AMIDAS SUSTITUIDAS DE ACIDOS BENZOICOS Y SU UTILIZACION PARA LA INHIBICION DE UNA ANGIOGENESIS.

Compuestos de la fórmula general I

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W0104627EP.

Solicitante: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: MULLERSTRASSE 178,13342 BERLIN.

Inventor/es: THIERAUCH, KARL-HEINZ, HUTH, ANDREAS, SEIDELMANN, DIETER.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 21 de Octubre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D213/56 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Amidas.
  • C07D217/22 C07D […] › C07D 217/00 Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína o isoquinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, directamente unidos a los átomos de carbono del ciclo que contiene nitrógeno.
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación PCT:

  • A61K31/16 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Amidas, p. ej. ácidos hidroxámicos.
  • A61K31/44 A61K 31/00 […] › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
  • A61P19/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
  • A61P27/06 A61P […] › A61P 27/00 Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos. › Agentes antiglaucoma o mióticos.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P7/02 A61P […] › A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
  • C07C235/42 C07 […] › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 235/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por átomos de oxígeno. › con átomos de carbono de grupos carboxamido unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros y átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, unidos a la misma estructura carbonada.
  • C07D213/56 C07D 213/00 […] › Amidas.
  • C07D217/22 C07D 217/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, directamente unidos a los átomos de carbono del ciclo que contiene nitrógeno.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación antigua:

  • A61K31/16 A61K 31/00 […] › Amidas, p. ej. ácidos hidroxámicos.
  • A61K31/44 A61K 31/00 […] › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
  • A61P19/02 A61P 19/00 […] › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
  • A61P27/06 A61P 27/00 […] › Agentes antiglaucoma o mióticos.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P7/02 A61P 7/00 […] › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
  • C07C235/42 C07C 235/00 […] › con átomos de carbono de grupos carboxamido unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros y átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, unidos a la misma estructura carbonada.
  • C07D213/56 C07D 213/00 […] › Amidas.
  • C07D217/22 C07D 217/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, directamente unidos a los átomos de carbono del ciclo que contiene nitrógeno.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Fragmento de la descripción:

Amidas sustituidas de ácidos benzoicos y su utilización para la inhibición de una angiogénesis.

El invento se refiere a amidas sustituidas de ácidos benzoicos y a su utilización como medicamentos para el tratamiento de unas enfermedades, que son provocadas por una angiogénesis persistente, así como a sus productos intermedios para la preparación de las amidas de ácidos benzoicos.

Una angiogénesis persistente puede ser la causa original de diferentes enfermedades tales como psoriasis, artritis, tales como la artritis reumatoide, hemangiomas, angiofibromas, enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética, glaucoma neovascular, enfermedades renales tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopático trombótico, rechazos de trasplantes y glomerulopatía, enfermedades fibróticas, tales como cirrosis hepática, enfermedades por proliferación de células mesangiales y arteriosclerosis, o conducen a un empeoramiento de estas enfermedades.

Una inhibición directa o indirecta del receptor de VEGF (VEGF = acrónimo de vascular endothelial growth factor = factor de crecimiento endotelial vascular) se puede utilizar para el tratamiento de tales enfermedades y de otras angiogénesis patológicas inducidas por el VEGF y de condiciones con permeabilidad vascular, tales como vascularización de los tumores. Por ejemplo, es conocido que, mediante receptores solubles del VEGF, y anticuerpos contra él, se puede inhibir el crecimiento de tumores.

La angiogénesis persistente es inducida por el factor VEGF a través de su receptor. Para que el VEGF pueda desarrollar este efecto, es necesario que el VEGF se fije al receptor y se provoque una fosforilación de tirosina.

Se han descrito solamente unos derivados alejados de los compuestos aquí reivindicados, tales como inhibidores de la calpaína (documentos de solicitudes de patentes internacionales WO 9823581, WO 9825883), inhibidores de la fosfolipasa A2 (documento WO 9700583), antagonistas de la prostaglandina D2 (documento WO 9700853), antagonistas de la neurocinina A (documento WO 9516682), tranquilizantes (documento de patente de los EE.UU. US 3892752) o agentes anorexígenos (documento de patente francesa FR 1600541).

Hasta ahora no se describió ningún efecto de estos compuestos conocidos, en conexión con el VEGF.

Como estado general de la técnica del actual invento se pueden citar las siguientes publicaciones:

En la solicitud de patente PCT WO 98/23581 se describen unos derivados de benzamido-aldehídos y su utilización como inhibidores de cisteína proteasas.

En el documento de patente francesa FR 1.600.541, se describen unos procedimientos para la preparación de nuevos alcoholes 2-aminometil-bencílicos sustituidos en posición alfa.

Se ha encontrado ahora que unos compuestos de la fórmula general I


en la que

        A        representa el grupo =NR7,

        W        representa oxígeno, dos átomos de hidrógeno o el grupo =NR8,

        Z        representa un enlace, el grupo =NR10, o

                alquilo de C1-12 ramificado o sin ramificar,

        R1        representa alquilo de C1-6, alquenilo de C2-12 o alquinilo de C3-12, ramificado o sin ramificar eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno o alquilo de C1-6, o bien cicloalquilo de C3-10 o cicloalquenilo de C3-10, eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno o alquilo de C1-6,

                o bien arilo o heteroarilo sin sustituir o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, o con alquilo de C1-6 o alcoxi de C1-6 sustituido una vez o múltiples veces con halógeno,

R2 y R3 representan hidrógeno, un grupo OH o el grupo XR11,

        X        representa alquilo de C2-6, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6,

        R11        representa fenilo, pirimidinilo o piridilo sin sustituir o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, o hidroxi,

R4, R5 y R6 representan hidrógeno,

        R7        representa hidrógeno,

R8 y R10 representan hidrógeno o alquilo de C1-6,

no representando R2 y R3 al mismo tiempo hidrógeno y, en el caso de que R2 represente un grupo OH, R3 no representa hidrógeno, y en el caso de que R3 represente un grupo OH, R2 no representa hidrógeno,

así como sus isómeros y sales,

detienen una angiogénesis y por consiguiente impiden el crecimiento y una propagación de tumores.

Por el concepto de alquilo ha de entenderse en cada caso un radical alquilo de cadena lineal o ramificado, tal como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, pentilo, isopentilo o hexilo, prefiriéndose los radicales alquilo de C1-4.

Por el concepto de cicloalquilo ha de entenderse en cada caso ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo.

Por el concepto de cicloalquenilo ha de entenderse en cada caso ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo o ciclodecenilo, pudiendo efectuarse la unión tanto al doble enlace como también a los enlaces simples.

Por el concepto de halógeno ha de entenderse en cada caso flúor, cloro, bromo o yodo.

Los sustituyentes alquenilo y alquinilo son en cada caso de cadena lineal o ramificados y contienen 2 - 6, de manera preferida 2 - 4 átomos de C. Por ejemplo, se han de mencionar los siguientes radicales: vinilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, 2-metil-prop-2-en-1-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-1-en-3-ilo, etinilo, prop-1-in-1-ilo, but-1-in-1-ilo, but-2-in-1-ilo, but-3-en-1-ilo y alilo.

El radical arilo tiene en cada caso 6 - 12 átomos de carbono, tal como por ejemplo naftilo, bifenilo y en particular fenilo.

El radical heteroarilo puede estar en cada caso condensado con benzo. Por ejemplo, como compuestos heteroaromáticos con anillos de 5 miembros se han de mencionar: tiofeno, furano, oxazol, tiazol, imidazol y derivados con benzo de los mismos, y como compuestos heteroaromáticos con anillos de 6 miembros se han de mencionar piridina, pirimidina, triazina, quinolina, isoquinolina y sus derivados con benzo.

El radical arilo y el radical heteroarilo pueden estar sustituidos en cada caso 1, 2 o 3 veces, de igual o diferente manera, con halógeno, alcoxi de C1-4, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, SOqR5 o alquilo de C1-4, realizándose que q representa 0 - 2.

Si está contenida una función de carácter ácido, entonces como sales son apropiadas las sales fisiológicamente compatibles de bases orgánicas e inorgánicas, tales como por ejemplo las sales bien solubles...

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de la fórmula general I


en la que

        A        representa el grupo =NR7,

        W        representa oxígeno o dos átomos de hidrógeno,

        Z        representa un enlace, el grupo =NR10,

                o alquilo de C1-12 ramificado o sin ramificar,

        R1        representa alquilo de C1-6 ramificado o sin ramificar,

                o bien cicloalquilo de C3-10 eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno o alquilo de C1-6,

                o bien fenilo, piridilo, naftilo, quinolilo, isoquinolilo, indenilo, tetralinilo, indolilo, tienilo, indazolilo o benzotiazolilo, sin sustituir o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, o con alquilo de C1-6 o alcoxi de C1-6 sustituido una vez o múltiples veces con halógeno,

R2 y R3 representan hidrógeno, un grupo OH o el grupo XR11,

        X        representa alquilo de C2-6, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6,

        R11        representa fenilo, pirimidinilo o piridilo sin sustituir o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, alcoxi de C1-6 o hidroxi,

R4, R5, R6 y R7 representan hidrógeno,

R8 y R10 representan hidrógeno o alquilo de C1-6,

no representando R2 y R3 al mismo tiempo hidrógeno y, en el caso de que R2 represente un grupo OH, R3 no representa hidrógeno, y en el caso de que R3 represente un grupo OH, R2 no representa hidrógeno,

así como sus isómeros y sales.

2. Utilización de los compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de tumores, psoriasis, artritis, tales como la artritis reumatoide, hemangiomas, angiofibromas, enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética, glaucoma neovascular, enfermedades renales, tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopático trombótico, rechazos de trasplantes y glomerulopatía, enfermedades fibróticas, tales como cirrosis hepática, enfermedades por proliferación de células mesangiales, arteriosclerosis y lesiones del tejido nervioso.

3. Medicamentos que contienen por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.

4. Medicamentos de acuerdo con la reivindicación 3 destinados al tratamiento de tumores, psoriasis, artritis, tales como la artritis reumatoide, hemangiomas, angiofibromas, enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética, glaucoma neovascular, enfermedades renales, tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopático trombótico, rechazos de trasplantes y glomerulopatía, enfermedades fibróticas, tales como cirrosis hepática, enfermedades por proliferación de células mesangiales, arteriosclerosis y lesiones del tejido nervioso.

5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, con apropiadas sustancias de formulación y de soporte o vehículo.

6. Utilización de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, como inhibidores de las tirosina cinasas KDR y FLT.

7. Utilización de los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de una formulación farmacéutica destinada a la aplicación por vía enteral, parenteral y oral.

8. Utilización de los compuestos de la fórmula general II


en la que

R2 y R3 significan hidrógeno o el grupo XR11

        X        significa alquilo de C2-6, alquenilo de C2-6, o alquinilo de C2-6,

        R11        significa fenilo o piridilo eventualmente sustituido con alcoxi de C1-6,

                no representando R2 y R3 al mismo tiempo hidrógeno, así como sus isómeros y sales,

                para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de tumores, psoriasis, artritis, tales como la artritis reumatoide, hemangiomas, angiofibromas, enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética, glaucoma neovascular, enfermedades renales, tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopático trombótico, rechazos de trasplantes y glomerulopatía, enfermedades fibróticas, tales como cirrosis hepática, enfermedades por proliferación de células mesangiales, arteriosclerosis y lesiones del tejido nervioso.


 

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