-fenilfenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (etilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[1- (etilamino) etil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (metilamino) metil]fenol, 3, 5-bis (triclorovinil) -2-[ (etilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (propilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (butilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (ciclohexilamino) metil]fenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[ (hexilamino) metil]fenol, 2- ( (aminometil) -3, 5-di-terc-butilfenol, 3, 5-di-terc-butil-2-[2- (ciclohexilamino) etil]fenol, 2- ( (2-aminoetil) -3, 5-di-terc-butilfenol, 2- ( (aminometil) -3, 5-bis (triclorovinil) fenol, 2- ( (1-Aminoetil) -3, 5-di-terc-butilfenol, 3, 5-Di-terc-butil-2-[1- (etilamino) etil]fenol, 3, 5-Di-terc-butil-2-