Amidas del ácido 5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-4-carboxílico y amidas del ácido 2,3-dihidrobenzo[b]oxepin-4-carboxílico para el tratamiento y prevención de la diabetes de tipos 1 y 2.

Un compuesto de la siguiente fórmula I**Fórmula**

donde

R1 a R4 indican independientemente entre sí H, A, Hal, Ar, Het, OR10, S

(O)nR10, NR10R11, NO2, CN, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10CONR11R12, NR10SOnR11, CHO, COR10, SO3H, SOnNR10R11, O-A-NR10R11, OA- CONR10R11 , O-A-NR10COR11, O-A-Het, O-A-Ar, A-Ar, A-Het, S(O)n-A-Het, S(O)n-A-Ar,

Y puede estar presente o no, y si está presente, indica H, A, Hal, Ar, Het, OR10, S(O)nR10, NR10R11 , NO2, CN, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10CONR11R12, NR10SOnR11, CHO, COR10, SO3H, SOnNR10R11, O-ANR 10R11, O-A-CONR10R11

, O-A-NR10COR11, O-A-Het, O-A-Ar, A-Ar, A-Het, S(O)n-A-Het, S(O)n-A-Ar,

X indica O si Y está presente, y H si Y no está presente,

indica un enlace sencillo o doble,

R6 a R9 indican independientemente entre sí H, A, Hal, Ar, Het, OR10, S(O)nR10, NR10R11, NO2, CN, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10CONR11R12, NR10SOnR11, CHO, COR10, SO3H, SOnNR10R11, O-A-NR10R11, OA- CONR10R11

, O-A-NR10COR11, O-A-Het, O-A-Ar, A-Ar, A-Het, S(O)n-A-Het, S(O)n-A-Ar,

R10 a R12 indican independientemente entre sí: H, A, Ar o Het,

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/000799.

Solicitante: MERCK PATENT GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT ALEMANIA.

Inventor/es: BEIER, NORBERT, GLEITZ, JOHANNES, EMDE,ULRICH, BURGDORF,LARS,THORE, CHARON,CHRISTINE, SAAL,CHRISTOPH.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/10 (para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/427 (no condensados y conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/04 (Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4427 (conteniendo otros sistemas heterocíclicos)

PDF original: ES-2475209_T3.pdf

 

google+ twitter facebook

Fragmento de la descripción:

Amidas del ïcido 5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-4-carboxïlico y amidas del ïcido 2, 3-dihidro

benzo[b]oxepin-4-carboxïlico para el tratamiento y prevenciïn de la diabetes de tipos 1 y 2.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIïN

La presente invenciïn se refiere a compuestos nuevos que tienen propiedades valiosas, en particular a compuestos que pueden usarse para la preparaciïn de medicamentos.

La presente invenciïn se refiere a compuestos que son ïtiles para el tratamiento y/o prevenciïn de la diabetes de tipos 1 y 2, la obesidad, la neuropatïa y/o la nefropatïa y a mïtodos para preparar dichos compuestos.

Sorprendentemente se ha encontrado que las amidas del ïcido 5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-4carboxïlico y las amidas del ïcido 2, 3-dihidro-benzo[b]oxepin-4-carboxïlico activan la glucoquinasa; por tanto, estos compuestos son especialmente adecuados para la prevenciïn y tratamiento de la diabetes de tipos 1 y 2, la obesidad, la neuropatïa y/o la nefropatïa. Se ha encontrado que los compuestos segïn la invenciïn y sus sales tienen propiedades farmacolïgicas muy valiosas a la vez que se toleran bien.

En particular, muestran efectos de activaciïn de la glucoquinasa.

El documento EP-A-1 1 182 195 (Takeda) se refiere a antagonistas de CCR para el tratamiento de infecciones por VIH.

El documento EP-A-1 1 264 820 (Fujisawa) se refiere a compuestos ïtiles como antagonistas de 5-HT para el tratamiento o prevenciïn de trastornos del SNC.

Sarabu y col., en ïTargeting glucokinase activation for the treatment of type 2 diabetes A status reviewï, CURRENT OPINION IN DRUG DISCOVERY AND DEVELOPMENT; CURRENT DRUGS; LONDON; GB; [Online], vol. 8, n.ï 5. 1 de septiembre de 2005 (2005-09-01) pïginas 631-637, describen moduladores de GK que no cuentan con un anillo de benzooxepina o un equivalente monocïclico o bicïclico del mismo, lo que los diferencia de los compuestos de la presente invenciïn.

Por tanto, la presente invenciïn se refiere al uso de compuestos segïn la invenciïn como medicamentos y/o principios activos de medicamentos en el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas y al uso de compuestos segïn la invenciïn para la preparaciïn de un fïrmaco para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas y tambiïn a un proceso para el tratamiento de las enfermedades mencionadas que comprende la administraciïn de uno o mïs compuestos segïn la invenciïn a un paciente que necesita dicha administraciïn.

El huïsped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamïfero, por ejemplo, una especie de primate, especialmente humanos; roedores, como ratones, ratas y hïmsteres; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos de animales son interesantes para las investigaciones experimentales, donde proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad humana.

La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad progresiva asociada a menudo con la obesidad que se caracteriza por deficiencia de insulina y resistencia a la insulina, o ambas. La glucemia en ayunas y postprandial estï elevada, exponiendo al paciente a complicaciones agudas y crïnicas (micro y macrovasculares) que inducen ceguera, insuficiencia renal, cardiopatïa, ictus y amputaciones. Se ha demostrado que la mejora del control glucïmico reduce el riesgo de estas complicaciones. Debido a la naturaleza progresiva de la enfermedad, es necesaria una estrategia de tratamiento adaptable para mantener el control glucïmico. Se conocen dos formas de diabetes mellitus: de tipo 1, diabetes juvenil o diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) , y de tipo 2, diabetes del adulto o diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID) . Los pacientes con diabetes de tipo 1 presentan una insuficiencia de insulina absoluta debido a la destrucciïn inmunolïgica de las cïlulas º del pïncreas que sintetizan y secretan la 45 insulina. La diabetes de tipo 2 es de etiologïa mïs compleja y se caracteriza por una deficiencia de insulina relativa, reducciïn de la acciïn de la insulina y resistencia a la insulina. La DMNID de inicio temprano o la diabetes hereditaria juvenil de tipo 2 (MODY) comparten muchas de las caracterïsticas de la forma mïs frecuente de DMNID cuya apariciïn tiene lugar a mediana edad (Rotter y col. 1990) . Se ha observado un tipo de herencia claro (autosïmica dominante) para la MODY. Al menos se han identificado tres mutaciones 50 diferentes en las familias con MODY (Bell y col. 1996) .

La importancia de la glucoquinasa (GK) en la homeostasis de la glucosa se ha demostrado por la asociaciïn de mutantes de GK con la diabetes mellitus en humanos (MODY-2) y por la alteraciïn del metabolismo de la glucosa en ratones transgïnicas y en ratones con genes silenciados (Froguel y col. 2003; Bali y col. 1995, Postic y col. 1999) .

La GK, tambiïn conocida como hexoquinasa IV o D, es una de las cuatro isoenzimas de la hexoquinasa que transforma metabïlicamente la glucosa en glucosa 6-fosfato [Wilson, 2004]. Se sabe que la GK se expresa en cïlulas neuronales/neuroendocrinas, hepatocitos y cïlulas pancreïticas y tiene una funciïn principal en la homeostasis del organismo completo [Matschinsky y col. 1996; 2004]. La GK tiene una funciïn importante como sensor de la glucosa para controlar la homeostasis de la glucemia potenciando la secreciïn de insulina a partir de las cïlulas del pïncreas y el metabolismo de la glucosa en el hïgado, asï como tambiïn aumentado la secreciïn de GLP1 a partir de las cïlulas L. Las cïlulas , sensibles a la glucosa en el nïcleo arqueado (ARC) del hipotïlamo pueden depender de la GK para detectar una elevaciïn de la glucosa y facilitar la secreciïn de insulina inducida por glucosa.

El mecanismo de acciïn mïltiple sugiere que los activadores de GK ejercerïn sus efectos biolïgicos en pacientes diabïticos y obesos mejorando la apreciaciïn general de la glucosa corporal, lo que proporciona la expectativa racional de que el aumento de la actividad GK podrïa ser una nueva estrategia terapïutica para los trastornos metabïlicos. Es previsible que los activadores de GK restablezcan los niveles de hormonas pancreïticas apropiados y la secreciïn de incretina asociada con una supresiïn de la producciïn de glucosa hepïtica sin inducir hipoglucemia severa.

RESUMEN DE LA INVENCIïN

La invenciïn se refiere a compuestos de la siguiente fïrmula I

donde R1 a R4 indican independientemente entre sï H, A, Hal, Ar, Het, OR10, S (O) nR10, NR10R11, NO2, CN, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10CONR11R12, NR10SOnR11, CHO, COR10, SO3H, SOnNR10R11, O-A-NR10R11, OA-CONR10R11, O-A-NR10COR11, O-A-Het, O-A-Ar, A-Ar, A-Het, S (O) n-A-Het, S (O) n-A-Ar,

Y puede estar presente o no, y si estï presente, indica H, A, Hal, Ar, Het, OR10, S (O) nR10, NR10R11, NO2, CN, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10CONR11R12, NR10SOnR11, CHO, COR10, SO3H, SOnNR10R11, O-A

NR10R11, O-A-CONR10R11, O-A-NR10COR11, O-A-Het, O-A-Ar, A-Ar, A-Het, S (O) n-A-Het, S (O) n-A-Ar,

X indica O si Y estï presente, y H o A si Y no estï presente,

indica un enlace sencillo o doble,

R6 a R9 indican independientemente entre sï H, A, Hal, Ar, Het, OR10, S (O) nR10, NR10R11, NO2, CN, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10CONR11R12, NR10SOnR11, CHO, COR10, SO3H, SOnNR10R11, O-A-NR10R11, O

A-CONR10R11, O-A-NR10COR11, O-A-Het, O-A-Ar, A-Ar, A-Het, S (O) n-A-Het, S (O) n-A-Ar,

R10 a R12 indican independientemente entre sï: H, A, Ar o Het,

A indica alquilo ramificado o no ramificado no sustituido o mono, di o ternario sustituido con =S , =NR10 (imina) y/u =O (carboxi) con 1 a 10 ïtomos de C, en el que uno, dos o tres grupo CH2 se sustituyen por O, S, SO, SO2, NH, NAr, NHet y/o por grupos –CH=CH... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la siguiente fïrmula I

O

donde R1 a R4 indican independientemente entre sï H, A, Hal, Ar, Het, OR10, S (O) nR10, NR10R11, NO2, CN, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10CONR11R12, NR10SOnR11, CHO, COR10, SO3H, SOnNR10R11, O-A-NR10R11, OA-CONR10R11, O-A-NR10COR11, O-A-Het, O-A-Ar, A-Ar, A-Het, S (O) n-A-Het, S (O) n-A-Ar,

Y puede estar presente o no, y si estï presente, indica H, A, Hal, Ar, Het, OR10, S (O) nR10, NR10R11, NO2, CN, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10CONR11R12, NR10SOnR11, CHO, COR10, SO3H, SOnNR10R11, O-A-NR10R11, O-A-CONR10R11, O-A-NR10COR11, O-A-Het, O-A-Ar, A-Ar, A-Het, S (O) n-A-Het, S (O) n-A-Ar,

X indica O si Y estï presente, y H si Y no estï presente,

indica un enlace sencillo o doble,

R6 a R9 indican independientemente entre sï H, A, Hal, Ar, Het, OR10, S (O) nR10, NR10R11, NO2, CN, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10CONR11R12, NR10SOnR11, CHO, COR10, SO3H, SOnNR10R11, O-A-NR10R11, OA-CONR10R11, O-A-NR10COR11, O-A-Het, O-A-Ar, A-Ar, A-Het, S (O) n-A-Het, S (O) n-A-Ar,

R10 a R12 indican independientemente entre sï: H, A, Ar o Het,

A indica alquilo ramificado o no ramificado no sustituido o mono, di o ternario sustituido con =S , =NR10

(imina) y/u =O (carboxi) con 1 a 10 ïtomos de C, en el que uno, dos o tres grupo CH2 se sustituyen por O, S, SO, SO2, NH, NAr, NHet y/o por grupos –CH=CH y/o 1 a 7 ïtomos de H por F y/o Cl, o cicloalquilo con 3 a 7 ïtomos de C donde de 1 a 7 ïtomos de H podrïan estar sustituidos por F, Cl, OR10, SOnR11 y/o NR10R11,

Ar indica fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono, di, ternario o terciario sustituido, independientemente entre sï, con A, Hal, Ar, Het, OR10, S (O) nR10, NR10R11, NO2, CN, COOR10, CONR10R11, NR10COR11,

NR10CONR11R12, NR10SOnR11, CHO, COR10, SO3H, SOnNR10R11, O-A-NR10R11, O-A-CONR10R11, O-A-NR10COR11, O-A-Het, O-A-Ar, A-Ar, A-Het, S (O) n-A-Het, S (O) n-A-Ar,

Het indica heterociclo mono o binuclear saturado o insaturado o aromïtico con 1 a 4 ïtomos de N-, O- y/o S- que puede estar mono o di, ternario o cuïdruple sustituido, independientemente entre sï, con A, Hal, Ar, Het, OR10, S (O) nR10, NR10R11, NO2, CN, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10CONR11R12, NR10SOnR11,

CHO, COR10, SO3H, SOnNR10R11, O-A-NR10R11, O-A-CONR10R11, O-A-NR10COR11, O-A-Het, O-A-Ar, A-Ar, A-Het, S (O) n-A-Het, S (O) n-A-Ar, =S, =NR10 y/o =O;

Hal indica F, CI, Br o I,

n es 0, 1 o 2,

para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipos 1 y 2, la obesidad, la neuropatïa y/o la nefropatïa.

2. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, caracterizado a travïs de la siguiente fïrmula (Ia)

O Het R2

R3 (Ia) donde

R1 a R4 y R6 a R9, Het, Hal, n, Ar, A y R10 a R12 tienen el significado que se establece para la reivindicaciïn 1 y

R5 indica H, A, Hal, Ar, Het, OR10, S (O) nR10, NR10R11, NO2, CN, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10CONR11R12, NR10SOnR11, CHO, COR10, SO3H, SOnNR10R11, O-A-NR10R11, O-A-CONR10R11, O-A-NR10COR11, O-A-Het, O-A-Ar, A-Ar, A-Het, S (O) n-A-Het y S (O) n-A-Ar, para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipos 1 y 2, la obesidad, la neuropatïa y/o la nefropatïa.

3. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1 caracterizado a travïs de la siguiente fïrmula (Ib)

(Ib) donde R1 a R4 y R6 a R9, Het, Hal, n, Ar, A y R10 a R12 tienen el significado que se establece para la fïrmula (I) ,

para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipos 1 y 2, la obesidad, la neuropatïa y/o la nefropatïa.

4. Compuesto segïn una de las reivindicaciones precedentes donde R1 R4, R5, R6 y R7 son H, R2 es Hal, R3

es Hal, A, Ar u OAr, R8 y R9 preferiblemente son H o A, X preferiblemente es O e Y preferiblemente es H para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipos 1 y 2, la obesidad, la neuropatïa y/o la nefropatïa.

5. Compuesto segïn la reivindicaciïn 4 en el que R3 es F o Cl para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipos 1 y 2, la obesidad, la neuropatïa y/o la nefropatïa.

6. Compuesto segïn la reivindicaciïn 4 en el que Ar en R3 si estï presentes estï sustituido con Cl, F, etilo o 20 fenilo para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipos 1 y 2, la obesidad, la neuropatïa y/o la nefropatïa.

7. Compuesto segïn la reivindicaciïn 6 en el que Ar es fenilo sustituido con Hal, preferiblemente con F, para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipos 1 y 2, la obesidad, la neuropatïa y/o la nefropatïa.

8. Compuesto segïn la reivindicaciïn 4 en el que R8 y R9 son metilo para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipos 1 y 2, la obesidad, la neuropatïa y/o la nefropatïa.

9. Compuesto segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que Het indica piridinilo o tiazolilo para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipos 1 y 2, la obesidad, la neuropatïa y/o la nefropatïa.

10. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, seleccionado entre el grupo compuesto por:

piridin-2-ilamida del ïcido 8-dicloro-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-4-carboxïlico, tiazol-2-ilamida del ïcido 8-fluoro-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-4-carboxïlico, piridin-2-ilamida del ïcido 8-etil-5-oxo30 2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-4-carboxïlico, piridin-2-ilamida del ïcido 2, 3-dihidro-benzo[b]oxepin-4carboxïlico, piridin-2-ilamida del ïcido 8-cloro-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-4-carboxïlico, piridin-2ilamida del ïcido 5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-4-carboxïlico, tiazol-2-ilamida del ïcido 8-cloro-5ºxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-4-carboxïlico, tiazol-2-ilamida del ïcido 7, 8-dicloro-5-oxo-2, 3, 4, 5tetrahidro-benzo[b]oxepin-4-carboxïlico, tiazol-2-ilamida del ïcido 8-etil-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-4-carboxïlico, piridin-2-ilamida del ïcido 7-cloro-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-4-carboxïlico, 5 tiazol-2-ilamida del ïcido 7-cloro-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-4-carboxïlico, piridin-2-ilamida del ïcido 7-metoxi-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-4-carboxïlico, piridin-2-ilamida del ïcido 8- (4-fluorofenil) -3, 3-dimetil-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-4-carboxïlico, tiazol-2-ilamida del ïcido 5-oxo2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-4-carboxïlico, piridin-2-ilamida del ïcido 5-oxo-7-fenoxi-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-4-carboxïlico, piridin-2-ilamida del ïcido 8-cloro-7-fluoro-3, 3-dimetil-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro

benzo[b]oxepin-4-carboxïlico, piridin-2-ilamida del ïcido 8-etil-3, 3-dimetil-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-4-carboxïlico, y tiazol-2-ilamida del ïcido 2, 3-dihidro-benzo[b]oxepin-4-carboxïlico, para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipos 1 y 2, la obesidad, la neuropatïa y/o la nefropatïa.

11. Compuesto segïn la reivindicaciïn 11 en el que la enfermedad es diabetes.