Compuestos de amido-tiofeno y su uso.

Un compuesto amido-tiofeno seleccionado entre los compuestos de la siguiente fórmula, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo:**Fórmula**

en la que:

- R2 es independientemente -R2B;

- R3 es independientemente -H;

- R5 es independientemente -H; y

- Z es independientemente -J1, -J2 o -J3;

en donde:

- R2B es independientemente pirazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -RX1, -F, -Cl, -Br, -OH, -ORX1, -NH2, -NHRX1, -NRX1 2, -NHC

(≥O)RX1 y - NRX1C(≥O)RX1; en donde cada -RX1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado o fenilo;

en donde:

- J1 es independientemente un grupo heterociclilo monocíclico no aromático que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo, en el que exactamente 1 de dichos átomos en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son ambos N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y O, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y S, y en donde dicho grupo heterociclilo no aromático está opcionalmente sustituido;

- J2 es independientemente un grupo heterociclilo bicíclico condensado no aromático que tiene de 7 a 12 átomos en el anillo, en el que exactamente 1 de dichos átomos en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son ambos N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y O, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y S, o exactamente 3 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, uno de los cuales es N, y cada uno de los otros dos es independientemente N, O o S, y en donde dicho grupo heterociclilo bicíclico condensado no aromático está opcionalmente sustituido; y

- J3 es independientemente un grupo heterociclilo puenteado no aromático que tiene de 7 a 11 átomos en el anillo, en el que exactamente 1 de dichos átomos en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son ambos N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y O, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y S, y en donde dicho grupo heterociclilo bicíclico no aromático está opcionalmente sustituido;

con la condición de que -J3 no sea:**Fórmula**

y en donde:

cada uno de -J1, -J2 y -J3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre:

sustituyentes en el carbono, seleccionados independientemente entre:

- RQ, -RR, -RL-RR,

- F, -Cl, -Br,

- OH, -RL-OH, -O-RL-OH,

- ORP, -RL-ORP, -O-RL-ORP,

- SRP,

- NH2, -NHRP, -NRP

2, -RM,

- NHC(≥O)RP, -NRQC(≥O)RP,

- NH-C(≥O)NH2, -NH-C(≥O)NHRP, -NH-C(≥O)NRP 2, -NH-C(≥O)RM,

- NRQ-C(≥O)NH2, -NRQ-C(≥O)NHRP, -NRQ-C(≥O)NRP 2, -NRQ-C(≥O)RM, 101

- C(≥O)NH2, -C(≥O)NHRP, -C(≥O)NRP 2, -C(≥O)RM,

- C(≥O)OH, -C(≥O)ORP,

- S(≥O)2NH2, -S(≥O)2NHRP, -S(≥O)2NR2 P, -S(≥O)2RM,

- NHS(≥O)2RP, -NRQS(≥O)2RP, -NHS(≥O)2RM, -NRQS(≥O)2RM, - CN,

- RL-S(≥O)2NH2, -RL-S(≥O)2NHRP, -RL-S(≥O)2NRP 2, - RL-S(≥O)2RM,

- RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP 2, -RL-RM,

- RL-NHC(≥O)RP, -RL-NRQC(≥O)RP,

- RL-NHS(≥O)2RP, -RL-NRQS(≥O)2RP,

- RL-NHS(≥O)2RM, -RL-NRQS(≥O)2RM,

- RL-C(≥O)OH, -RL-C(≥O)ORP,

- RL-C(≥O)NH2, -RL-C(≥O)NHRP, -RL-C(≥O)NRP 2, -RL-C(≥O)RM,

- RL-NH-C(≥O)NH2, -RL-NH-C(≥O)NHRP, -RL-NH-C(≥O)NRP 2,

- RL-NRQ-C(≥O)NH2, -RL-NRQ-C(≥O)NHRP y -RL-NRQ-C(≥O)NRP 2; y

sustituyentes en nitrógeno, si están presentes, independientemente seleccionados entre:

- RQ, -RR, -RL-RR,

- C(≥O)ORP,

- C(≥O)RP,

- C(≥O)-RL-OH, -C(≥O)-RL-ORP,

- C(≥O)NH2, -C(≥O)NHRP, -C(≥O)NRP 2, -C(≥O)RM,

- C(≥O)-RL-NH2, -C(≥O)-RL-NHRP, -C(≥O)-RL-NRP 2, -C(≥O)-RL-RM,

- C(≥O)-RL-NHS(≥O)2RP, -C(≥O)-RL-NRQS(≥O)2RP,

- C(≥O)-RL-NHS(≥O)2RM, -C(≥O)-RL-NRQS(≥O)2RM,

- C(≥O)-RL-S(≥O)2NH2, -C(≥O)-RL-S(≥O)2NHRP,

- C(≥O)-RL-S(≥O)2NRP 2, -C(≥O)-RL-S(≥O)2RM,

- S(≥O)2NH2, -S(≥O)2NHRP, -S(≥O)2NRP 2, -S(≥O)2RM,

- S(≥O)2RP,

- RL-OH, -RL-ORP,

- RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP 2, -RL-RM,

- RL-NHS(≥O)2RP, -RL-NRQS(≥O)2RP,

- RL-S(≥O)2NH2, -RL-S(≥O)2NHRP, -RL-S(≥O)2NRP 2, -RL-S(≥O)2RM, y

- RL-S(≥O)2RP;

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2009/000686.

Solicitante: THE UNIVERSITY OF EDINBURGH.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: Old College South Bridge Edinburgh EH8 9YL REINO UNIDO.

Inventor/es: DYKE, HAZEL JOAN, WARD, PETER, PERRIOR, TREVOR, ROBERT, WEBSTER,SCOTT PETER, SECKL,JONATHAN ROBERT, WALKER,BRIAN ROBERT, PALLIN,THOMAS DAVID.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D491/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/381 (teniendo ciclos de cinco eslabones)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D333/38 (Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/08 (Sistemas puenteados)

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Fragmento de la descripción:

Compuestos de amido-tiofeno y su uso

Campo técnico

La presente invención pertenece en líneas generales al campo de los compuestos terapéuticos. Más específicamente la presente invención se refiere a ciertos compuestos de amido-tiofeno que, inter alia, inhiben la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11β-HSD1) . La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y al uso de dichos compuestos y composiciones, tanto in vitro como in vivo, para inhibir la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1; para tratar trastornos que se mejoran mediante la inhibición de la 11 β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1; para tratar el síndrome metabólico, que incluye trastornos tales como diabetes tipo 2 y obesidad, y trastornos asociados incluyendo resistencia a la insulina, hipertensión, trastornos lipídicos y trastornos cardiovasculares tales como enfermedad cardiaca isquémica (coronaria) ; para tratar trastornos del SNC tales como deterioro cognitivo leve y demencia temprana, incluyendo enfermedad de Alzheimer; etc.

Antecedentes En este documento se citan varias publicaciones para describir y desvelar más completamente la invención y el estado de la técnica a la que pertenece la invención.

Durante toda esta memoria descriptiva, incluyendo las consiguientes reivindicaciones, salvo que el contexto requiera otra cosa, se entenderá que la palabra "comprender", y variaciones tales como "comprende" y "comprendiendo", implican la inclusión de un entero o etapa o grupo de enteros o etapas indicados pero no la exclusión de ningún otro entero o etapa o grupo de enteros o etapas.

Debe apreciarse que, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el", "la" incluyen referentes plurales salvo que el contexto indique claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, referencias a "un vehículo farmacéutico" incluyen mezclas de dos o más de estos vehículos, y similares.

Los intervalos a menudo se expresan en este documento como de "aproximadamente" un valor particular, y/o hasta "aproximadamente" otro valor particular. Cuando es expresa dicho intervalo, otra realización incluye desde el valor particular y/o hasta el otro valor particular. Asimismo, cuando se expresan valores como aproximaciones, mediante el uso del precedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular forma otra realización.

Esta descripción incluye información que puede ser útil en la comprensión de la presente invención. No es una admisión de que cualquier información proporcionada en este documento sea técnica previa o relevante para la invención actualmente reivindicada, o de que cualquier publicación específica o implícitamente mencionada sea técnica previa.

Los glucocorticoides (cortisol en el ser humano, corticosterona en roedores) son hormonas que regulan un intervalo de vías implicadas en el estrés y la señalización metabólica. Son antagonistas de la acción de la insulina y alteran la captación de glucosa dependiente de insulina, aumentan la lipolisis, y potencian la gluconeogénesis hepática. Estos efectos son evidentes en el síndrome de Cushing, que está causado por elevados niveles en circulación de glucocorticoides. Las características del síndrome de Cushing son diversas y reflejan la distribución tisular de los receptores de glucocorticoides en el organismo. Éstas incluyen un grupo de anormalidades metabólicas (obesidad central/visceral, resistencia a la insulina, hiperglucemia, dislipidemia) y cardiovasculares (hipertensión) que, cuando se observan en pacientes con síndrome de Cushing, constituyen el síndrome metabólico. Estas anormalidades confieren un riesgo sustancial de enfermedad cardiovascular. Además, el síndrome de Cushing está asociado con manifestaciones neuropsiquiátricas incluyendo depresión y deterioro cognitivo. Las características del síndrome de Cushing son reversibles tras la eliminación de la causa del exceso de glucocorticoides.

Está reconocido que la actividad de los glucocorticoides está controlada a nivel tisular por la conversión intracelular de cortisol activo y cortisona inactiva por las 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasas (véase, por ejemplo, Seckl et al., 2001) . Estas enzimas existen en dos isoformas distintas. La 11β-HSD1, que cataliza la reacción que activa la cortisona, se expresa en hígado, tejido adiposo, cerebro, músculo esquelético, músculo liso vascular y otros órganos, mientras que 11β-HSD2, que inactiva el cortisol, se expresa predominantemente en el riñón. La inhibición farmacológica de 11β-HSD1 en rata y ser humano con carbenoxolona (véase, por ejemplo, Walquer et al., 1995) , y la desactivación transgénica en ratones (véase, por ejemplo, Kotelevtsev et al., 1997) , provoca sensibilidad hepática potenciada a insulina y gluconeogénesis y glucogenólisis reducidas, lo que sugiere que la inhibición de 11β-HSD1 será un tratamiento útil en diabetes tipo 2 y otros síndromes de resistencia a la insulina. Además, los ratones que carecen de 11β-HSD1 poseen bajos niveles de triglicéridos, niveles aumentados de colesterol HDL, y niveles aumentados de apo-lipoproteína A-1 (véase, por ejemplo, Morton et al., 2001) , lo que sugiere que inhibidores de la 11β-HSD1 pueden ser de utilidad en el tratamiento de la aterosclerosis.

La vinculación entre la 11β-HSD1 y el síndrome metabólico se ha reforzado mediante estudios en ratones transgénicos y seres humanos. Ratones 11β-HSD1 knockout sobre dos fondos genéticos diferentes están protegidos contra obesidad por la dieta (véase, por ejemplo, Morton et al., 2004) , mientras que la administración de carbenoxolona a pacientes con diabetes tipo 2 potencia la sensibilidad a insulina (véase, por ejemplo, Andrews et al., 2003) . Sin embargo, ha llegado a ser evidente que el tejido clave en que la 11β-HSD1 ejerce la mayor influencia en enfermedad metabólica es el tejido adiposo en lugar del hígado. Ratones con sobre-expresión transgénica de 11β-HSD1 en tejido adiposo (véase, por ejemplo Masuzaki et al., 2001) tienen un síndrome metabólico y obesidad más profundos que ratones con sobre-expresión en hígado (véase, por ejemplo, Paterson et al., 2004) . En seres humanos obesos, la actividad 11β-HSD1 está aumentada en tejido adiposo, pero la actividad enzimática está disminuida en el hígado (véase, por ejemplo, Rask et al., 2001) .

En el SNC, la 11β-HSD1 se expresa de forma elevada en regiones importantes para la cognición tales como el hipocampo, la corteza frontal, y el cerebelo (véase, por ejemplo, Moisan et al., 1990) . El cortisol elevado está asociado con disfunción cognitiva, y los glucocorticoides tienen un intervalo de efectos neurotóxicos. Los ratones 11β-HSD1 knockout están protegidos frente a la disfunción cognitiva relacionada con la edad (véase, por ejemplo, Yau et al., 2001) , mientras que la administración del inhibidor de 11β-HSD carbenoxolona ha demostrado potenciar la función cognitiva en hombres ancianos y diabéticos tipo 2 que tienen una alteración selectiva en la memoria verbal (véase, por ejemplo, Sandeep et al., 2004) . Por tanto, los inhibidores de 11β-HSD1 son de utilidad terapéutica potencial en el tratamiento de enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, que se caracterizan por deterioro cognitivo.

La isozimas de 11β-HSD también se expresan en la pared de los vasos sanguíneos (véase, por ejemplo, Walquer et al., 1991; Christy et al., 2003) . La 11β-HSD1 se expresa en el músculo liso vascular, mientras que la 11β-HSD2 se expresa en células endoteliales donde modula la vasodilatación dependiente de endotelio (véase,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto amido-tiofeno seleccionado entre los compuestos de la siguiente fórmula, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo:

en la que:

- R2 es independientemente -R2B; -R3 es independientemente -H; -R5 es independientemente -H; y -Z es independientemente -J1, -J2 o -J3;

en donde:

R2B

-es independientemente pirazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -RX1, -F, -Cl, -Br, -OH, -ORX1, -NH2, -NHRX1, -NRX12, -NHC (=O) RX1 y -NRX1C (=O) RX1; en donde cada -RX1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado o fenilo;

en donde:

-J1 es independientemente un grupo heterociclilo monocíclico no aromático que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo, en el que exactamente 1 de dichos átomos en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son ambos N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y O, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y S, y en donde dicho grupo heterociclilo no aromático está opcionalmente sustituido; -J2 es independientemente un grupo heterociclilo bicíclico condensado no aromático que tiene de 7 a 12 átomos en el anillo, en el que exactamente 1 de dichos átomos en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son ambos N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y O, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y S, o exactamente 3 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, uno de los cuales es N, y cada uno de los otros dos es independientemente N, O o S, y en donde dicho grupo heterociclilo bicíclico condensado no aromático está opcionalmente sustituido; y -J3 es independientemente un grupo heterociclilo puenteado no aromático que tiene de 7 a 11 átomos en el anillo, en el que exactamente 1 de dichos átomos en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son ambos N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y O, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y S, y en donde dicho grupo heterociclilo bicíclico no aromático está opcionalmente sustituido;

con la condición de que -J3 no sea:

y en donde:

cada uno de -J1, -J2 y -J3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre:

sustituyentes en el carbono, seleccionados independientemente entre:

- RQ, -RR, -RL-RR, -F, -Cl, -Br, -OH, -RL-OH, -O-RL-OH, -ORP, -RL-ORP, -O-RL-ORP, -SRP, -NH2, -NHRP, -NRP2, -RM, -NHC (=O) RP, -NRQC (=O) RP, -NH-C (=O) NH2, -NH-C (=O) NHRP, -NH-C (=O) NRP2, -NH-C (=O) RM, -NRQ-C (=O) NH2, -NRQ-C (=O) NHRP, -NRQ-C (=O) NRP2, -NRQ-C (=O) RM,

- C (=O) NH2, -C (=O) NHRP, -C (=O) NRP2, -C (=O) RM, -C (=O) OH, -C (=O) ORP, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHRP, -S (=O) 2NR2P, -S (=O) 2RM, -NHS (=O) 2RP, -NRQS (=O) 2RP, -NHS (=O) 2RM, -NRQS (=O) 2RM, -CN, -RL-S (=O) 2NH2, -RL-S (=O) 2NHRP, -RL-S (=O) 2NRP2, -RL-S (=O) 2RM, -RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP2, -RL-RM, -RL-NHC (=O) RP, -RL-NRQC (=O) RP, -RL-NHS (=O) 2RP, -RL-NRQS (=O) 2RP, -RL-NHS (=O) 2RM, -RL-NRQS (=O) 2RM, -RL-C (=O) OH, -RL-C (=O) ORP, -RL-C (=O) NH2, -RL-C (=O) NHRP, -RL-C (=O) NRP2, -RL-C (=O) RM, -RL-NH-C (=O) NH2, -RL-NH-C (=O) NHRP, -RL-NH-C (=O) NRP2, -RL-NRQ-C (=O) NH2, -RL-NRQ-C (=O) NHRP y -RL-NRQ-C (=O) NRP2; y

sustituyentes en nitrógeno, si están presentes, independientemente seleccionados entre:

- RQ, -RR, -RL-RR, -C (=O) ORP, -C (=O) RP, -C (=O) -RL-OH, -C (=O) -RL-ORP, -C (=O) NH2, -C (=O) NHRP, -C (=O) NRP2, -C (=O) RM, -C (=O) -RL-NH2, -C (=O) -RL-NHRP, -C (=O) -RL-NRP2, -C (=O) -RL-RM, -C (=O) -RL-NHS (=O) 2RP, -C (=O) -RL-NRQS (=O) 2RP, -C (=O) -RL-NHS (=O) 2RM, -C (=O) -RL-NRQS (=O) 2RM, -C (=O) -RL-S (=O) 2NH2, -C (=O) -RL-S (=O) 2NHRP, -C (=O) -RL-S (=O) 2NRP2, -C (=O) -RL-S (=O) 2RM, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHRP, -S (=O) 2NRP2, -S (=O) 2RM, -S (=O) 2RP, -RL-OH, -RL-ORP, -RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP2, -RL-RM, -RL-NHS (=O) 2RP, -RL-NRQS (=O) 2RP, -RL-S (=O) 2NH2, -RL-S (=O) 2NHRP, -RL-S (=O) 2NRP2, -RL-S (=O) 2RM, y -RL-S (=O) 2RP;

en donde:

cada -RP es independientemente -RQ, -RR o -RL-RR; cada -RQ es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; cada -RR es independientemente fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo o piridazinilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre:

- F, -Cl, -Br, -RK1, -CF3, -OH, -ORK1, -OCF3, -NH2, -NHRK1 -NRK12, -NHC (=O) RK1, -NRK1C (=O) RK1 , -C (=O) OH, -C (=O) ORK1 , -C (=O) NH2, -C (=O) NHRK1, -C (=O) NRK12, -NO2, y -CN;

en donde cada -RK1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; cada -RL-es independientemente alquileno C1-4 alifático saturado; y cada -RM es independientemente azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está opcionalmente sustituido: en el carbono, con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -F, -RK2, -OH, -ORK2, -OCF3 y -CN; y

en el nitrógeno, si está presente, con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre:

-C (=O) RK2, -RK2, -C (=O) Ph, -S (=O) 2RK2, -S (=O) 2Ph, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHRK2, -S (=O) 2NRK22 y -S (=O) 2NHPh;

en donde cada -RK2 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -Z es independientemente -J1.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -Z es independientemente -J2.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -Z es independientemente -J3.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que -R2B es independientemente pirazol-1-ilo, y está opcionalmente sustituido.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que -R2B es independientemente pirazol-3-ilo y está opcionalmente sustituido.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que -R2B es independientemente pirazol-4-ilo, y está opcionalmente sustituido. 15

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que -J1, si está presente, se selecciona independientemente entre los siguientes grupos y está opcionalmente sustituido:

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que -J1, si está presente, se

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que -J2, si está presente, es un grupo heterociclilo bicíclico, condensado y no aromático que tiene 10 átomos en el anillo; y exactamente 1 de dichos átomos -J2 en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que -J2, si está presente, se selecciona independientemente entre:

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que -J3, si está presente, es un grupo heterociclilo puenteado no aromático que tiene 8 átomos en el anillo; y exactamente 1 de dichos átomos -J3 en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que -J3, si está presente, se selecciona independientemente entre los siguientes grupos:

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes compuestos, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo:

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las 10 reivindicaciones 1 a 14, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.

16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en el tratamiento o la prevención de:

un trastorno del cuerpo humano o animal que se mejora mediante la inhibición de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1; 20 o:

(1) síndrome de Cushing;

(2) diabetes tipo 2, tolerancia alterada a la glucosa;

(3) síndrome de resistencia a la insulina, distrofia miotónica, síndrome de Prader Willi, lipodistrofia, diabetes 25 gastrointestinal;

(4) obesidad, sobrepeso;

(5) un trastorno lipídico;

(6) aterosclerosis, infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica;

(7) síndrome metabólico;

(8) esteatohepatitis/hígado graso;

(9) deterioro cognitivo en diabetes tipo 2, intolerancia a la glucosa o envejecimiento, o en trastornos psicóticos

o pre-esquizofrenia;

(10) demencia, enfermedad de Alzheimer, demencia multi-infarto, demencia con cuerpos de Lewy, demencia fronto-temporal (incluyendo enfermedad de Pick) , parálisis supranuclear progresiva, síndrome de Korsakoff, enfermedad de Binswanger, demencia asociada a VIH, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) , esclerosis múltiple, enfermedad de neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, hidrocefalia de presión normal, síndrome de Down;

(11) deterioro cognitivo leve (deterioro cognitivo, sin demencia) ;

(12) disfunción de células β en enfermedad pancreática;

(13) glaucoma;

(14) ansiedad;

(15) depresión u otro trastorno afectivo; depresión típica (melancólica) y atípica; distimia; depresión postparto; trastorno afectivo bipolar; un trastorno afectivo inducido por fármacos; ansiedad; trastorno de estrés post-traumático; pánico; fobia;

(16) delirio o estado de confusión agudo;

(17) enfermedad inflamatoria;

(18) osteoporosis;

(19) infarto de miocardio; o

(20) ictus;

o:

(1) hiperglucemia;

(2) intolerancia a la glucosa o tolerancia alterada a la glucosa;

(3) resistencia a la insulina;

(4) hiperlipidemia;

(5) hipertrigliceridemia;

(6) hipercolesterolemia;

(7) niveles bajos de HDL;

(8) niveles altos de LDL;

(9) reestenosis vascular;

(10) obesidad abdominal;

(11) enfermedad neurodegenerativa;

(12) retinopatía;

(13) neuropatía;

(14) hipertensión; o

(15) otra enfermedad donde la resistencia a la insulina es un componente;

o:

un efecto adverso de glucocorticoides usados para tratar una enfermedad inflamatoria, tal como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades cutáneas, artritis reumatoide u otras artropatías, enfermedad inflamatoria del intestino o artritis de gigantocitos/polimialgia reumática;

o:

síndrome metabólico, diabetes tipo 2, obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión, trastornos lipídicos, un trastorno cardiovascular o enfermedad cardiaca isquémica (coronaria) ;

o:

un trastorno del SNC, deterioro cognitivo leve, demencia prematura o enfermedad de Alzheimer.

18. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de:

un trastorno de un cuerpo humano o animal que se mejora mediante la inhibición de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1;

o:

(1) síndrome de Cushing;

(2) diabetes tipo 2, tolerancia alterada a la glucosa;

(3) síndrome de resistencia a la insulina, distrofia miotónica, síndrome de Prader Willi, lipodistrofia, diabetes gastrointestinal;

(4) obesidad, sobrepeso;

(5) un trastorno lipídico;

(6) aterosclerosis, infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica;

(7) síndrome metabólico;

(8) esteatohepatitis/hígado graso;

(9) deterioro cognitivo en diabetes tipo 2, intolerancia a la glucosa o envejecimiento, o en trastornos psicóticos

o pre-esquizofrenia;

(10) demencia, enfermedad de Alzheimer, demencia multi-infarto, demencia con cuerpos de Lewy, demencia fronto-temporal (incluyendo enfermedad de Pick) , parálisis supranuclear progresiva, síndrome de Korsakoff, enfermedad de Binswanger, demencia asociada a VIH, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) , esclerosis múltiple, enfermedad de neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, hidrocefalia de presión normal, síndrome de Down;

(11) deterioro cognitivo leve (deterioro cognitivo, sin demencia) ;

(12) disfunción de células β en enfermedad pancreática;

(13) glaucoma;

(14) ansiedad;

(15) depresión u otro trastorno afectivo; depresión típica (melancólica) y atípica; distimia; depresión postparto; trastorno afectivo bipolar; un trastorno afectivo inducido por fármacos; ansiedad; trastorno de estrés post-traumático; pánico; fobia;

(16) delirio o estado de confusión agudo;

(17) enfermedad inflamatoria;

(18) osteoporosis;

(19) infarto de miocardio; o

(20) ictus;

o:

(1) hiperglucemia;

(2) intolerancia a la glucosa o tolerancia alterada a la glucosa;

(3) resistencia a la insulina;

(4) hiperlipidemia;

(5) hipertrigliceridemia;

(6) hipercolesterolemia;

(7) niveles bajos de HDL;

(8) niveles altos de LDL;

(9) reestenosis vascular;

(10) obesidad abdominal;

(11) enfermedad neurodegenerativa;

(12) retinopatía;

(13) neuropatía;

(14) hipertensión; o

(15) otra enfermedad donde la resistencia a la insulina es un componente;

o:

un efecto adverso de glucocorticoides usados para tratar una enfermedad inflamatoria, tal como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades cutáneas, artritis reumatoide u otras artropatías, enfermedad inflamatoria del intestino o artritis de gigantocitos/polimialgia reumática;

o:

síndrome metabólico, diabetes tipo 2, obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión, trastornos lipídicos, un trastorno cardiovascular o enfermedad cardiaca isquémica (coronaria) ;

o:

un trastorno del SNC, deterioro cognitivo leve, demencia prematura o enfermedad de Alzheimer.