ALQUILACION ENANTIOSELECTIVA DE COMPUESTOS TRICICLICOS.
Un proceso para la preparación de un compuesto representado por la fórmula V
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07002950.
Solicitante: SCHERING CORPORATION.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 2000 GALLOPING HILL ROAD,KENILWORTH, NEW JERSEY 07033-0.
Inventor/es: POIRIER, MARC, WONG, YEE-SHING, WU, GEORGE, G., THIRUVENGADAM, TIRUVETTIPURAM K., KIM-MEADE, AGNES, S., LIANG, FENG, CHEN,FRANK,X, ECKERT,JEFFREY,M, ZOU,NANFEI.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 1 de Octubre de 2003.
Fecha Concesión Europea: 24 de Marzo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D221/16 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 221/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, teniendo un átomo de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo, no previstos por los grupos C07D 211/00 - C07D 219/00. › que contienen ciclos carbocíclicos distintos de los de seis miembros.
- C07D401/14 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen tres o más heterociclos.
Clasificación PCT:
- C07D221/16 C07D 221/00 […] › que contienen ciclos carbocíclicos distintos de los de seis miembros.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
Alquilación enantioselectiva de compuestos tricíclicos.
Antecedentes de la invención
Esta invención proporciona un proceso para preparar intermedios útiles en la preparación del compuesto tricíclico quiral de fórmula
Las Patentes de Estados Unidos Nº 5.760.232, 5.874.442, 5.719.148, 5.998.620 y 6.372.909 describen procesos para la preparación del compuesto tricíclico de fórmula I y su uso como un inhibidor del inhibidor de farnesil proteína transferasa. La Patente de Estados Unidos Nº 6.307.048 desvela un proceso multietapa para la preparación del compuesto de fórmula I. Existe una necesidad de un proceso más corto y eficiente para el compuesto tricíclico quiral de fórmula I.
Sumario de la invención
Un proceso enantioselectivo ejemplar para preparar un compuesto representado por la fórmula VI:
en la que R1 es H o un grupo protector;
comprende poner en contacto un compuesto representado por la fórmula V
en un disolvente orgánico inerte con al menos aproximadamente una cantidad equivalente de cada uno de:
La presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto representado por la fórmula V
que comprende (1) poner en contacto un compuesto representado por la fórmula IIA o IIB o una mezcla de IIA e IIB
con al menos aproximadamente una cantidad equivalente de ácido de fósforo en presencia de al menos una cantidad equivalente catalítica de un álcali yoduro o yodo y ácido bromhídrico en agua para formar una mezcla de reacción, y después la adición a la mezcla de reacción resultante de al menos aproximadamente una cantidad equivalente de ácido hipofosforoso para formar un compuesto representado por la fórmula IIIA o IIIB o una mezcla de los compuestos representados por la fórmula IIIA e IIIB
(2) poner en contacto los compuestos resultantes representados por la fórmula IIIA e IIIB o un isómero individual con al menos aproximadamente una cantidad equivalente de bromo en presencia de un ácido orgánico y un alcanol inferior para formar un compuesto representado por la fórmula IVA o IVB o una mezcla de compuestos representados por la fórmula IVA e IVB
Un proceso ejemplar para la preparación de un compuesto representado por la fórmula I
comprende poner en contacto un compuesto de fórmula VI en la que R1 es H
con una cantidad equivalente de cianato sódico (NaOCN) en un disolvente orgánico miscible en agua que comprende una cantidad eficaz de agua para formar el compuesto de fórmula I.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en la presente memoria, el término "alquilo" significa hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, el término "halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
Como se usa en la presente memoria, el término "alcoxi" significa alcoxi C1-C6 incluyendo metoxi y etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-, iso- y terc-butoxi, n-, iso-, sec- y neo-pentilo; se prefieren metoxi y etoxi.
Como se usa en este documento, el término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico que tiene al menos un anillo aromático. Los grupos arilo típicos incluyen fenilo y 1- o 2-naftilo.
Como se usa en este documento, el término "ariloxi" se refiere a un grupo arilo que tiene la fórmula AR-O-, en la que AR es arilo y O es oxígeno divalente. Los grupos ariloxi típicos incluyen fenoxi y 1- o 2-naftoxi.
Como se usa en este documento, el término " alquilarilo" se refiere a un grupo arilo que tiene de uno a cinco grupos alquilo. Los grupos alquilarilo típicos incluyen 2-, 3- o 4-metilfenilo, 2-, 3- o 4-etilfenilo, 2,3-, 3,5-, 2,6- y 3,6-dimetilfenilo y 2,4,6-trimetilfenilo
Como se usa en este documento, el término "arilarilo" se refiere a un grupo arilo que tiene al menos un grupo arilo, Los grupos arilarilo típicos incluyen bifenilo y naftilo sustituido con fenilo, tal como 3-fenil[1- o 2-naftilo].
Como se usa en este documento, el término " heteroarilo" se refiere a un grupo arilo que tiene uno o más heteroátomos en los anillos aromáticos.
Heteroarilo representa grupos aromáticos cíclicos de 5 ó 6 átomos o grupos bicíclicos de 11 a 12 átomos que tienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, interrumpiendo dicho heteroátomo o heteroátomos una estructura de anillo carbocíclico y que tiene un número suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, con la condición de que los anillos con contengan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Para anillos heteroarilo de 6 miembros, los átomos de carbono pueden estar sustituidos con grupos R9, R10 o R11. Los átomos de nitrógeno pueden formar un N-óxido. Se incluyen todos los regioisómeros, por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. Los grupos heteroarilo típicos de 6 miembros son piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y los N-óxidos de los mismos. Para anillos de 5 miembros son furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo e isoxazolilo. Los anillos heteroarilo de 5 miembros son furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo e isoxazolilo. Los anillos de 5 miembros que tienen un heteroátomo pueden unirse a través de la posición 2 ó 3; los anillos de 5 miembros que tienen dos heteroátomos se unen preferiblemente a través de la posición 4. Los grupos bicíclicos típicamente son sistemas de anillos benzo-condensados obtenidos a partir de los grupos heteroarilo que se han nombrado anteriormente, por ejemplo...
Reivindicaciones:
1. Un proceso para la preparación de un compuesto representado por la fórmula V
que comprende (1) poner en contacto un compuesto representado por la fórmula IIA o IIB
con al menos una cantidad equivalente de ácido fosfórico en presencia de al menos cantidades catalíticas de un álcali yoduro o yodo y ácido bromhídrico en agua para formar una mezcla de reacción, y después añadir a la mezcla de reacción al menos aproximadamente una cantidad equivalente de ácido hipofosforoso para formar un compuesto representado por la fórmula IIIA o IIIB
(2) poner en contacto el compuesto resultante representado por la fórmula IIIA o IIIB con al menos aproximadamente una cantidad equivalente de bromo en presencia de un ácido orgánico y un alcanol inferior para formar un compuesto representado por la fórmula IVA o IVB
2. El proceso de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente la etapa de poner en contacto el compuesto representado por la fórmula IVA o IVB con al menos una cantidad equivalente de ácido hipofosforoso en presencia de nitrito sódico en un medio acuoso ácido para formar el compuesto representado por la fórmula V
3. El proceso de la reivindicación 1, donde una mezcla de un compuesto representado por la fórmula IIA y un compuesto representado por la fórmula IIB
está presente en la etapa de puesta en contacto (1) y una mezcla de compuestos representado por la fórmula IVA e IVB
se forma en la etapa (2).
4. Un proceso para preparar un compuesto representado por la fórmula IVA o IVB o una mezcla de compuestos representado por las fórmulas IVA e IVB
que comprende poner en contacto un compuesto representado por la fórmula IIA o IIB o una mezcla de compuestos representados por las fórmulas IIA e IIB
con al menos aproximadamente una cantidad equivalente de ácido de fósforo en presencia de al menos una cantidad catalítica de yoduro sódico y ácido bromhídrico en agua para formar una mezcla de reacción y añadir a la mezcla de reacción formada de este modo al menos aproximadamente una cantidad equivalente de ácido hipofosforoso, continuar el contacto durante un tiempo suficiente para formar una mezcla de reacción que comprende el compuesto representado por la fórmula IIIA o IIIB o una mezcla de los compuestos representado por las fórmulas IIIA e IIIB y poner en contacto la mezcla de reacción resultante con al menos aproximadamente una cantidad equivalente de bromo en presencia de un ácido orgánico y un alcanol inferior para formar un compuesto representado por la fórmula IVA o IVB o una mezcla de los compuestos representado por las fórmulas IVA e IVB.
5. Un proceso para la preparación de un compuesto representado por la fórmula I
que comprende preparar un compuesto representado por la fórmula V mediante un proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y hacer reaccionar adicionalmente el compuesto representado por la fórmula V para obtener el compuesto representado por la fórmula I.
6. Un proceso para la preparación de un compuesto representado por la fórmula I
que comprende preparar un compuesto representado por la fórmula IVA o IVB o una mezcla de compuestos representados por la fórmula IVA e IVB mediante un proceso de la reivindicación 4 y hacer reaccionar adicionalmente el compuesto representado por la fórmula IVA o IVB o la mezcla de compuestos representados por la fórmula IVA e IVB para obtener el compuesto representado por la fórmula I.
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