Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos.

Péptido que consiste de la secuencia de aminoácidos de cualquiera de entre SEC ID nº 2 a SEC ID nº 4,

para la utilización en el tratamiento o la prevención de la colitis ulcerosa.

RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

[14] La presente invención se basa en el desarrollo de agonistas de receptores de la guanilato ciclasa. Los agonistas son análogos de la uroguanilina y péptidos ST bacterianos y presentan propiedades superiores, tales como, por ejemplo, una resistencia elevada frente a la degradación en los extremos N-terminal y C-terminal por las carboxipeptidasas y/o por otros enzimas proteolíticos presentes en los jugos intestinales humanos estimulados y en los jugos gástricos humanos.

[15] En un aspecto, la presente invención se refiere a un péptido que consiste de la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 2 a 4 para la utilización en el tratamiento o la prevención de la colitis ulcerosa. La invención proporciona además composiciones terapéuticas en dosis unitaria que contienen dichos péptidos en una cantidad terapéuticamente eficaz y un portador, excipiente o diluyente farmacéutico para la utilización en el tratamiento o la prevención de la colitis ulcerosa. La expresión "que consiste esencialmente de" incluye péptidos que son idénticos a un número de identificación de secuencia indicado y otras secuencias que no difieren sustancialmente en términos de estructura o función. Para el propósito de la presente solicitud, un péptido difiere sustancialmente en el caso de que su estructura varíe en más de tres aminoácidos respecto a un péptido de SEC ID n° 2 a 4 ó en el caso de que su activación de la producción celular de GMPc se reduzca en más de 5% en comparación con un péptido de control tal como SEC ID n° 1. Preferentemente, los péptidos sustancialmente similares deberían diferir en no más de dos aminoácidos y no diferir en más de aproximadamente 25% respecto a la producción de GMPc activador. Las secuencias peptídicas de la invención comprenden por lo menos 12 residuos aminoácidos, preferentemente de una longitud de entre 12 y 26 aminoácidos.

[16] Los péptidos pueden encontrarse presentes en una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria, conjuntamente con uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. La expresión "forma de dosis unitaria" se refiere a una entidad de administración de fármaco única, por ejemplo una tableta, cápsula, solución o formulación para inhalación. La cantidad de péptido presente debería ser suficiente para presentar un efecto terapéutico positivo al administrarla en un paciente (típicamente entre1 pg y 3 g). Lo que constituye un "efecto terapéutico positivo" dependerá de la condición particular bajo tratamiento e incluirá cualquier mejora significativa de la condición fácilmente identificada por el experto en la materia. Por ejemplo, puede constituir una reducción de la inflamación, el encogimiento de pólipos o tumores, una reducción de las lesiones metastásicas, etc.

[17] En todavía otro aspecto una invención proporciona la administración en dicho paciente de una dosis eficaz de un inhibidor de fosfodiesterasa específica de GMPc (GMPc-PDE), concurrente o secuencialmente con dicho agonista de receptor de guanilato ciclasa. Entre los inhibidores de GMPc-PDE se incluyen, por ejemplo, suldinac sulfona, zaprinast y motapizona, vardenifilo y sildenafilo. Los péptidos agonistas de GC-C pueden utilizarse en combinación con inhibidores de transportadores de nucleótidos cíclicos.

[18] Opcionalmente también se administran agentes antiinflamatorios. Entre los agentes antiinflamatorios se incluyen, por ejemplo, fármacos antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos (NSAID).

[19] Otras características y ventajas de la invención se encontrarán comprendidas y resultarán evidentes a partir de la descripción detallada y reivindicaciones siguientes.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[2] La presente invención se basa en el desarrollo de agonistas de la guanilato ciclasa C (GC-C). Los agonistas son análogos de la uroguanilina y presentan propiedades superiores, tal como, por ejemplo, una elevada resistencia a la degradación en los extremos N-terminal y C-terminal por carboxipeptidasas y/o por otros enzimas proteolítcos, tales como los presentes en el líquido intestinal humano simulado (LIS) y líquido gástrico humano simulado (LGS).

Concretamente, dichos péptidos contienen polietilenglicol o un polímero del mismo en el extremo amino, en el extremo carboxilo o en ambos. De esta manera, el péptido se encuentra protegido de la degradación por proteasas presentes en el LIS y en el LGS. El péptido consiste esencialmente de SEC ID n° 2, SEC ID n° 3 ó SEC ID n° 4 mostrados en la Tabla 1.

[21] La GC-C se expresa en diversas células, incluyendo las células epiteliales gastrointestinales, y sobre tejidos extraintestinales, incluyendo los tejidos renales, pulmonares, pancreáticos, pituitarios, adrenales, del hígado en desarrollo, cardiacos y reproductores masculino y femenino (revisados en Vaandrager, Mol. Cell. Biochem. 23:73-83, 22). La GC-C es un regulador clave del equilibrio de líquidos y electrolitos en el intestino y el riñón. En el intestino, al estimularla, la GC-C causa un incremento del GMPc epitelial intestinal. Este incremento del GMPc causa una reducción de la absorción de agua y electrolitos y una mayor motilidad intestinal.

[22] Los agonistas de la guanilato ciclasa C para la utilización según la invención son péptidos que consisten esencialmente de SEC ID n° 2 a 4 y se resumen a continuación, en la Tabla I. Los agonistas de la guanilato ciclasa C para la utilización según la invención se denominan colectivamente en la presente memoria "péptidos GCRA".

Tabla I Péptidos GCRA

[23] Los péptidos GCRA descritos en la presente memoria se unen a la guanilato ciclasa C (GC-C) y estimulan la producción intracelular del guanosín-monofosfato cíclico (GMPc). Opcionalmente, los péptidos GCRA inducen la apoptosis. En algunos aspectos, los péptidos GCRA estimulan la producción de GMPc intracelular a niveles más altos que los agonistas de GC-C naturales (por ejemplo la uroguanilina, la guanilina y los péptidos ST) y/o SP-34. Por ejemplo, los péptidos GCRA de la invención estimulan 5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 75%, 9% o más GMPc intracelular que los agonistas de GC-C naturales y/o SP-34. Los términos inducción y estimulación se utilizan intercambiablemente en toda la memoria. Los péptidos GCRA descritos en la presente memoria son más estable que los agonistas de GC-C naturales y/o SP-34. Más estable se refiere a que el péptido se degrada menos y/o más lentamente en líquido gastrointestinal simulado y/o líquido intestinal simulado en comparación con los agonistas de GC-C naturales y/o SP-34. Por ejemplo, el péptido GCRA de la invención degrada 2%, 3%, 5%, 1%, 15%, 2%, 3%, 4%, 5%, 75%, 9% o menos que los agonistas de GC-C naturales y/o SP-34.

[24] La invención proporciona los péptidos GCRA descritos en la presente memoria para la utilización en el tratamiento o prevención de la inflamación del sistema gastrointestinal en la forma de colitis ulcerosa.

[25] Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "guanilato ciclasa C (GC-C)" se refiere a la clase de los receptores de la guanilato ciclasa C en cualquier tipo celular a la que se unen los péptidos agonistas de la invención o los agonistas naturales descritos en la presente memoria. Tal como se utiliza en la presente memoria, el "receptor de guanilato ciclasa intestinal" se encuentra exclusivamente sobre las células epiteliales que revisten la mucosa Gl. La uroguanilina, guanilina y péptidos ST se espera que se unan a dichos receptores y podrían inducir la apoptosis. No se excluye la posibilidad de que existan diferentes receptores para cada péptido agonista. Por lo tanto, el término se refiere a la clase de los receptores de guanilato ciclasa sobre las células epiteliales que revisten la mucosa Gl.

[26] Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "agonista de GCR" pretende referirse a péptidos y/o otros compuestos que se unen a una guanilato ciclasa C intestinal... [Seguir leyendo]

1. Péptido que consiste de la secuencia de aminoácidos de cualquiera de entre SEC ID n°2 a SEC ID n°4, para la utilización en el tratamiento o la prevención de la colitis ulcerosa.

2. Composición farmacéutica en dosis unitaria que comprende un péptido agonista de los receptores de la guanllato clclasa que presenta la secuencia de cualquiera de entre n° 2 a n° 4 presente en una cantidad terapéuticamente eficaz y un portador, excipiente o diluyente farmacéutico para la utilización en el tratamiento o la prevención de la colitis ulcerosa.

3. Composición farmacéutica para la utilización según la reivindicación 2, en la que la forma de dosis unitaria se selecciona de entre el grupo que consiste de una tableta, una cápsula, una solución o una formulación para Inhalación.

4. Péptido o composición para la utilización según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho tratamiento o

prevención comprende además administrar una dosis eficaz de inhibidor de una fosfodiesterasa específica de GMPc.

5. Péptido o composición para la utilización según la reivindicación 4, en el que dicho tratamiento o prevención comprende además administrar una dosis eficaz de un inhibidor de fosfodiesterasa dependiente de GMPc concurrente

o secuencialmente con dicho agonista de receptores de la guanilato ciclasa.

6. Péptido o composición para la utilización según la reivindicación 4 ó 5, en el que dicho inhibidor de fosfodiesterasa dependiente de GMPc se selecciona de entre el grupo que consiste de suldinac sulfona, zaprinast y motapizona, vardenifil y sildenafilo.