AGONISTAS BETA-2 ADRENÉRGICOS PARA SU UTILIZACIÓN EN EL TRATAMIENTO DE LA ALODINIA NEUROPÁTICA CRÓNICA.

Agonista beta-2 adrenérgico como principio activo para su utilización en el tratamiento de la alodinia neuropática crónica,

administrándose dicho agonista beta-2 adrenérgico de manera crónica.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2009/000045.

Solicitante: CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE (CNRS).

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 3, RUE MICHEL-ANGE 75794 PARIS CEDEX 16 FRANCIA.

Inventor/es: BARROT,Michel, YALCIN,Ipek, FREUND-MERCIER,Marie-José, BENBOUZID,Malika, CHOUCAIR-JAAFAR,Nada.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/13 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Aminas, p. ej. Amantadina (A61K 31/04 tiene prioridad).
  • A61K31/132 A61K 31/00 […] › que tienen varios grupos amino, p. ej. espermidina, putrescina.
  • A61K31/136 A61K 31/00 […] › que tienen el grupo amino unido directamente al ciclo aromático, p. ej. benzamina.
  • A61K31/137 A61K 31/00 […] › Arilalquilaminas, p. ej. Anfetamina, epinefrina, salbutamol, efedrina.
  • A61K31/165 A61K 31/00 […] › teniendo ciclos aromáticos, p. ej. colchicina, atenolol, progabide.
  • A61K31/216 A61K 31/00 […] › de ácidos que tienen ciclos aromáticos, p. ej. benacticina, clofibrato.
  • A61K31/44 A61K 31/00 […] › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
  • A61K31/4704 A61K 31/00 […] › 2-Quinolonas, p. ej. carboestirilo.
  • A61K31/522 A61K 31/00 […] › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. hipoxantina, guanina, aciclovir.
  • A61P25/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › para neuropatías periféricas.
  • A61P29/02 A61P […] › A61P 29/00 Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). › sin efecto antiinflamatorio.

PDF original: ES-2375924_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Agonistas beta-2 adrenérgicos para su utilización en el tratamiento de la alodinia neuropática crónica.

Campo técnico de la invención [0001] La presente invención se refiere a la utilización, como principios activos, de compuestos que son agonistas de receptores beta adrenérgicos para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de los dolores neuropáticos, particularmente la alodinia neuropática crónica.

El principal campo de aplicación de la presente invención es biomédico y, más exactamente, terapéutico. La invención se aplica en clínica humana y veterinaria.

La presente invención pretende proporcionar, particularmente, medicamentos que puedan sustituir a los tratamientos utilizados actualmente para tratar el dolor.

En la siguiente descripción, las referencias entre paréntesis (x) remiten a la lista de referencias situada al final de los ejemplos.

Técnica anterior

Según un estudio clínico reciente (Bouhassira y col., Pain, 2008, 136: 380-387 (1) ) , los dolores crónicos con componente neuropático tienen en Francia una prevalencia del 6, 9% en la población general, lo que afecta en Francia a aproximadamente 4 millones de personas.

Los dolores neuropáticos son enfermedades en general crónicas vinculadas a una disfunción o a una lesión del sistema nervioso como se describe en Merksey y Bogduk (1994) (2) . Éstas implican modificaciones moleculares duraderas. Los tratamientos eficaces a largo plazo pasan también por una plasticidad del sistema nervioso: son ineficaces los primeros días, y después alivian el dolor.

El tratamiento de los dolores neuropáticos crónicos es difícil de tratar clínicamente ya que la mayor parte delos tratamientos analgésicos convencionales son ineficaces con el tiempo. Éste es particularmente el caso de los opiáceos para los cuales se desarrolla una tolerancia a los efectos.

El tratamiento farmacológico de los dolores neuropáticos persistentes actualmente utiliza principalmente anticonvulsivos, por ejemplo pregabalina o gabapentina; o antidepresivos de tipo tricíclico, por ejemplo amitriptilina, nortriptilina, clomipramina, imipramina, desipramina, o antidepresivos de tipo inhibidor mixto de la recaptura de serotonina y de noradrenalina, por ejemplo duloxetina, venlafaxina. Actualmente, anticonvulsivos y antidepresivos son las 2 opciones de prescripción recomendadas en diversos países como primera línea de tratamiento para luchar contra los dolores neuropáticos (McQuay y col., 1996, Pain 68: 217-227 (3) ; Hempenstall y col. PLoS Med, 2005, 2: e164 (4) ; Gilron y col., CMAJ, 2006, 175: 265-275 (5) ; Attal y col., European Journal of Neurology, 2006, 13: 11531169 (6) ; Moulin y col., Pain Research Management, 2007, 12: 13-21 (7) ; Dworkin y col., Pain, 2007, 132: 237-251 (8) ) . El documento EP1813285 describe una agonista alfa-2 adrenérgico en combinación con un agonista beta-2 adrenérgico para el tratamiento del dolor neuropático. Los documentos WO 2005/08741 y WO 2006/027579 describen la utilización de beta-aminoalcoholes para el tratamiento de enfermedades y de dolores inflamatorios.

Como para la mayor parte de las enfermedades crónicas que afectan al sistema nervioso, ningún medicamento disponible es a la vez eficaz y tolerado en el conjunto de los pacientes.

Por ejemplo, si los antidepresivos son eficaces, su utilización plantea en efecto algunos problemas:

1) Efectos psicológicos: algunos pacientes con dolor aceptan mal la prescripción de un “antidepresivo” conocido por tratar trastornos psiquiátricos, aunque no sean depresivos; 2) Efectos secundarios que pueden ser mal tolerados y que afectan a aproximadamente al 30% de los pacientes (McQuay y col., 1996 (3) ) : por ejemplo somnolencia o sedación, trastornos de la visión, estreñimiento, retención urinaria o disuria, sequedad de boca, hipersudación, aumento de peso, taquicardia o arritmia cardiaca, hipotensión ortostática, impotencia, temblores, crisis convulsivas, confusión mental, aumento de la agresividad, paranoia y comportamientos suicidas, aumento del volumen mamario, galactorrea, reacciones alérgicas cutáneas, disartria, eosinofilia, leucopenia, agranulocitosis, trombopenia, síncopes; 3) Falta de especificidad de acción: El antidepresivo al aumentar las tasas extracelulares de monoaminas, (como adrenalina, noradrenalina y serotonina) actúa sobre el conjunto de los adrenorreceptores así como sobre los receptores serotonérgicos, tengan o no estos diferentes receptores influencia sobre el dolor neuropático; 4) Variabilidad de la acción entre los pacientes: los antidepresivos solamente son eficaces sobre una fracción de los pacientes (entre el 30 y el 50% de los pacientes) (McQuay, 1996 (3) ; Attal y col., 2006 (6) ) .

Es esencial para el facultativo disponer de una gama más diversa de medicamentos que la conocida actualmente para proponer al paciente el que esté mejor adaptado a su caso.

Existe, por lo tanto, una necesidad real de nuevas moléculas utilizables para el tratamiento del dolor, más eficaces, mejor tolerados, mejor aceptados y que tengan una acción más específica.

Actualmente se utilizan otros tratamientos del dolor neuropático, por ejemplo las técnicas de neuroestimulación, técnicas de cirugía, técnicas de acupuntura y psicoanálisis. Pero estas técnicas necesitan la intervención repetida del/de los facultativos y eventualmente una hospitalización, son difíciles de aplicar, largas y/o no siempre satisfactorias.

Exposición de la invención

La presente invención responde de forma precisa a esta necesidad y resuelve los inconvenientes de la técnica anterior.

Durante los más de 30 años que se han utilizado los antidepresivos en clínica para aliviar los dolores neuropáticos, aún no se había previsto nunca que los agonistas de los receptores beta adrenérgicos pudieran tener el mismo efecto y pudieran sustituir a los antidepresivos para aliviar de forma duradera el dolor neuropático. Esta situación resulta sin duda del desconocimiento del mecanismo de acción preciso de los antidepresivos sobre el dolor que se suponía vinculado a los alfa2-adrenorreceptores. En efecto, cuando se toman de forma aguda, los agonistas de los alfa2-adrenorreceptores pueden facilitar la analgesia y se utilizan de forma rutinaria como terapia asociada durante el tratamiento del dolor perioperatorio (Crassous y col., 2007, Current Topics in Medicinal Chemistr y 7: 187194 (9) ) . Parecía, por lo tanto, sencillo y natural imaginar que también eran responsables del efecto de los antidepresivos, aunque esto no se había demostrado nunca. Se ha demostrado que éste no era el caso y que en realidad los adrenorreceptores cruciales para el efecto terapéutico de los antidepresivos sobre el dolor neuropático son los beta2-adrenorreceptores.

Los inventores de la presente han identificado los adrenorreceptores responsables del efecto terapéutico de los antidepresivos contra el dolor neuropático crónico. Se trata de los adrenorreceptores de la familia beta, y particularmente aquellos del subtipo beta2. En un modelo murino de dolor neuropático, hicieron, en efecto, desaparecer la acción terapéutica de los antidepresivos bloqueando los adrenorreceptores beta o beta2. Además, la sola administración de diversos agonistas beta2-adrenérgicos o beta-adrenérgicos basta para aliviar la alodinia neuropática en este modelo. La alodinia, que es una sensación dolorosa en respuesta a un estímulo que no debería ser doloroso, es un síntoma importante de dolores neuropáticos. Los agonistas beta2-adrenérgicos y, de forma más amplia, los agonistas beta adrenérgicos, pueden, por lo tanto, permitir tratar los dolores neuropáticos y ofrecen una alternativa más específica a la utilización actual de los antidepresivos.

Además, la presente invención se refiere a la utilización de un agonista beta adrenérgico como principio activo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la alodinia neuropática crónica, en otras palabras para su utilización en el tratamiento de la alodinia neuropática crónica, estando dicho agonista beta-2 adrenérgico administrado de manera crónica.

Por “dolor neuropático” se entiende los dolores vinculados a una disfunción y/o a una lesión de uno cualquiera de los elementos constitutivos de las vías nociceptivas como se describe en Merksey y Bogduk (1994) (2) . Esto comprende, por ejemplo, los dolores consecutivos a las lesiones o irritaciones de los nervios periféricos... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Agonista beta-2 adrenérgico como principio activo para su utilización en el tratamiento de la alodinia neuropática crónica, administrándose dicho agonista beta-2 adrenérgico de manera crónica.

2. Agonista beta-2 adrenérgico como principio activo para su utilización de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionándose dicho agonista beta-2 adrenérgico entre el grupo que comprende bambuterol, bitolterol, clembuterol, fenoterol, formoterol, isoproterenol, levalbuterol, metaproterenol, pirbuterol, procaterol, reproterol, ritodrina, salbutamol, salmeterol, terbutalina o tulobuterol.

3. Agonista beta-2 adrenérgico como principio activo para su utilización de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, administrándose dicho agonista beta-2 adrenérgico una, dos o tres veces al día.

4. Agonista beta-2 adrenérgico como principio activo para su utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, administrándose dicho agonista beta-2 adrenérgico a una dosis comprendida entre 0, 01 y 20 mg/día.

5. Agonista beta-2 adrenérgico como principio activo para su utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, administrándose dicho agonista beta-2 adrenérgico a una dosis comprendida entre 0, 05 y 15 mg/día.

6. Agonista beta-2 adrenérgico como principio activo para su utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, administrándose dicho agonista beta-2 adrenérgico a una dosis comprendida entre 0, 05 y 10 mg/día.

7. Agonista beta-2 adrenérgico como principio activo para su utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, administrándose dicho agonista beta-2 adrenérgico a una dosis comprendida entre 0, 1 y 5 mg/día.

8. Agonista beta-2 adrenérgico como principio activo para su utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, siendo dicho agonista beta-2 adrenérgico de uso humano.

9. Agonista beta-2 adrenérgico como principio activo para su utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, siendo dicho agonista beta-2 adrenérgico de uso veterinario.

10. Agonista beta-2 adrenérgico como principio activo para su utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, administrándose dicho agonista beta-2 adrenérgico en una forma seleccionada entre el grupo que comprende una forma inyectable, un jarabe, una solución oral, un comprimido, un comprimido divisible, un comprimido recubierto con película, un comprimido recubierto con película divisible, un comprimido gastrorresistente, un comprimido recubierto, un comprimido dispersable, un comprimido masticable, una envase tipo blister termoformado, una cápsula de gelatina dura, un producto efervescente, un comprimido efervescente divisible, un polvo para solución oral, gránulos para suspensión oral, una suspensión para inhalación, un polvo para inhalación, una solución para inhalación por nebulizador, un polvo para inhalación en cápsula de gelatina dura, un supositorio, un colirio, una crema, una pomada, un gel, un pulverizado, un dispositivo transdérmico o parche, una pastilla, una solución para perfusión intravenosa, para administración peridural o intra-o peri-articular o periférica o regional o paravertebral, o administración intratecal, o infiltración.

 

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