Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos.

Péptido que consiste de la secuencia de aminoácidos de cualquiera de entre SEC ID nº 2 a SEC ID nº 4

, para la utilización en el tratamiento o la prevención de la colitis ulcerosa.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/046288.

Solicitante: SYNERGY PHARMACEUTICALS, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 420 LEXINGTON AVENUE SUITE 1609 NEW YORK, NY 10170 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SHAILUBHAI,KUNWAR, JACOB,GRAY S.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/04 (Péptidos que tienen hasta 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados (gastrinas A61K 38/16, somatostatinas A61K 38/31, melanotropinas A61K 38/34))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P1/04 (para úlceras, gastritis o reflujo esofágico p.ej. antiácidos, inhibidores de la secreción ácida, protectores de la mucosa)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P29/00 (Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia... > C07K7/08 (con 12 a 20 aminoácidos)

PDF original: ES-2522968_T3.pdf

 

google+ twitter facebook

Fragmento de la descripción:

RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

[14] La presente invención se basa en el desarrollo de agonistas de receptores de la guanilato ciclasa. Los agonistas son análogos de la uroguanilina y péptidos ST bacterianos y presentan propiedades superiores, tales como, por ejemplo, una resistencia elevada frente a la degradación en los extremos N-terminal y C-terminal por las carboxipeptidasas y/o por otros enzimas proteolíticos presentes en los jugos intestinales humanos estimulados y en los jugos gástricos humanos.

[15] En un aspecto, la presente invención se refiere a un péptido que consiste de la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 2 a 4 para la utilización en el tratamiento o la prevención de la colitis ulcerosa. La invención proporciona además composiciones terapéuticas en dosis unitaria que contienen dichos péptidos en una cantidad terapéuticamente eficaz y un portador, excipiente o diluyente farmacéutico para la utilización en el tratamiento o la prevención de la colitis ulcerosa. La expresión "que consiste esencialmente de" incluye péptidos que son idénticos a un número de identificación de secuencia indicado y otras secuencias que no difieren sustancialmente en términos de estructura o función. Para el propósito de la presente solicitud, un péptido difiere sustancialmente en el caso de que su estructura varíe en más de tres aminoácidos respecto a un péptido de SEC ID n° 2 a 4 ó en el caso de que su activación de la producción celular de GMPc se reduzca en más de 5% en comparación con un péptido de control tal como SEC ID n° 1. Preferentemente, los péptidos sustancialmente similares deberían diferir en no más de dos aminoácidos y no diferir en más de aproximadamente 25% respecto a la producción de GMPc activador. Las secuencias peptídicas de la invención comprenden por lo menos 12 residuos aminoácidos, preferentemente de una longitud de entre 12 y 26 aminoácidos.

[16] Los péptidos pueden encontrarse presentes en una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria, conjuntamente con uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. La expresión "forma de dosis unitaria" se refiere a una entidad de administración de fármaco única, por ejemplo una tableta, cápsula, solución o formulación para inhalación. La cantidad de péptido presente debería ser suficiente para presentar un efecto terapéutico positivo al administrarla en un paciente (típicamente entre1 pg y 3 g). Lo que constituye un "efecto terapéutico positivo" dependerá de la condición particular bajo tratamiento e incluirá cualquier mejora significativa de la condición fácilmente identificada por el experto en la materia. Por ejemplo, puede constituir una reducción de la inflamación, el encogimiento de pólipos o tumores, una reducción de las lesiones metastásicas, etc.

[17] En todavía otro aspecto una invención proporciona la administración en dicho paciente de una dosis eficaz de un inhibidor de fosfodiesterasa específica de GMPc (GMPc-PDE), concurrente o secuencialmente con dicho agonista de receptor de guanilato ciclasa. Entre los inhibidores de GMPc-PDE se incluyen, por ejemplo, suldinac sulfona, zaprinast y motapizona, vardenifilo y sildenafilo. Los péptidos agonistas de GC-C pueden utilizarse en combinación con inhibidores de transportadores de nucleótidos cíclicos.

[18] Opcionalmente también se administran agentes antiinflamatorios. Entre los agentes antiinflamatorios se incluyen, por ejemplo, fármacos antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos (NSAID).

[19] Otras características y ventajas de la invención se encontrarán comprendidas y resultarán evidentes a partir de la descripción detallada y reivindicaciones siguientes.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[2] La presente invención se basa en el desarrollo de agonistas de la guanilato ciclasa C (GC-C). Los agonistas son análogos de la uroguanilina y presentan propiedades superiores, tal como, por ejemplo, una elevada resistencia a la degradación en los extremos N-terminal y C-terminal por carboxipeptidasas y/o por otros enzimas proteolítcos, tales como los presentes en el líquido intestinal humano simulado (LIS) y líquido gástrico humano simulado (LGS).

Concretamente, dichos péptidos contienen polietilenglicol o un polímero del mismo en el extremo amino, en el extremo carboxilo o en ambos. De esta manera, el péptido se encuentra protegido de la degradación por proteasas presentes en el LIS y en el LGS. El péptido consiste esencialmente de SEC ID n° 2, SEC ID n° 3 ó SEC ID n° 4 mostrados en la Tabla 1.

[21] La GC-C se expresa en diversas células, incluyendo las células epiteliales gastrointestinales, y sobre tejidos extraintestinales, incluyendo los tejidos renales, pulmonares, pancreáticos, pituitarios, adrenales, del hígado en desarrollo, cardiacos y reproductores masculino y femenino (revisados en Vaandrager, Mol. Cell. Biochem. 23:73-83, 22). La GC-C es un regulador clave del equilibrio de líquidos y electrolitos en el intestino y el riñón. En el intestino, al estimularla, la GC-C causa un incremento del GMPc epitelial intestinal. Este incremento del GMPc causa una reducción de la absorción de agua y electrolitos y una mayor motilidad intestinal.

[22] Los agonistas de la guanilato ciclasa C para la utilización según la invención son péptidos que consisten esencialmente de SEC ID n° 2 a 4 y se resumen a continuación, en la Tabla I. Los agonistas de la guanilato ciclasa C para la utilización según la invención se denominan colectivamente en la presente memoria "péptidos GCRA".

Tabla I Péptidos GCRA

Nombre

Estructura

SEC ID n°

SP34

Asn1-Asp2-Glu3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val1-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-

Cys15-Leu16

SP-34 di-PEG

PEG3-Asn1-Asp2-Glu3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val1-Ala11-Cys12-Thr13- Glv14-Cvs15-Leu16 PEG3

SP-34 N-PEG

PEG3-Asn1-Asp2-Glu3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val1-Ala11-Cys12-Thr13-

Gly14-Cys15-Leu16

SP-34 C-PEG

Asn1-Asp2-Glu3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val1-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-

Cys15-Leu16-PEG3

[23] Los péptidos GCRA descritos en la presente memoria se unen a la guanilato ciclasa C (GC-C) y estimulan la producción intracelular del guanosín-monofosfato cíclico (GMPc). Opcionalmente, los péptidos GCRA inducen la apoptosis. En algunos aspectos, los péptidos GCRA estimulan la producción de GMPc intracelular a niveles más altos que los agonistas de GC-C naturales (por ejemplo la uroguanilina, la guanilina y los péptidos ST) y/o SP-34. Por ejemplo, los péptidos GCRA de la invención estimulan 5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 75%, 9% o más GMPc intracelular que los agonistas de GC-C naturales y/o SP-34. Los términos inducción y estimulación se utilizan intercambiablemente en toda la memoria. Los péptidos GCRA descritos en la presente memoria son más estable que los agonistas de GC-C naturales y/o SP-34. Más estable se refiere a que el péptido se degrada menos y/o más lentamente en líquido gastrointestinal simulado y/o líquido intestinal simulado en comparación con los agonistas de GC-C naturales y/o SP-34. Por ejemplo, el péptido GCRA de la invención degrada 2%, 3%, 5%, 1%, 15%, 2%, 3%, 4%, 5%, 75%, 9% o menos que los agonistas de GC-C naturales y/o SP-34.

[24] La invención proporciona los péptidos GCRA descritos en la presente memoria para la utilización en el tratamiento o prevención de la inflamación del sistema gastrointestinal en la forma de colitis ulcerosa.

[25] Tal como se utiliza... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Péptido que consiste de la secuencia de aminoácidos de cualquiera de entre SEC ID n°2 a SEC ID n°4, para la utilización en el tratamiento o la prevención de la colitis ulcerosa.

2. Composición farmacéutica en dosis unitaria que comprende un péptido agonista de los receptores de la guanllato clclasa que presenta la secuencia de cualquiera de entre n° 2 a n° 4 presente en una cantidad terapéuticamente eficaz y un portador, excipiente o diluyente farmacéutico para la utilización en el tratamiento o la prevención de la colitis ulcerosa.

3. Composición farmacéutica para la utilización según la reivindicación 2, en la que la forma de dosis unitaria se selecciona de entre el grupo que consiste de una tableta, una cápsula, una solución o una formulación para Inhalación.

4. Péptido o composición para la utilización según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho tratamiento o

prevención comprende además administrar una dosis eficaz de inhibidor de una fosfodiesterasa específica de GMPc.

5. Péptido o composición para la utilización según la reivindicación 4, en el que dicho tratamiento o prevención comprende además administrar una dosis eficaz de un inhibidor de fosfodiesterasa dependiente de GMPc concurrente

o secuencialmente con dicho agonista de receptores de la guanilato ciclasa.

6. Péptido o composición para la utilización según la reivindicación 4 ó 5, en el que dicho inhibidor de fosfodiesterasa dependiente de GMPc se selecciona de entre el grupo que consiste de suldinac sulfona, zaprinast y motapizona, vardenifil y sildenafilo.